Mieloma multipel (MM) adalah neoplasma ganas sel plasma. Sel-sel mieloma berproliferasi secara klonal dalam sumsum tulang, menyebabkan kerusakan tulang osteolitik, sekresi imunoglobulin tunggal oleh sel mieloma dan ekskresi rantai ringan bebas dalam urin. Osteomalasia, hiperkalemia, insufisiensi ginjal, anemia, dan kerentanan terhadap infeksi adalah komplikasi myeloma yang paling umum dan utama. Artikel ini berfokus pada kemajuan patofisiologis dan terapeutik terbaru dalam komplikasi myeloma yang paling umum.
I. Penyakit tulang
1. Lesi tulang osteolitik
Kerusakan tulang disebabkan oleh fungsi osteoblas yang tertekan dan fungsi osteoklas yang meningkat, resorpsi tulang yang meningkat dan penghambatan rekonstruksi kerangka, yang mengakibatkan peningkatan keropos tulang, osteoporosis difus dan lesi osteolitik. IL-6, IL-1β, faktor pertumbuhan endotel vaskular, protein inflamasi makrofag-1α, osteoprotegerin, ReceptoractivatorofNFκB (RANK) dan ligan (RANKL) adalah di antara sitokin-sitokin yang terlibat dalam myeloma. DKK-1, IL-3 dan IL-7 menghambat aktivitas osteoblas pada pasien MM, dan osteocalcin dan alkali fosfatase spesifik tulang, yang mencerminkan osteogenesis, tidak meningkat, dan tidak ada regenerasi tulang di atau dekat lokasi kerusakan tulang. Penyakit tulang merupakan manifestasi penting dari mieloma multipel, dengan 80-90% pasien mieloma mengalami komplikasi terkait tulang termasuk nyeri tulang, lesi osteolitik, hiperkalsemia, fraktur patologis dan kompresi sumsum tulang belakang.
2. Bifosfonat menghambat osteolisis
Bifosfonat dapat secara efektif menghambat resorpsi tulang dan nitrogen tidak mempengaruhi kalsifikasi jaringan tulang. Clodronate, pamidronate disodium dan asam zoledronat, semuanya mampu menunda dan mengurangi kerusakan tulang pada myeloma, mengurangi nyeri tulang dan meningkatkan mobilitas sehari-hari dan kualitas hidup. Disodium pamidronat intravena, asam zoledronat, atau klodronat oral adalah pilihan pengobatan yang paling umum digunakan. Bifosfonat aman dan dapat ditoleransi dengan baik, tetapi kerusakan ginjal yang parah dan osteonekrosis rahang jarang terjadi. Untuk mengurangi osteonekrosis rahang terkait bifosfonat, bifosfonat intravena harus dibatasi sekali sebulan selama 1-2 tahun; penggunaan bifosfonat jangka panjang harus diindividualisasikan pada pasien MM hanya jika manfaatnya lebih besar daripada risikonya jika mieloma dan kerusakan tulang simtomatik tidak dapat dikendalikan secara efektif. Sebelum pengobatan dengan bifosfonat, pasien harus menjalani pemeriksaan gigi secara menyeluruh dan perawatan yang diperlukan; selama penggunaan bifosfonat, perawatan gigi invasif harus dihindari dan, jika perlu, bifosfonat harus dihentikan. Setelah terjadinya osteonekrosis rahang, pengobatan bifosfonat harus dihentikan dan risiko serta manfaatnya harus dinilai secara hati-hati jika penggunaan lanjutan diperlukan. Dengan pengobatan yang efektif, sekitar 2/3 pasien dengan osteonekrosis rahang terkait bifosfonat dapat menyembuhkan mukosa yang rusak.
3. Pengobatan hiperkalsemia
Hiperkalsemia terjadi pada sekitar 15% pasien myeloma, terutama karena peningkatan kehilangan tulang dan gangguan fungsi ginjal. Bifosfonat ideal untuk pengobatan hiperkalsemia pada myeloma, tetapi efek maksimumnya dalam mengurangi kalsium darah membutuhkan waktu lebih dari dua hari. Oleh karena itu, hiperkalsemia yang parah dan simtomatik memerlukan tindakan terapeutik lainnya termasuk saline intravena, diuretik tab dan aplikasi steroid dosis tinggi, juga dalam kombinasi dengan calcitriol. Terapi anti-mieloma yang cepat juga merupakan tindakan penting dalam pengobatan hiperkalsemia.
4. Pengobatan nyeri tulang dan patah tulang belakang
Nyeri diinduksi pada 60-80% pasien myeloma oleh kerusakan tulang osteolitik, fraktur patologis atau kompresi plasmacytoma. Obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID) seperti parasetamol tidak boleh digunakan untuk pengobatan nyeri tulang. Obat-obatan ringan atau kuat seperti opioid harus digunakan untuk kontrol nyeri yang efektif pada pasien dengan myeloma. Cedera tulang yang kurang respons terhadap analgesia dapat diobati dengan radioterapi lokal; namun, terapi radiasi tidak meningkatkan kekuatan tulang dan dapat menghasilkan kerusakan sumsum tulang permanen di area radiasi. Vertebroplasti perkutan memberikan pereda nyeri segera dan meningkatkan kekuatan kerucut, tetapi tidak mengembalikan tinggi kerucut dan prosedur ini sering rentan terhadap ekstravasasi semen. Balon kyphoplasty dapat menjadi alternatif yang aman untuk vertebroplasti perkutan, mengurangi risiko ekstravasasi semen dan mengembalikan tinggi keruntuhan kerucut.
5. Pendekatan baru untuk pengobatan penyakit tulang
RANKL berikatan dengan RNAK pada osteoklas dan mendorong diferensiasi, pematangan, dan aktivitas osteoklas, yang merupakan faktor kunci dalam mengatur resorpsi tulang osteoklas dan target terapeutik yang potensial. Denosumab, antibodi monoklonal manusia sepenuhnya untuk RANKL, adalah obat baru yang diharapkan dapat mengobati penyakit tulang myeloma. Bortezomib, thalidomide dan lenalidomide menghambat osteoklastogenesis dengan mengurangi sebagian produksi RANKL dan, sebagai tambahan, bortezomib mengatur metabolisme tulang dengan merangsang osteoblas. Pengobatan Bortezomib menghasilkan peningkatan fosfatase alkali tulang dan penurunan cepat dalam ekspresi inhibitor jalur Wnt DKK-1. Dalam uji klinis VISTA fase III sampel besar, kerusakan tulang tidak terlalu parah dan berkembang lebih lambat pada kelompok MP yang dikombinasikan dengan bortezomib (V) dibandingkan dengan kelompok marfalan dan prednison (MP), dengan kebutuhan yang lebih sedikit untuk radioterapi berikutnya dan pengobatan bifosfonat, dan, hanya pada kelompok VMP yang mengalami penyembuhan tulang dengan bukti radiografi yang tidak terkait dengan respons penyakit.
II. Penyakit ginjal
1. Penurunan fungsi ginjal
Karena proliferasi sel plasma yang abnormal, rantai cahaya bebas yang berlebihan diproduksi, yang disaring oleh glomerulus, diserap kembali di tubulus proksimal dan terkonsentrasi di tubulus distal, dan dapat menyatu di tubulus setelah mencapai konsentrasi tertentu, membentuk pola tubular dan memblokir tubulus. Selain itu, rantai ringan dapat menjadi racun setelah reabsorpsi di tubulus proksimal dan degradasi di lisosom, menyebabkan kerusakan tubular. Sebagian besar pasien dengan mieloma multipel memiliki hiperkalemia dan endapan kalsium dalam interstitium ginjal dan tubulus, yang dapat memperburuk lesi tubulus ginjal yang diinduksi rantai ringan. Insufisiensi ginjal semakin diperparah oleh dehidrasi, hiperviskosemia dan penggunaan obat nefrotoksik. Gagal ginjal adalah komplikasi penting dari myeloma dan dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dini, yang membutuhkan intervensi yang cepat dan tepat.
2. Pengobatan suportif
Koreksi dan penghapusan faktor predisposisi apa pun yang memperburuk perkembangan nefropati mieloma multipel adalah prinsip pertama pengobatan. Perawatan suportif ginjal mencakup hidrasi yang memadai, manajemen hiperkalemia dan penghindaran obat nefrotoksik seperti NSAID, aminoglikosida dan agen kontras intravena. Insufisiensi ginjal juga memerlukan pembatasan dosis bifosfonat. Semakin parah cedera ginjal dan semakin lama berlangsung, semakin rendah kemungkinan pemulihan penuh fungsi ginjal.
3. Pengobatan anti-mieloma
Selain terapi suportif, pengobatan anti-mieloma yang tepat waktu dan efisien juga merupakan kunci untuk memperbaiki insufisiensi ginjal. Terapi kombinasi berdasarkan thalidomide, lenalidomide dan bortezomib telah menggantikan kemoterapi konvensional. Thalidomide tidak dimetabolisme oleh ginjal dan tidak memerlukan pengurangan dosis, tetapi lenalidomide dimetabolisme oleh ginjal dan memerlukan pengurangan dosis berdasarkan klirens kreatinin untuk menghindari toksisitas hematologi. Bortezomib dimetabolisme secara independen dari klirens kreatinin dan tidak bersifat nefrotoksik. Bortezomib tidak hanya dengan cepat mengurangi rantai ringan monoklonal beracun, tetapi juga mengurangi peradangan yang dimediasi NF-κB dalam tubulus ginjal. Oleh karena itu, tindakan terapeutik berbasis bortezomib adalah pilihan pengobatan yang optimal untuk gagal ginjal myeloma.
4. Penggantian plasma
Untuk mengurangi konsentrasi rantai ringan dalam plasma dan mengurangi toksisitasnya terhadap ginjal, penggantian plasma dapat digunakan untuk menghilangkan rantai ringan bebas. Namun, tidak ada studi percobaan acak prospektif tentang pertukaran plasma. Baru-baru ini, membran hemodialisis khusus yang menghilangkan rantai ringan yang bersirkulasi telah tersedia dan uji coba acak prospektif sedang dilakukan untuk mengevaluasi apakah membran ini dapat digunakan dalam kombinasi dengan rejimen berbasis bortezomib untuk membantu memulihkan fungsi ginjal.
III. Infeksi
Infeksi kemungkinan terjadi karena peningkatan sekresi globulin abnormal yang kurang memiliki aktivitas kekebalan dan penurunan imunoglobulin normal. Contohnya termasuk infeksi saluran pernapasan dan saluran kemih, sepsis dan herpes zoster. Pada tahap akhir penyakit ini, infeksi adalah penyebab utama kematian. Pasien dengan defisiensi neutrofil gabungan dapat diobati dengan kombinasi G-CSF. Antibiotik fluoroquinolone dapat digunakan secara singkat untuk mencegah infeksi, dan pada pasien berisiko tinggi, tablet bupropion digunakan untuk mencegah pneumocystis. Untuk pasien dengan konsentrasi IgG poliklonal yang rendah, infeksi berulang atau parah, imunoglobulin intravena bulanan dapat digunakan untuk mencegah infeksi. Aktivasi virus herpes zoster adalah komplikasi umum dari terapi berbasis bortezomib untuk myeloma dan dapat dicegah dengan tindakan antivirus.
IV. Anemia
Anemia terjadi pada 20-60% pasien pada diagnosis pertama, dan seiring dengan perkembangan penyakit, hampir semua pasien akhirnya menjadi anemia. anemia akibat MM biasanya juga merupakan anemia ortopopoietik ortositik, yang terutama disebabkan oleh perambahan besar-besaran sel mieloma ke dalam rongga sumsum tulang, eritropoiesis yang tertekan, gangguan fungsi ginjal, mielosupresi yang diinduksi oleh kemoterapi, dan hemolisis dan perdarahan autoimun yang terjadi secara bersamaan. Agen perangsang eritropoiesis (EPO) meningkatkan konsentrasi hemoglobin dan mengurangi kebutuhan transfusi darah untuk meningkatkan kualitas hidup. EPO dapat digunakan bila konsentrasi hemoglobin di bawah 10-11 g/dl dan suplementasi zat besi diperlukan untuk pasien yang kekurangan zat besi. EPO yang dikombinasikan dengan imunomodulator berbasis lenalidomide meningkatkan risiko trombosis vena dan oleh karena itu tromboprofilaksis harus digunakan dalam kombinasi dengan EPO.
V. Neuropati perifer
Mekanisme utama neuropati perifer pada mieloma multipel adalah kompresi mekanis saraf atau akar saraf oleh cedera tulang, fraktur patologis, plasmacytoma jaringan lunak, mekanisme kekebalan tubuh, deposisi amiloid dan terapi anti-mieloma. Lebih dari 20% kasus baru mieloma multipel memiliki neuropati aksonal sensorik motorik ringan. Penerapan metode neurofisiologis termasuk biopsi kulit untuk mendeteksi serabut saraf intrakutan besar dan kecil telah mengungkapkan kejadian neuropati perifer setinggi 54%.
VI. Komplikasi yang jarang terjadi
1. Plasmacytoma
Plasmacytomas adalah tumor sel plasma jaringan lunak, yang mungkin soliter atau multipel, dengan atau tanpa kehadiran sel plasma monoklonal di sumsum tulang. Plasmacytoma soliter berasal dari dalam jaringan tulang, lebih disukai di tulang mesial, atau muncul di area ekstraoseus, terutama kepala atau leher. Protein M ditemukan dalam serum atau urin pada 25-70% pasien dengan plasmacytoma soliter, dengan manifestasi ekstramedullary yang sangat rendah, tetapi rantai ringan bebas dapat dideteksi untuk meningkatkan tingkat deteksi. Radioterapi lokal memberikan kontrol yang lebih baik untuk plasmacytomas soliter, membutuhkan dosis sekitar 40 Gy untuk tumor hingga 5 cm, sementara radioterapi sistemik diperlukan untuk tumor yang lebih besar, kekambuhan atau kerusakan tambahan. Pasien yang diobati dengan pretreatment dosis tinggi atau yang sangat agresif cenderung berkembang menjadi plasmacytoma ekstramedullary.
2. Leukemia sel plasma
Leukemia sel plasma ditandai dengan peningkatan yang nyata pada sel plasma dalam darah perifer dan sumsum tulang. Sebagian besar leukemia sel plasma adalah salah satu manifestasi tahap akhir dari mieloma multipel dan ditandai dengan jumlah sel plasma darah perifer yang lebih besar dari 2 x 109 / L atau sel plasma yang bersirkulasi lebih besar dari 20%. Leukemia sel plasma primer menyumbang 2-4% pasien dengan mieloma multipel, tetapi leukemia sel plasma sekunder lebih umum terjadi dan merupakan tahap akhir dari mieloma multipel yang kambuh atau refrakter. Terapi kombinasi yang mengandung obat baru diperlukan untuk tumor sel plasma ekstramedullary multipel dan leukemia sel plasma, dan transplantasi sumsum tulang alogenik dilakukan untuk pasien dengan kondisi yang sesuai.
3. Sindrom hiperviskositas
Sindrom hiperviskositas mengacu pada serangkaian gejala klinis yang ditandai dengan peningkatan resistensi hemodinamik akibat peningkatan viskositas darah yang signifikan. Sindrom ini ditandai dengan gangguan penglihatan akibat penyempitan pembuluh darah yang meluas dan terbatas di fundus mata, perdarahan dan eksudasi, pusing, tuli, mati rasa pada tangan dan kaki serta gangguan kesadaran. Sindrom hiperviskositas terjadi pada sekitar 2-6% pasien dengan multiple myeloma, tetapi terjadi pada 10-20% pasien dengan makroglobulinemia Waldenstrom. Pertukaran plasma yang dikombinasikan dengan terapi anti-mieloma adalah pengobatan optimal untuk sindrom hiperviskositas. Mieloma IgM sangat jarang terjadi, tetapi tingginya insiden hiperviskositas dan neuropati perifer membatasi penggunaan obat neurotoksik seperti thalidomide dan bortezomib.
4. Amiloidosis tipe AL
Amiloid adalah substansi seperti fibrin yang dapat disimpan dalam jaringan yang berbeda dan dapat dideteksi dengan pewarnaan Congo red. Usia rata-rata saat diagnosis amiloidosis AL sistemik adalah 65 tahun dan presentasi klinis sangat bervariasi, tergantung pada organ utama yang terlibat. Pasien dengan amiloidosis AL terkait myeloma memiliki prognosis yang lebih buruk. Marfalan dan prednison telah menjadi agen terapi utama, tetapi hasilnya tidak memuaskan. Transplantasi sel punca bermanfaat pada pasien tersebut, tetapi pengobatan ini tidak diindikasikan pada pasien dengan keterlibatan jantung atau multi-organ yang luas. Obat-obatan baru kini telah terbukti memiliki khasiat yang baik pada myeloma dan AL amyloidosis primer, yang memberikan harapan untuk pengobatan AL amyloidosis terkait myeloma.
Kesimpulannya, pengobatan anti-mieloma saja sering kali tidak cukup dan terapi suportif memiliki peran penting dalam pengobatan mieloma. Perawatan suportif yang dioptimalkan dapat mengurangi kejadian komplikasi terkait myeloma, meningkatkan kualitas kelangsungan hidup pasien dan mengatur tahap untuk pengobatan anti-myeloma.