Pada tahun 2012, tiga uji coba terkontrol plasebo secara acak melaporkan bahwa pengobatan pemeliharaan dengan lenalidomide (Revlimid) pada mieloma multipel menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan. Dua dari uji coba ini meneliti kemanjuran pengobatan pemeliharaan dengan lenalidomide setelah transplantasi sel induk dan yang lainnya meneliti kemanjuran pengobatan pemeliharaan setelah terapi berbasis melphalan konvensional. Satu studi pasca-transplantasi yang dilakukan di AS menemukan peningkatan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan, tetapi tidak ada manfaat kelangsungan hidup yang terlihat dalam uji coba lainnya. Ketiga penelitian menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kejadian kanker kedua. Publikasi temuan-temuan ini telah menimbulkan beberapa kontroversi. Sebagian pakar mendukung terapi pemeliharaan konvensional (setidaknya dalam pengaturan klinis pasca transplantasi), sementara yang lainnya merasa bahwa data lebih lanjut harus diperoleh sebelum perawatan di atas dapat direkomendasikan. Pembaruan yang sering terjadi pada interpretasi studi ini dalam pertemuan-pertemuan berikutnya tidak hanya gagal mengklarifikasi masalah ini, tetapi juga telah menambah kesalahpahaman baru. Dalam edisi ini, kami memfokuskan pada temuan ini dalam konteks klinis pasca transplantasi. Pada awal publikasi studi ini, para ahli menunjukkan alasan untuk berhati-hati. Kami memerlukan lebih banyak data untuk mengklarifikasi apakah semua pasien perlu menerima terapi pemeliharaan lenalidomide setelah transplantasi. Hal ini tetap menjadi sikap saat ini. Latar belakang penelitian ini adalah terapi pemeliharaan pasca transplantasi. Terapi transplantasi sel punca autologus tidak menyembuhkan mieloma multipel, tetapi justru memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan. Selanjutnya, tiga uji coba acak menemukan bahwa waktu transplantasi sel punca (transplantasi awal vs. transplantasi pada kambuh pertama) tidak mempengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan, tetapi kami umumnya selalu lebih memilih transplantasi sel punca awal karena mengarah ke jendela waktu yang lebih lama tanpa pengobatan atau tanpa kejadian toksik. Terapi pemeliharaan rutin, bahkan dengan obat oral atau obat yang dapat ditoleransi dengan baik, mengurangi jendela waktu ini, dan memang inilah yang membuat transplantasi sel punca autologus dini begitu menarik. Fakta bahwa terapi pemeliharaan tidak terbatas dan dapat berlanjut sampai perkembangan penyakit, berarti bahwa pasien myeloma harus tetap menjalani pengobatan seumur hidup, sedangkan median kelangsungan hidup pasien muda berisiko standar sudah lebih dari 10 tahun. Manfaat yang jelas dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan juga akan mendukung jalur di atas, terutama jika pengobatan masuk akal dan dapat ditoleransi dengan baik. Leukemia granulositik kronis adalah contoh yang baik untuk hal ini. Namun demikian, setidaknya untuk saat ini, kita tidak memiliki data jangka panjang yang meyakinkan tentang manfaat kelangsungan hidup. Bahkan dalam penelitian di AS yang telah menemukan manfaat kelangsungan hidup, tidak semua subkelompok pasien menerima manfaat ini. Sebagian pasien juga akan menderita akibat pengobatan ini. Selanjutnya, mari kita telusuri kesalahpahaman utama. Ada dua uji coba yang sangat mirip, satu dilakukan di AS dan yang lainnya oleh IFM Prancis, tetapi hanya uji coba AS yang menemukan peningkatan dalam kelangsungan hidup. Penjelasan yang umum adalah bahwa uji coba Prancis mengakhiri uji coba setelah 2 tahun pengobatan pemeliharaan, sedangkan dalam uji coba di AS, pengobatan pemeliharaan dilanjutkan sampai perkembangan penyakit. Ini adalah penafsiran yang salah. Durasi median pengobatan pemeliharaan pada saat uji coba AS dihitung hampir 2 tahun, yang jauh lebih pendek daripada durasi pengobatan pemeliharaan dalam uji coba Prancis. Memang benar bahwa aturan uji coba IFM adalah untuk menghentikan pengobatan pemeliharaan segera setelah risiko kanker kedua diidentifikasi (durasi median pengobatan adalah 2 tahun), tetapi ini bukan alasan kurangnya manfaat kelangsungan hidup. Apa sebenarnya alasan perbedaan kelangsungan hidup dalam kedua uji coba ini? Ada banyak kemungkinan alasannya, tetapi paling tidak ada dua alasan yang layak dibahas secara terperinci. Salah satunya adalah bahwa 35% pasien dalam uji coba di AS telah menerima terapi induksi lenalidomide, dan semua pasien ini memiliki manfaat kelangsungan hidup yang signifikan. Sebaliknya, tidak ada manfaat kelangsungan hidup yang signifikan terlihat pada pasien yang tidak menerima induksi lenalidomide. Bagaimana efek ini harus dijelaskan? Pasien yang tidak merespons terapi induksi lenalidomide atau yang menunjukkan toksisitas yang tidak perlu dikeluarkan. Di sisi lain, pasien yang ditemukan memiliki manfaat kelangsungan hidup yang jelas dalam uji coba adalah mereka yang telah menerima induksi lenalidomide sebelum pengacakan dan kemungkinan besar telah mencapai remisi dari pengobatan ini dan mentolerirnya dengan baik. Alasan kedua untuk kurangnya manfaat kelangsungan hidup dalam uji coba IFM Prancis adalah bahwa semua pasien yang diobati dengan transplantasi sel induk autologus diberi terapi konsolidasi selama 2 bulan dengan lenalidomide. Beberapa orang berpendapat bahwa hal ini merupakan masalah dalam uji coba Prancis, tetapi para ahli mengatakan bahwa mereka tidak setuju. Penjelasan yang lebih masuk akal adalah bahwa jika dua bulan terapi konsolidasi membantu meningkatkan kelangsungan hidup, lalu mengapa hal ini tidak terlihat dengan terapi pemeliharaan selama empat tahun berikutnya? Lagi pula, terapi konsolidasi selama 2 bulan memiliki toksisitas yang rendah, risiko kanker kedua yang rendah, dan jauh lebih murah. Fakta bahwa pengobatan pemeliharaan lenalidomide meningkatkan risiko kanker kedua dalam ketiga percobaan adalah penyebab lain yang perlu dikhawatirkan. Nilai risiko ini sekitar 7% pada kelompok lenalidomide dibandingkan dengan 3% pada kelompok plasebo. Dalam skenario transplantasi, lenalidomide dapat digunakan untuk jangka waktu yang singkat setelah pemberian terapi berbasis melphalan dosis tinggi, yang bukan merupakan terapi lini pertama, dan oleh karena itu lenalidomide dapat digunakan sampai perkembangan penyakit tanpa menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam risiko kanker kedua. Manfaat yang jelas dari kelangsungan hidup mengimbangi risiko kanker kedua, tetapi hanya menunda perkembangan tidak mengimbangi risiko ini. Meskipun risiko perkembangan pada mieloma multipel jauh lebih tinggi daripada risiko kanker kedua, keduanya tidak sebanding – perkembangan hanya merupakan definisi indikator biokimia mieloma dan dapat diobati begitu terdeteksi, sedangkan kanker kedua yang fatal jauh lebih serius. Kanker yang tersisa dapat diatasi dengan tindak lanjut yang lebih lama dan uji coba Italia lainnya dapat memberikan jawabannya. Kami juga akan melihat hasil uji coba acak yang sedang berlangsung yang dilakukan oleh Eastern Oncology Collaborative Group, yang mengeksplorasi durasi pengobatan pemeliharaan: dua tahun vs. berlanjut sampai perkembangan penyakit. Sementara itu, kita harus membuat beberapa penilaian berdasarkan beberapa data tidak lengkap yang tersedia. Setelah penilaian risiko-manfaat yang cermat oleh Mayo Clinic, panel membuat rekomendasi berikut ini: untuk pasien berisiko standar, terapi konsolidasi lenalidomide 2 bulan berurutan setelah transplantasi sel punca autologus direkomendasikan. Hasil uji coba Prancis menunjukkan tidak ada efek pada kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan atau tanpa terapi pemeliharaan lenalidomide menggunakan strategi ini. Setelah 2 bulan terapi konsolidasi, terapi pemeliharaan lenalidomide direkomendasikan jika jelas bahwa pasien dapat mencapai remisi terhadap lenalidomide dan tidak mencapai remisi parsial atau lengkap yang sangat baik. Pasien-pasien ini adalah subkelompok spesifik yang diidentifikasi dalam uji coba di AS yang memiliki manfaat kelangsungan hidup. Sedangkan untuk durasi perawatan pemeliharaan, para ahli merekomendasikan maksimal 2 tahun. Di luar ini, kami tidak memiliki data acak yang sebanding untuk mengevaluasi nilai terapi pemeliharaan yang diperpanjang, tetapi uji coba Prancis telah memperjelas bahwa hal itu meningkatkan risiko kanker kedua dan proses pengacakan uji coba ini dapat dipercaya. Untuk pasien risiko menengah dan risiko tinggi, para ahli merekomendasikan rejimen pemeliharaan berdasarkan bortezomib (Vanco), berdasarkan hasil beberapa uji coba baru-baru ini. Myeloma adalah kompleks tumor padat yang heterogen secara sitogenetik dan pengobatan individual harus diupayakan untuk memaksimalkan manfaat dan meminimalkan kerugian bagi pasien.