Trombositopenia Imun
Adam Cuker dan Douglas B. Cines
Departemen Kedokteran dan Patologi dan Kedokteran Laboratorium, Universitas Pennsylvania, Philadelphia, PA
Wang Qian Zuo Wenli Penerjemah Wei Xudong Peninjau
Departemen Hematologi, Rumah Sakit Kanker Henan, Rumah Sakit Kanker Provinsi Henan, Rumah Sakit Kanker Terafiliasi, Universitas Zhengzhou, Tiongkok Xudong Wei
Trombositopenia imun (ITP) adalah kelompok kelainan heterogen yang ditandai dengan penghancuran trombosit yang dimediasi oleh autoimun dan gangguan produksi trombosit, ITP dapat terjadi tanpa pemicu yang jelas (ITP primer) atau sekunder akibat berbagai faktor terkait (ITP sekunder), dan diagnosisnya harus dibedakan dengan penyebab trombositopenia lainnya. Ulasan ini berfokus pada ITP primer pada orang dewasa, suatu kelompok yang tujuan pengobatan tradisionalnya adalah untuk mencapai jumlah trombosit pada atau di atas tingkat yang aman yaitu ≥30 x 109/L pada sebagian besar pasien dan untuk meminimalkan terjadinya komplikasi yang berhubungan dengan pengobatan. Dengan munculnya obat yang lebih dapat ditoleransi dan lebih efektif, pendekatan pengobatan tradisional telah dipertanyakan. Ini termasuk: dosis kejut deksametason, rituximab, dan aktivator reseptor protrombopoietin. Studi terbaru menunjukkan bahwa pengobatan agresif pada saat diagnosis dapat mengubah perjalanan alami ITP dan menunjukkan pentingnya mempertimbangkan kualitas kelangsungan hidup saat mengembangkan rencana pengobatan.
Pendahuluan
Trombositopenia Imun (ITP) adalah sekelompok gangguan perdarahan autoimun yang disebabkan oleh gangguan penghancuran dan produksi trombosit yang diperantarai oleh kekebalan humoral dan seluler. Baru-baru ini, sebuah kelompok kerja internasional telah merekomendasikan agar ITP digunakan untuk menamai semua trombositopenia yang diperantarai oleh imun, baik kasus-kasus ini merupakan manifestasi klinis dari penyakit lain, atau diinduksi oleh obat (ITP sekunder), atau tidak memiliki faktor predisposisi yang jelas (ITP primer). Kelompok kerja internasional ini juga merekomendasikan dimasukkannya jumlah trombosit kurang dari 100 x 109 / L dalam diagnosis, daripada 150 x 109 / L. Ambang batas ini didasarkan pada bukti observasional bahwa kurang dari 10% dari beberapa individu sehat dengan trombosit stabil 100-150 x 109 / L berkembang menjadi ITP yang parah dan tidak dapat dijelaskan selama 10 tahun ke depan. Ulasan ini berfokus pada ITP primer pada orang dewasa, tetapi beberapa aspek ITP sekunder dan pediatrik juga akan disertakan dalam bagian yang relevan. Pengobatan ITP pada kehamilan dibahas secara terpisah dalam artikel ini (lihat ‘Trombositopenia pada kehamilan’).
Insiden dan demografi
Perkiraan kejadian ITP pada orang dewasa adalah sekitar 1,6-3,9 per 100.000 per tahun, atau 9,5-23,6 per 100.000 berdasarkan kode diagnostik dari British Union Health Registry; angka-angka ini sedikit lebih rendah untuk pasien yang keluar dari rumah sakit di Amerika Serikat berdasarkan Klasifikasi Penyakit Internasional, Revisi Kesembilan (ICD-9). Namun, kejadian aktual ITP dan jumlah individu yang membutuhkan perawatan tidak pasti mengingat variabilitas kriteria diagnostik dan kode diagnostik, dan kemungkinan bahwa beberapa pasien tidak diobati karena menutupi kondisinya.
ITP dewasa pernah dianggap sebagai kondisi yang sangat menyedihkan bagi wanita muda. Memang, beberapa penelitian terbaru telah mengkonfirmasi insiden yang lebih tinggi pada wanita usia subur daripada pria pada kelompok usia yang sama, tetapi yang mengejutkan, penelitian juga menyoroti insiden yang lebih tinggi pada usia yang lebih tua dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam insiden antara pria dan wanita. Tidak pasti apakah temuan ini mewakili evolusi dalam epidemiologi penyakit atau perubahan dalam jalur yang digunakan oleh dokter untuk mengkonfirmasi diagnosis ITP.
Etiologi
Penyebab yang mendasari produksi autoantibodi tidak diketahui. Meskipun polimorfisme kerentanan pada sitokin dan reseptor Fcg telah dijelaskan, pewarisan penyakit ini lebih jarang terjadi. peningkatan sitokin Th1/Th0, penurunan sel pengatur T yang menekan dan peningkatan faktor pengaktifan sel B membuat autoantibodi lebih mungkin diproduksi sebagai respons terhadap rangsangan antigen asing. Mekanisme mimetik molekuler memainkan peran penting dalam pembentukan autoantibodi trombosit yang diinduksi oleh vaksin dan infeksi virus tertentu. Sebagai contoh, autoantibodi telah ditemukan pada pasien dengan ITP yang terkait dengan infeksi HIV, virus hepatitis C, dan Helicobacter pylori. Antibodi ini biasanya merupakan penentu antigenik yang dikelompokkan di dalam glikoprotein IIIa dan dapat bereaksi silang dengan trombosit. Meskipun masih dipertanyakan bagaimana autoantibodi anti-platelet diproduksi dan mengapa, dalam kasus infeksi H. pylori, terdapat perbedaan yang signifikan dalam tingkat respons terhadap pengobatan pada pasien dari berbagai belahan dunia, mekanisme molekuler ini mendukung gagasan bahwa pengurangan atau pemberantasan mikroorganisme mengarah pada remisi pada sebagian besar pasien dengan ITP dan bahwa produksi autoantibodi karena mekanisme ini mungkin berbeda dari imunosupresi atau gangguan imun yang terkait dengan ITP sekunder. ITP berbeda.
Patogenesis
Pengurangan umur trombosit adalah hasil dari pembersihan trombosit yang dimediasi oleh autoantibodi oleh makrofag jaringan, yang pada dasarnya terjadi pada semua pasien. Beberapa bukti dari studi kinetik trombosit mengkonfirmasi peran penghambatan yang diperantarai kekebalan terhadap produksi megakariosit dan trombosit dalam pengembangan ITP pada banyak pasien. Studi ini termasuk uji in vitro plasma/imunoglobulin G atau sel T pada pasien dengan ITP yang mengarah ke apoptosis dan penekanan produksi megakariosit, dan respons pasien dengan ITP terhadap trombopoietin (TRA). Lisis trombosit yang dimediasi autoantibodi secara langsung oleh peroksis telah dilaporkan pada pasien dengan ITP yang terkait dengan infeksi HIV. Antibodi anti-trombosit tidak terdeteksi pada semua pasien ITP, dan penghambatan pembersihan trombosit yang diperantarai antibodi dan fungsi sel B dengan cara farmakologis atau bedah tidak efektif pada beberapa pasien, menunjukkan bahwa mekanisme patogenik lain mungkin ada, seperti apoptosis yang diperantarai autoantibodi, pelarian antigen, penghancuran trombosit yang diperantarai sel T atau penekanan sumsum tulang.
Tabel 1. Penyebab umum trombositopenia non-imun pada orang dewasa
Trombositopenia semu
Penurunan produksi trombosit
l Infeksi virus tertentu
l Terapi mielosupresif (misalnya kemoterapi, radioterapi)
l Trombositopenia kongenital
l Alkoholisme
l Kekurangan asam folat atau vitamin B12
l Gangguan sumsum tulang (misalnya MDS, mielofibrosis, leukemia, keganasan lain yang menyerang sumsum tulang)
peningkatan penghancuran trombosit
l Obat-obatan tertentu (misalnya heparin, kina)
l Trombositopenia alloimun (misalnya, purpura pasca transplantasi)
l Koagulasi intravaskular diseminata
l Purpura trombotik trombositopenik – sindrom uremik hemolitik
l Operasi bypass arteri kardiopulmoner
trombositopenia encer
l retensi limpa
l hipertensi portal
l splenomegali infiltratif
MDS, sindrom mielodisplastik
Diagnosis
Diagnosis ITP primer memerlukan pengecualian ITP karena faktor non-autoimun (Tabel 1) dan ITP sekunder (Gambar 1). Secara khusus, trombositopenia kongenital harus diperhitungkan ketika menilai trombositopenia independen. Diferensiasi trombositopenia kongenital dari ITP dapat menjadi sulit jika terdapat kekurangan informasi mengenai jumlah trombosit pasien sebelumnya dan penelitian terhadap anggota keluarga. Di Amerika Serikat, ITP sekunder menyumbang sekitar 20% dari semua pasien ITP. Di beberapa daerah di mana infeksi ini endemik, proporsi ini mungkin lebih tinggi (Gambar 1). Tabel 2 mencantumkan rekomendasi dari konferensi konsensus internasional baru-baru ini untuk diagnosis awal ITP primer. Rekomendasi ini tidak memperhitungkan perbedaan regional dalam respons ITP terhadap terapi antibiotik (misalnya tingkat respons yang rendah terhadap ITP setelah pemberantasan H. pylori di Amerika Serikat) atau efektivitas biaya skrining untuk kasus-kasus yang tidak memiliki riwayat medis yang relevan (misalnya menguji semua pasien untuk kadar imunoglobulin). Efektivitas pengobatan spesifik untuk ITP adalah kriteria diagnostik yang independen dan paling meyakinkan.
Gambar 1. Proporsi berbagai jenis ITP yang diperkirakan berdasarkan pengalaman klinis penulis (dari Cines et al, 2009. Digunakan dengan izin) SLE, lupus eritematosus sistemik; APS, sindrom antifosfolipid; CVID, penyakit defisiensi imun variabel umum; CLL, leukemia limfositik kronik; APLS, sindrom limfoproliferatif autoimun; pasca-tx Setelah transplantasi sumsum tulang atau organ padat
Tabel 2. Rekomendasi untuk penilaian awal pasien ITP dewasa. (Diadaptasi dari Provan et al, 2010. Digunakan dengan izin)
Penilaian dasar
Tes yang mungkin berguna
Tes yang manfaatnya belum terbukti atau tidak pasti
Riwayat medis saat ini
Antibodi spesifik glikoprotein
Protrombin
Riwayat keluarga
Antibodi anti-kardiolipin
Retikulosit
Pemeriksaan fisik
Antibodi anti-tiroid dan fungsi tiroid
PaIgG
Hitung darah lengkap
Tes kehamilan untuk wanita usia subur
Pengukuran umur trombosit
Jumlah retikulosit
Antibodi anti-nuklir
Waktu perdarahan
Apusan darah tepi
Kuantifikasi PCR mikrovirus dan CMV
Pelengkap Serum
Kuantifikasi imunoglobulin
Pemeriksaan sumsum tulang (jika diperlukan)
Golongan darah (Rh)
Tes globulin anti-manusia langsung
Helicobacter pylori
HIV
HCV
HCV, virus hepatitis C; PCR, reaksi berantai polimerase; CMV, sitomegalovirus; PaIgG, imunoglobulin G terkait trombosit
Membedakan antara ITP primer dan sekunder terkadang sulit. Pasien yang didiagnosis secara klinis dengan ITP primer sering ditemukan memiliki antibodi antinuklear, antifosfolipid, atau antitiroid, atau positif terhadap anti-eritrosit globulin. Namun, dengan pengecualian pada mereka yang memiliki antibodi tiroid, jarang sekali pasien dengan ITP primer berkembang menjadi penyakit autoimun lain dengan gambaran klinis yang signifikan.
Perjalanan penyakit secara alami
Tidak ada penelitian prospektif mengenai ITP dewasa yang tidak diobati karena pasien dengan ITP biasanya mengalami perdarahan yang memerlukan intervensi. Prognosis jangka panjang orang dewasa yang diobati pada awalnya dengan prednison oral setiap hari dan imunoglobulin intravena atau anti-Rh (D) globulin sulit untuk ditentukan dan diperkirakan 5% hingga 40% pasien tidak menerima pengobatan tambahan. Bahkan pasien yang menerima pengobatan aktif selama beberapa tahun menunjukkan prognosis yang cukup baik. Secara keseluruhan, tingkat remisi menurun seiring dengan durasi penyakit. Oleh karena itu, Kelompok Kerja Internasional merekomendasikan agar ITP dibagi menjadi beberapa subtipe sesuai dengan perjalanan penyakit, yaitu “ITP yang baru didiagnosis” untuk mereka yang didiagnosis kurang dari 3 bulan, “persisten” untuk mereka yang memiliki penyakit yang berlangsung antara 3 dan 12 bulan, dan “kronis” untuk mereka yang memiliki penyakit lebih dari 3 bulan. “Bentuk kronis” mengacu pada mereka yang telah menderita penyakit ini selama lebih dari 12 bulan.
Pengobatan
Prinsip-prinsip pengobatan
Pengobatan ITP harus bersifat individual. Tujuan pengobatan tradisional adalah mencapai jumlah trombosit yang aman sebesar 30 x 109/L atau lebih tinggi pada kebanyakan orang dengan toksisitas pengobatan yang minimal. Pendekatan pengobatan ini didasarkan pada tiga asumsi: 1) jumlah trombosit adalah penanda pengganti yang dapat diandalkan untuk risiko perdarahan; 2) intervensi medis tidak dapat mengubah perjalanan alamiah ITP primer; dan 3) perdarahan dan toksisitas obat secara memadai mencerminkan beban penyakit dan dampaknya terhadap kualitas hidup. Masing-masing hipotesis ini akan dikonfirmasi dan didiskusikan.
Jumlah trombosit
Terdapat bukti bahwa jumlah trombosit dapat memprediksi perdarahan hebat pada pasien dengan ITP. Sebagai contoh, jika tidak ada komorbiditas gangguan perdarahan lain, trauma, atau pembedahan, kemungkinan terjadinya perdarahan intrakranial dengan jumlah trombosit di atas 20 x 109/L sangat rendah. Ketika trombosit di bawah 20-30 x 109/L, perdarahan intrakranial adalah bentuk utama perdarahan.
Di sisi lain, mempertahankan jumlah trombosit 30 x 109/L adalah hal yang biasa bagi sebagian pasien. Rekomendasi Panel Konsensus Internasional yang baru-baru ini diterbitkan menyatakan: “Faktor-faktor yang memainkan peran penting dalam pengambilan keputusan mengenai pilihan pengobatan meliputi tingkat perdarahan, komorbiditas dengan kecenderungan perdarahan, kompleksitas pengobatan tertentu, pola aktivitas dan gaya hidup, dan toleransi terhadap efek samping agen terapeutik. Sejumlah intervensi potensial yang dapat menyebabkan perdarahan, seperti perawatan pasien yang berlebihan, ekspektasi pasien, dan obat terapeutik non-ITP, dapat menimbulkan risiko perdarahan.” Pasien yang lebih tua dan mereka yang memiliki riwayat perdarahan sebelumnya memiliki risiko yang lebih besar.
Bantuan
Pergeseran epitop antigen B dan T dari waktu ke waktu, yang menyebabkan peningkatan antibodi spesifik trombosit dengan afinitas tinggi, memberikan dasar pemikiran untuk menerapkan imunosupresi sebagai intervensi awal tepat pada saat diagnosis. Studi terbaru yang menggunakan pendekatan ini tampaknya menantang anggapan bahwa perjalanan alamiah ITP pada orang dewasa tidak berubah (lihat bagian di bawah ini tentang Pengobatan lini pertama pasien pada saat pertama kali didiagnosis).
Kualitas hidup
Pedoman Panel Konsensus Internasional menekankan pentingnya pilihan pasien. Ada kesadaran yang berkembang bahwa beberapa orang dengan ITP menderita kelelahan, takut perdarahan, pembatasan kegiatan sehari-hari, ketidakmampuan untuk berpartisipasi dalam kegiatan pekerjaan dan rekreasi yang penting, dan kualitas hidup yang buruk. Uji coba terkontrol secara acak terhadap orang dewasa dengan ITP primer kronis telah menyimpulkan bahwa dua trombopoietin yang baru-baru ini disetujui, Romiplostim dan Eltrombopag (lihat bagian trombopoietin di bawah ini), dapat meningkatkan kualitas hidup pasien.
Siapa yang memerlukan pengobatan
Pengobatan umumnya tidak dianjurkan bila trombosit di atas 30 x 109/L dan tidak ada fungsi trombosit yang abnormal atau gangguan pembekuan lainnya, pembedahan, trauma, penggunaan antikoagulan secara bersamaan, atau gaya hidup yang rawan cedera. Pedoman konsensus mengenai nilai trombosit target pada saat pembedahan pada pasien dengan ITP telah diterbitkan oleh kelompok konsensus internasional (Tabel 3), meskipun sebagian besar didasarkan pada pengalaman dan bukan penelitian formal dan pengobatan harus dilakukan secara individual.
Tabel 3: Nilai target jumlah trombosit pada saat pembedahan pada orang dewasa dengan ITP
(Diadaptasi dari Provan et al, 2010. Digunakan dengan izin) Rekomendasi ini sebagian besar berasal dari pendapat para ahli dan bukan dari penelitian formal. Sebagai pelengkap terapi peningkatan trombosit, obat antifibrinolitik dapat digunakan sebagai tambahan pada prosedur gigi untuk mencegah perdarahan.
Pembedahan
Jumlah trombosit yang direkomendasikan
Profilaksis gigi (pengikisan, pembersihan dalam)
R20-30 x 109/L
Pencabutan gigi sederhana
R30×109/L
Pencabutan gigi yang kompleks
R50×109/L
Anestesi gigi regional
R30×109/L
Pembedahan kecil
R50×109/L
Operasi besar
R80×109/L
Bedah saraf besar
R100×109/L
Pengobatan lini pertama untuk pasien yang baru pertama kali berobat
Pada pasien primer, kortikosteroid dan imunoglobulin intravena atau anti-Rh(D) globulin dapat digunakan untuk menghentikan perdarahan dan meningkatkan jumlah trombosit di atas 30-50 x 109/L (Tabel 4). Meskipun sediaan ini aman dan dapat ditoleransi dengan baik, pemberian anti-Rh (D) globulin jarang mengakibatkan hemolisis intravaskular yang parah, koagulasi intravaskular diseminata, dan gagal ginjal akut, dan oleh karena itu harus dihindari pada pasien yang berpotensi mengalami hemolisis atau pasien yang memiliki hasil tes anti-Rh (D) globulin yang positif akibat tidak mendapatkan terapi. Beberapa penelitian yang tidak terkontrol menunjukkan bahwa satu hingga empat siklus deksametason oral sebagai terapi awal dapat meningkatkan efisiensi dan memperpanjang remisi tanpa meningkatkan (tanpa tambahan) toksisitas. Dalam satu percobaan, satu siklus deksametason 40 mg/d yang diberikan selama 4 hari (setara dengan 400 mg/d prednison) menghasilkan remisi yang berkelanjutan pada 50% orang dewasa pada diagnosis pertama. Dalam penelitian lain, 4 siklus deksametason yang diberikan setiap 14 hari menghasilkan efektivitas 86%, dengan 74% pasien mencapai remisi rata-rata 8 bulan dengan remisi lengkap. Kami membutuhkan penelitian terkontrol secara acak untuk mengonfirmasi keunggulan pengobatan yang lebih agresif yang diberikan selama pengobatan prednison. Percobaan lain baru-baru ini di mana pasien diacak untuk mendapatkan antibodi anti-CD20 intravena (rituximab) dan deksametason sebagai pengobatan awal menunjukkan tingkat dan durasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan deksametason saja. Penelitian lanjutan yang lebih lama dan terkontrol dengan menggunakan rejimen pengobatan yang optimal diperlukan untuk mengonfirmasi bahwa menerapkan intervensi yang disempurnakan ini sejak awal adalah filosofi pengobatan yang benar.
Tabel 4. Pilihan pengobatan lini pertama untuk orang dewasa dengan ITP primer (Diadaptasi dari Provan et al, 2010. Digunakan dengan izin)
Strategi pengobatan yang direkomendasikan
Perkiraan efektivitas pengobatan
Perkiraan durasi efektivitas pengobatan
Toksisitas
Durasi efektivitas yang berkelanjutan
Kortikosteroid
Deksametason 40mg/d x 4d setiap 2-4 minggu selama 1-4 siklus
Awalnya efektif pada hingga 90% pasien
Beberapa hari hingga beberapa minggu
Bervariasi dengan lama penggunaan: perubahan suasana hati, penambahan berat badan, lekas marah, kecemasan, insomnia, wajah Cushing, punggung kerbau, diabetes, retensi cairan, osteoporosis, penipisan kulit, alopesia, hipertensi, gangguan saluran cerna dan tukak lambung, penekanan imun, psikosis, katarak, infeksi oportunistik, insufisiensi adrenal; hipertensi, kecemasan. Toleransi berkurang pada dosis yang sama. Tingkat reaksi yang merugikan dapat berkurang bila menggunakan terapi jangka pendek.
Efikasi hingga 50%-80%, hingga 80% diterapkan selama 3-6 siklus (pada masa tindak lanjut 2-5 tahun)
Metilprednisolon 30mg/kg/d x 7 hari
Sampai dengan 95
4,7d vs 8,4d (metilprednisolon dosis tinggi [HDMP] vs prednison)
23% pasien masih memiliki jumlah trombosit yang stabil (>50 x 109/L) pada usia 39 bulan
Prednison (Jangka Panjang) 0,5-2mg/kg/d x 2-4w
Efektif pada 70%-80% pasien pada awalnya
Beberapa hari hingga beberapa minggu
Masih belum dapat dipastikan: perkiraan kelangsungan hidup bebas penyakit selama 10 tahun 13%-15
Imunoglobulin anti-Rh (D)
50-70ug/kg
Khasiat awal mirip dengan IVIG (tergantung dosis)
4-5d
Umum: anemia hemolitik (toksisitas yang membatasi dosis), demam/digigil
Jarang: hemolisis intravaskular, koagulasi intravaskular diseminata, gagal ginjal, kematian yang jarang terjadi
Sebagian besar berlangsung selama 3-4 minggu, tetapi beberapa dapat berlangsung selama berbulan-bulan
Imunoglobulin intravena (IVIG)
0,4 g/kg/d x 5 hari atau 1 g/kg/d x 1-2 hari
Efektif pada awalnya pada hingga 80% pasien; setengahnya mencapai jumlah trombosit yang normal
Cepat; sebagian besar efektif dalam 24 jam; biasanya 2-4 hari
Sakit kepala yang umum terjadi: sering kali sedang tetapi terkadang parah
Neutropenia sementara, insufisiensi ginjal, meningitis aseptik, trombosis, demam, menggigil, malaise, mual, diare, perubahan tekanan darah, takikardia
Sediaan IVIG mungkin mengandung sejumlah kecil IgA dan kadang-kadang dapat menyebabkan reaksi seperti alergi pada pasien yang kekurangan IgA; IVIG dengan IgA yang dihilangkan dapat digunakan
Biasanya bersifat sementara; jumlah trombosit kembali ke tingkat sebelum pengobatan 2-4 minggu setelah pengobatan; dapat berlangsung selama beberapa bulan dalam kasus yang jarang terjadi
Rawat inap dan perawatan darurat
Pasien dengan ITP perlu dirawat di rumah sakit jika mereka mengalami 1) perdarahan viseral atau perdarahan kulit dan mukosa yang parah, 2) jumlah trombosit di bawah 10 x 109 / L dengan riwayat perdarahan parah atau kepatuhan yang buruk, dan 3) trombosit 10-20 x 109 / L dan pengobatan saat ini tidak berhasil (terutama bagi mereka yang tindak lanjutnya diperkirakan akan sulit). Sebagian besar pasien dengan ITP dapat dirawat di luar rumah sakit. Untuk pasien yang tidak dapat menjalani splenektomi dan tidak memiliki tes anti-human globulin langsung yang positif, kami menggunakan kortikosteroid yang dikombinasikan dengan imunoglobulin intravena atau anti-Rh (D) globulin (pada individu yang Rh-nya positif) untuk pengobatan darurat sampai trombosit melebihi 30 x 109 / L atau perdarahan berhenti. Transfusi trombosit sering digunakan pada kasus perdarahan organ berat yang mengancam jiwa atau dugaan perdarahan intrakranial. Untuk pasien yang gagal dalam pengobatan awal, kombinasi imunoglobulin intravena dan anti-Rh (D) globulin, yang bekerja pada reseptor IgG-Fcg yang berbeda, bersama dengan vinkristin dan metilprednisolon, mungkin efektif. Faktor VIIa rekombinan dapat dicoba pada sejumlah kecil pasien yang tidak merespons pengobatan lain dan yang perlu menghentikan perdarahan sesegera mungkin (misalnya perdarahan intrakranial). Kami menggunakan asam e-aminokaproat atau asam traneksamat sebagai tambahan untuk mengendalikan perdarahan mulut atau hidung, trombin topikal dan lem fibrin untuk menangani pencabutan gigi, dan sediaan progesteron untuk mengobati menoragia. Penting juga untuk memberikan tindakan umum untuk mengurangi risiko perdarahan, seperti menghentikan obat yang melemahkan fungsi trombosit, dan mengendalikan tekanan darah.
Pengobatan lini kedua
Mengingat efek toksik dari penggunaan kortikosteroid jangka panjang, jumlah steroid harus dikurangi seminimal mungkin setelah pengobatan lini pertama efektif. Jika tidak ada tanda-tanda perbaikan pada bulan pertama pengobatan, atau jika terjadi reaksi toksik terkait steroid yang parah (Tabel 5), rejimen pengobatan harus diubah. Sejumlah kecil pasien efektif dengan kortikosteroid dalam jumlah yang sangat sedikit, dan bahkan lebih sedikit lagi pasien yang dapat diobati dengan terapi harian alternatif. Danazol sendiri atau dalam kombinasi dengan azatioprin, dan aminofenazone digunakan sebagai alternatif steroid. Namun, untuk sebagian besar pasien, pilihan pengobatan meliputi splenektomi, rituximab atau trombopoietin setelah kegagalan terapi lini pertama.
Splenektomi
Selama beberapa dekade, splenektomi telah dianggap sebagai standar pengobatan untuk pasien ITP yang tidak responsif atau tidak toleran terhadap prednison. Dua pertiga pasien mempertahankan remisi jangka panjang yang stabil dan pasien lain yang mencapai remisi parsial dapat diobati dengan terapi penyelamatan yang lebih sedikit. Bahkan pada sebagian kecil pasien yang pada awalnya gagal merespons terapi splenektomi, jumlah trombosit yang aman pada akhirnya dapat dipertahankan tanpa memerlukan terapi pendukung. Ketika dilakukan oleh ahli bedah yang berpengalaman, kejadian komplikasi dan mortalitas dari splenektomi transperitoneal adalah rendah, dan kejadian sepsis yang fatal dapat dikurangi jika program vaksinasi yang direkomendasikan kemudian diberikan dan antibiotik diberikan pada tanda-tanda awal penyakit demam sistemik. Pasien yang lebih tua kurang efektif, tetapi tidak ada indikator yang dapat diandalkan yang dapat memprediksi apakah pengobatan efektif, dengan kemungkinan pengecualian trombosit berlabel indium, tetapi metode ini juga tidak digunakan secara luas. Baru-baru ini, ada peningkatan minat terhadap komplikasi akhir splenektomi, termasuk aterosklerosis, hipertensi pulmonal, dan gangguan mekanisme pengawasan kekebalan tubuh. Meskipun splenektomi sebagian besar menawarkan peluang remisi tertinggi dan hemat biaya, namun jarang direkomendasikan oleh dokter spesialis penyakit dalam, dan hanya sedikit pasien yang memilih splenektomi sebagai pengobatan lini kedua yang disukai.
Antibodi monoklonal anti-CD-20
Satu kali pemberian rituximab (375 mg/m2・w selama 4 minggu) menghasilkan remisi total (didefinisikan di sini sebagai jumlah trombosit >150 x 109/L) pada 1 tahun pada hampir 40% pasien, sepertiganya pada 2 tahun, dan 15-20% pasien tetap dalam remisi total pada 5 tahun. Jumlah trombosit mulai meningkat dalam 1-2 minggu setelah pengobatan, menunjukkan bahwa pembersihan autoantibodi trombosit efektif, tetapi efek yang lebih lama terlihat beberapa bulan setelah pengobatan. Pasien-pasien yang pada awalnya mencapai remisi total tetap efektif ketika mereka kambuh. Sebaliknya, mereka yang mengalami remisi parsial biasanya kambuh dalam waktu satu tahun dan umumnya tidak memiliki efek jangka panjang pada pengobatan ulang. Sebuah penelitian kecil yang tidak terkontrol menunjukkan bahwa dosis yang lebih kecil (100mg / minggu selama 4 minggu) sama efektifnya meskipun timbulnya efek yang lebih lambat. Efek samping yang serius pada infus jarang terjadi, tetapi gangguan pernapasan dapat terjadi. Rituximab dianggap kontraindikasi pada pasien dengan hepatitis B aktif. Rituximab telah ditemukan menyebabkan kelainan yang menetap pada sel T dan B dan gangguan respons terhadap antigen vaksin glikolitik, tetapi signifikansi klinis dari temuan ini tidak pasti. Peran rituximab pada pasien yang diobati secara aktif dengan leukoensefalopati multifokal progresif ini masih belum pasti. Data keamanan jangka panjang tambahan diperlukan untuk mengidentifikasi dan mengukur faktor risiko pengembangan toksisitas yang progresif dan fatal ini. Antibodi anti-CD-20 lainnya sedang dalam pengembangan atau memasuki uji klinis.
Agonis reseptor trombopoietin
Dua agonis reseptor trombopoietin (TRA), Romiplostim dan Eltrombopag, telah disetujui untuk digunakan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS pada pasien ITP yang telah diobati dengan kortikosteroid sebagai terapi awal dan masih memerlukan pengobatan. Di beberapa bagian dunia, penggunaannya masih terbatas pada pasien yang memerlukan pengobatan setelah splenektomi.
Romistatin adalah “polipeptidom” yang terdiri dari empat peptida identik yang secara khusus mengikat dan mengaktifkan segmen cMPL Fc dari reseptor trombopoietin, sehingga memperpanjang waktu paruhnya. Obat ini diberikan secara subkutan seminggu sekali (1-10ug/kg). Dalam uji coba fase III acak tersamar dua sampel terkontrol plasebo, dua sampel, tersamar ganda, 63 pasien yang menjalani splenektomi dan 62 pasien yang tidak menjalani splenektomi diberikan obat penelitian selama 6 bulan. Pada 6-8 minggu terakhir penelitian ini, 61% pasien yang diobati dengan romiplostim dan 38% pasien yang tidak menjalani splenektomi serta 38% pasien yang menjalani splenektomi mencapai tujuan pengobatan, yaitu jumlah trombosit 50 x 109/L atau lebih tinggi selama setidaknya 6 minggu dan tidak ada terapi tambahan yang diberikan. Sebaliknya, hanya 1 dari 42 subjek penelitian dalam kelompok plasebo yang mencapai tujuan ini. Banyak pasien yang diobati dengan lomistatin mengurangi atau menghentikan terapi pemeliharaan berbasis kortikosteroid dan memiliki kualitas hidup yang lebih baik. Dalam sebuah penelitian lanjutan tanpa pembedaan yang sedang berlangsung, sebagian besar pasien yang diobati dengan romiplostim memiliki kadar trombosit yang lebih stabil, beberapa di antaranya telah diobati dengan romiplostim selama hampir 5,5 tahun.
Eltrombopta diberikan secara oral dengan dosis 25-75 mg/d. Obat ini harus diminum 1 jam sebelum atau 2 jam setelah makan dan tidak boleh diberikan dalam waktu 4 jam setelah penggunaan obat atau produk yang mengandung kation polivalen, seperti penekan asam, produk susu, atau suplemen elemen. Dosis awal untuk pasien di Asia Tenggara harus dikurangi 50% dari dosis normal. Penyesuaian dosis diperlukan karena penghambatan terhadap resuvastatin atau pembawa OATP1B1 lainnya oleh eltrombopta. Khasiat eltrombopta diamati serupa dengan romiplostim dalam uji klinis. Pada uji klinis fase III yang berlangsung selama 6 minggu, 114 subjek diacak untuk menerima eltrombopta atau plasebo. Sekitar 59% pasien dalam kelompok pengobatan dan 16% pasien dalam kelompok plasebo mencapai tujuan pengobatan yaitu jumlah trombosit 50 x 109/L atau lebih pada minggu ke-6. Pasien yang diobati dengan eltrombopta lebih kecil kemungkinannya mengalami perdarahan atau memerlukan terapi penyelamatan dan dapat menjalani lebih sedikit terapi tambahan. Hasil serupa dilaporkan dalam uji klinis fase III selama 6 bulan. Dalam sebuah penelitian lanjutan yang sedang berlangsung, respons pengobatan dilaporkan dapat bertahan hingga 2 tahun.
Romipristin dan etreofora umumnya ditoleransi dengan baik. Peningkatan retikulin mieloid diamati pada beberapa pasien dalam 1 tahun pertama pengobatan TRA. Namun, kegagalan pengobatan karena tanda-tanda mielopati jarang terjadi dan dapat disembuhkan pada sebagian besar kasus. Diperlukan lebih banyak penelitian jangka panjang untuk menggambarkan kejadian dan perjalanan alami mielofibrosis terkait TRA dan untuk membandingkan temuan ini dengan efek pengobatan obat ITP lainnya pada histologi sumsum tulang.
Uji klinis telah menemukan bahwa hampir 10% pasien yang tidak melanjutkan Romistatin atau Eltrombopta memiliki trombosit yang turun kembali di bawah tingkat sebelum dimulainya pengobatan. Penghentian TRA secara bertahap, peningkatan pemantauan dan penambahan awal agen terapi ITP lainnya dapat menghindari atau mengurangi toksisitas tersebut.
Hingga saat ini, tidak ada bukti yang dapat diandalkan untuk memastikan apakah TRA meningkatkan kejadian komplikasi tromboemboli. Ketika semua penelitian tentang romiplostim dianalisis bersama, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian tromboemboli antara kelompok pengobatan dan plasebo (masing-masing 8 dan 10/100/tahun). Dalam analisis komprehensif terhadap studi pengobatan etriboplat pada pasien ITP, 17 dari 377 pasien yang diobati dengan etriboplat mengalami komplikasi tromboemboli. Meskipun tidak ada kejadian seperti itu yang tercatat pada kelompok yang diobati dengan plasebo, penggunaan obat ini terbatas pada 26 tahun pasien. Sebagian besar tromboemboli terkait TRA terjadi pada pasien dengan aterosklerosis yang sudah ada sebelumnya atau faktor risiko trombotik, yang jumlah trombositnya sebagian besar normal atau berkurang. Penelitian tambahan mengenai kejadian tromboemboli terkait TRA dan identifikasi faktor risiko potensial telah disetujui sebagai tanggapan atas bukti terbaru bahwa eltrombopta dapat meningkatkan risiko trombosis vena pada pasien dengan hepatitis C dan, pada beberapa pasien, kecenderungan untuk mengalami trombosis pada ITP itu sendiri.
Hingga saat ini, risiko leukemia yang terkait dengan pengobatan TRA dilaporkan rendah. Dalam uji coba terkontrol romisetin dan etreofora, kejadian neoplasma hematologi rendah dan serupa pada kelompok pengobatan dan plasebo. Dalam sebuah penelitian terhadap pasien dengan trombositopenia terkait sindrom mielodisplastik, romiplostim menyebabkan peningkatan sementara dan reversibel pada sel naif yang bersirkulasi pada sejumlah kecil individu, tetapi kejadian transformasi leukemia tidak berbeda secara signifikan antara kelompok pengobatan dan plasebo.
Tes laboratorium yang tidak normal pada sistem hepatobilier ditemukan pada 13% pasien dalam kelompok yang diobati dengan etrepipate, yang menunjukkan bahwa fungsi hati harus dipantau secara teratur. Dalam uji praklinis, pembentukan katarak diamati pada hewan pengerat remaja yang diberi eltrombopta dengan dosis beberapa kali lipat dari dosis klinis pada manusia. Sampai faktor risiko untuk pengembangan katarak pada dosis eltrombopta yang direkomendasikan secara klinis jelas, pemeriksaan mata secara teratur harus dilakukan.
Pengobatan lini ketiga
Beberapa penelitian kecil yang tidak terkontrol telah menunjukkan beberapa agen imunosupresif yang efektif secara tunggal atau kombinasi; ini termasuk azatioprin, siklofosfamid, mescaline, siklosporin, dan lainnya (Tabel 5). Namun, karena profil keamanannya yang buruk, obat-obat ini umumnya hanya digunakan pada pasien yang tidak merespons atau tidak cocok untuk terapi lini pertama dan kedua. Analog vinkristin jarang digunakan dan transplantasi sel punca hematopoietik dipilih pada kasus-kasus yang jarang terjadi. Obat baru yang bekerja pada produksi antibodi, produksi trombosit atau pembersihan sedang dikembangkan.
Tabel 5. Pilihan pengobatan lini kedua dan ketiga untuk ITP dewasa (diadaptasi dari Provan et al, 2010. Digunakan dengan izin)
Strategi pengobatan yang direkomendasikan
Perkiraan efektivitas pengobatan
Perkiraan durasi efektivitas pengobatan
Toksisitas
Durasi efektivitas yang berkelanjutan
Azatioprin 1-2mg/kg (jumlah maksimum: 150mg/d)
Hingga 2/3 pasien; beberapa laporan mencapai 40%
Lambat; mungkin memerlukan penggunaan lanjutan selama 3-6 bulan
Insiden dan umumnya ringan: kelemahan, keringat berlebih, peningkatan transaminase, neutropenia berat dengan infeksi, pankreatitis
Remisi berlanjut setelah penghentian pengobatan pada 1/4 pasien
Siklosporin A 5mg/kg/d x 6 hari diikuti dengan 2,5-3mg/kg/d (kadar darah dikontrol pada 100-200ng/ml)
Tergantung dosis. Hingga 50%-80% dalam proporsi kecil
3-4 minggu
Pada sebagian besar pasien, hal-hal berikut ini dapat terjadi dalam berbagai tingkat, sedang tetapi sementara: peningkatan kreatinin darah, hipertensi, kelemahan, kelainan sensorik, hiperplasia gingiva, mialgia, dispepsia, hirsutisme, tremor
Lebih dari separuh pasien yang diobati secara efektif memerlukan remisi pemeliharaan dosis rendah (setidaknya dua tahun)
Siklofosfamid (1-2mg/kg secara oral setiap hari selama setidaknya 16 minggu) atau secara intravena (0,3-1g/m2 diberikan dalam 1-3 dosis setiap 2-4 minggu)
24%-85
1-16 minggu
Sebagian besar ringan hingga sedang: neutropenia, trombosis vena dalam akut, mual, muntah
Hingga 50% remisi berkelanjutan
Danazol 200mg 2-4 kali sehari
67% remisi lengkap atau parsial; beberapa laporan mencapai 40%
3-6 bulan
Efek samping yang umum: jerawat, rambut di wajah, peningkatan kolesterol, amenorea, peningkatan transaminase
46% mengalami remisi berkelanjutan selama periode rata-rata 119±45 bulan dengan durasi rata-rata pengobatan 37 bulan dengan danazol
Aminofenon 75-100mg
Kemanjuran 50
3 minggu
Umum terjadi tetapi dapat diobati/berkemulihan: distensi abdomen, anoreksia, mual, methemoglobinuria, anemia hemolitik pada individu dengan defisiensi G6PD
Remisi persisten setelah akhir pengobatan pada 2/3 dari mereka yang mendapatkan pengobatan yang efektif
Mikofenolat 100mg dua kali sehari selama setidaknya 3-4 minggu
Hingga 75%; remisi lengkap hingga 45%.
4-6 minggu
Sedikit dan jarang: sakit kepala (paling umum dan membatasi dosis), sakit punggung, perut kembung, anoreksia, mual
Hanya berlangsung sangat singkat setelah penghentian pengobatan
Rituximab 375mg/m2 /w x 4 (dosis yang lebih rendah mungkin juga efektif)
60%; tingkat remisi lengkap sebesar 40
1-8 minggu
Insiden rendah, seringkali ringan hingga sedang, dengan demam/ menggigil, ruam, atau pruritus tenggorokan pada infus awal
Reaksi yang lebih parah termasuk penyakit serum dan (jarang) bronkospasme, reaksi alergi, emboli paru, kejang arteri ginjal, infeksi, aktivitas virus hepatitis C yang menyebabkan perkembangan hepatitis fulminan Leukoensefalopati multifokal yang jarang terjadi secara progresif
Remisi berkelanjutan pada 15-20% orang yang efektif dalam pengobatan selama >3-5 tahun. Individu yang efektif dalam pengobatan mungkin memerlukan pengobatan ulang setelah beberapa bulan hingga beberapa tahun
Splenektomi
80% efektif; hampir 2/3 efektif secara konsisten
1-24 hari
Perdarahan, hematoma peripankreatik, abses subdiafragma, infeksi luka, kematian, infeksi pneumokokus, demam, sepsis berat, trombosis
Hampir 2/3 pasien mengalami remisi berkelanjutan tanpa pengobatan berikutnya selama 5-10 tahun
Agonis reseptor TPO
Eltrombopag 25-75mg secara oral setiap hari
Peningkatan kadar trombosit (jumlah trombosit >50 x 109/L pada hari ke-43 penelitian): 70% pada kelompok dosis 50mg dan 81% pada kelompok dosis 75mg
Pada hari ke-15, jumlah trombosit meningkat pada lebih dari 80% pasien yang menerima Eltrombopag dosis 50mg atau 75mg
Efek samping pada setidaknya 20% pasien: sakit kepala
Efek samping serius terkait pengobatan: 13% mengalami peningkatan retikulin mieloid, penghentian pengobatan yang menyebabkan penurunan trombosit lebih lanjut, trombosis, kelainan fungsi hati
Penggunaan obat secara terus menerus hingga 1,5 tahun
Agonis reseptor TPO
Romiplostim 1-10ug/kg injeksi subkutan mingguan
Efektivitas keseluruhan: kelompok non-splenektomi: 88%; kelompok splenektomi: 79%.
1-4 minggu (meningkat hingga >50 x 109/L pada pasien dengan jumlah trombosit <30 x 109/L)
Efek samping pada setidaknya 20% pasien: sakit kepala, kelelahan, mimisan, artralgia, dan memar (kejadian serupa dengan kelompok plasebo)
Efek samping serius yang berhubungan dengan pengobatan: peningkatan retikulin sumsum tulang, penghentian pengobatan yang menyebabkan penurunan trombosit lebih lanjut, pembekuan darah
Penggunaan obat secara terus-menerus hingga 4 tahun
Kelompok vinkristin: vinkristin dosis total 6mg (infus mingguan 1-2mg); vinkristin dosis total 30mg (infus mingguan 10mg), pada beberapa pasien, vinkristin atau vinkristin dapat diinfuskan
Sangat bervariasi, dengan kemanjuran sementara yang dicapai pada 10%-75% kasus
5-7 hari
Neuropati, terutama pada lansia dengan penggunaan berulang; neutropenia, demam, radang tempat infus/tromboflebitis
6 dari 9 pasien dapat menormalkan jumlah trombosit setelah 3-36 bulan (rata-rata 10 bulan) pengobatan jangka panjang
Ringkasan dan arah penelitian di masa depan
ITP adalah sekelompok sindrom trombositopenik abnormal yang dimediasi oleh kekebalan tubuh, tetapi dengan patogenesis, perjalanan alamiah, komplikasi, dan respons yang berbeda terhadap pengobatan. Seiring dengan meningkatnya pemahaman kita tentang patogenesis penyakit, istilah ‘ITP primer’ telah dibatasi pada penurunan proporsi pasien yang penyebabnya tidak diketahui dan jalur patogeniknya tidak dapat dijelaskan. Peran trombositopenia masih belum pasti dan tidak dapat dipantau secara klinis, tetapi pada sebagian besar pasien, TRA dapat mengontrol pembersihan trombosit yang diperantarai oleh antibodi. Dimungkinkan untuk menyaring dan mengkloning autoantibodi menggunakan instrumen yang sangat efektif untuk mengidentifikasi epitop antigeniknya dan menemukan antigen eksternal yang mempengaruhi pembentukan antibodi trombosit untuk mengeksplorasi pendekatan terapeutik yang rasional. Identifikasi klon sel B dan T yang berperan dalam perkembangan penyakit ini dapat meningkatkan pemantauan obat dan mengarah pada pilihan pengobatan yang lebih luas.
Pendekatan terapeutik untuk ITP terus berkembang. Dengan tidak adanya penanda untuk risiko perdarahan, patogenesis dan pengobatan yang efektif, jumlah trombosit, meskipun kurang tepat, dapat digunakan sebagai penanda alternatif. Laporan IWG menyarankan bahwa pasien dengan ITP yang bandel “mungkin masih mengalami remisi spontan dan terapi yang kuat harus ditunda jika memungkinkan”. Namun, rekomendasi ini ditentang oleh penelitian yang menunjukkan tingginya tingkat remisi lengkap yang dicapai dengan memberikan pengobatan yang kuat sejak dini, meskipun manfaat jangka panjang dan toksisitas pengobatan ini masih perlu ditentukan dalam penelitian terkontrol dengan tindak lanjut jangka panjang.
Pengobatan lini kedua, yang didasarkan pada adanya perdarahan dan penurunan trombosit hingga 30 x 109/L, didasarkan pada penggunaan prednison yang diikuti dengan splenektomi, yang hemat biaya dan efektif untuk menghindari kematian akibat perdarahan. Namun, toksisitas kortikosteroid dan efek jangka panjang splenektomi memengaruhi pilihan pasien dan dokter, dan pendekatan ini dikaitkan dengan penurunan kualitas hidup pada pasien yang naif terhadap pengobatan. Rituximab memiliki efek samping yang relatif ringan, tetapi dampak terapi imunosupresif multi-siklus belum dievaluasi pada sejumlah besar pasien atau setelah masa tindak lanjut dan dibandingkan dengan splenektomi. TRA menawarkan pilihan pengobatan baru yang menjanjikan yang menantang pentingnya terapi pemeliharaan dan biaya, tetapi studi keamanan jangka panjang masih diperlukan. Obat baru yang bekerja pada produksi antibodi, pembentukan trombosit dan pembersihan sedang dikembangkan. Pemahaman dan penanganan ITP telah berkembang secara signifikan dalam beberapa tahun terakhir dan akan terus berlanjut.
Pernyataan Publik
Pernyataan publik tentang konflik kepentingan: baik GlaxoSmithKline maupun Amgen menggunakan DBC sebagai referensi. Obat-obatan yang tidak disetujui untuk digunakan: Hanya gammaglobulin intravena, anti-Rh (D) globulin, romiplostim, dan eltrombopta yang disetujui untuk digunakan dalam pengobatan ITP. Semua obat lain yang dibahas dalam artikel ini untuk pengobatan ITP adalah untuk penggunaan non-konvensional.
Korespondensi
Adam Cuker, MD, MS, Rumah Sakit Universitas Pennsylvania, 3 Dulles, 3400 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104; TEL: (215) 615-8015; Faksimile: (215) 615 -6599; E-mail: [email protected]