Mieloma multipel (MM) adalah neoplasma ganas dari sel plasma sumsum tulang. Selama 40 tahun terakhir, pengobatan MM terutama adalah kemoterapi, yang efektif pada sekitar 70% pasien, tetapi pasien akhirnya mengembangkan resistansi terhadapnya, dengan kelangsungan hidup rata-rata hanya 2,5 hingga 3 tahun. Dalam 10 tahun terakhir ini, penggunaan transplantasi sel punca hematopoietik telah memberikan jalan baru untuk pengobatan MM. Karena usia pasien MM yang lebih tua, tingkat kematian yang terkait dengan transplantasi sumsum tulang alogenik tinggi, hingga 40% atau lebih; transplantasi sel punca autologus dapat mengurangi tingkat kematian yang terkait dengan transplantasi, tetapi tingkat kekambuhannya lebih tinggi. Karena alasan ini, para cendekiawan baik di dalam maupun di luar negeri berkomitmen untuk menemukan cara-cara baru untuk mengobati MM. 1. Lingkungan mikro sumsum tulang dan MM Sel-sel Myeloma terlokalisasi di sumsum tulang, dan stroma sumsum tulang memberi mereka nutrisi dan dukungan sitokin. Adhesi sel tumor ke sel stroma sumsum tulang (BMSC) mendorong transkripsi dan sekresi faktor nuklir kB (NF-kB) yang bergantung pada IL-6 di BMSC. IL-6 terutama mengatur pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel myeloma dan mencegah apoptosis sel myeloma yang diinduksi obat. Baik sel myeloma maupun BMSC mensekresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dan adhesi sel MM ke BMSC dapat meningkatkan sekresi VEGF. Sel MM mensekresi sitokin seperti faktor nekrosis tumor (TNF-α), faktor pertumbuhan seperti insulin-1 (IGF-1), IL-6 dan VEGF, yang selanjutnya dapat meningkatkan sekresi IL-6 oleh BMSC. Interaksi mereka meningkatkan sekresi berbagai sitokin: faktor yang mendorong pertumbuhan myeloma (IL-6, IGF-1, VEGF), faktor yang menghalangi apoptosis yang diinduksi obat (IL-6, IGF-1), faktor yang mengaktifkan migrasi (VEGF), faktor yang mendorong adhesi sel myeloma ke BMSC (TNF-α), dan faktor yang merangsang angiogenesis (VEGF). sekresi. Meskipun TNF-α tidak secara langsung mengubah pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel myeloma, TNF-α menginduksi peningkatan regulasi ekspresi faktor adhesi interseluler larut (ICAM-1) dan molekul adhesi sel endotel vaskular (VCAM-1), molekul adhesi permukaan sel antara sel MM dan BMSC, yang mengarah pada peningkatan adhesi BMSC ke sel MM dan menginduksi peningkatan sekresi IL-6. IL-6 meningkatkan proliferasi sel melalui jalur RAS-MAPK; meningkatkan viabilitas sel melalui jalur JAK-STAT; mencegah apoptosis yang dimediasi deksametason melalui aktivasi jalur pensinyalan PI3K-AKT; memblokir diferensiasi monosit ke sel dendritik; mengganggu imunitas inang terhadap sel MM; dan menginduksi sekresi VEGF. Selain itu, sel MM mencegah apoptosis dengan menghubungkan ke fibronektin, yang menyebabkan pelepasan dan akumulasi cFLIPL dari membran organel. cFLIPL berkompetisi dengan procasepase-8 untuk protein zona kematian terkait Fas. Dengan studi mendalam mengenai mekanisme terjadinya, terapi yang ditargetkan telah dikembangkan untuk mengatasi patogenesisnya. 2. Thalidomide dan turunannya Penangkapan reaktif dan turunannya untuk pengobatan mieloma memiliki mekanisme sebagai berikut: l) Efek anti-angiogenik: sel mieloma yang melekat pada BMSCs meningkatkan regulasi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) yang disekresikan oleh BMSCs dan sel MM. VEGF tidak hanya mempromosikan angiogenesis, tetapi juga memediasi aktivitas MAPK dan dapat menyebabkan sel mieloma berproliferasi. Reactive stop dapat memberikan efek anti-angiogenik dengan menghambat ekspresi bFGF dan VEGF atau memblokir efek jalur pensinyalan MAPK yang diinduksi stimulasi dari bFGF dan VEGF pada sel endotel vaskular atau menghambat reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular. 2) Efek pembunuhan langsung pada sel myeloma: Reactive stop dan analognya dapat secara langsung menghambat sel myeloma dan Proliferasi BMSC dan pembunuhan sel tumor. BMSC juga membunuh sel tumor dengan meningkatkan jumlah dan fungsi sel pembunuh alami (sel NK) dan sel LAK. 3) Regulasi ekspresi sitokin: sel myeloma berinteraksi dengan BMSC untuk memicu dan menginduksi sekresi faktor yang terkait dengan pertumbuhan dan proliferasi sel myeloma. Sekresi faktor yang terkait dengan proliferasi, termasuk IL-6, IL-11, IL-1β, TGFβ, TNF-α dan VEGF, dikaitkan dengan pertumbuhan dan apoptosis sel mieloma dan resistensi obat. TNF-α mengaktifkan NF-κB, yang menghalangi apoptosis melalui ekspresi serangkaian gen terkait. Thal/IMiDs dapat secara langsung mempengaruhi produksi TNF-α, mengurangi aktivasi NF-κB dan mempercepat apoptosis sel MM.4) Efek imunomodulator: Efek imunomodulatornya dimanifestasikan dalam ekspresi beberapa sitokin dan molekul adhesi serta pengaturan aktivitas sel imun dan banyak aspek lainnya. Reactive arrest dapat merangsang proliferasi sel CTL dan meningkatkan sekresi IL-2 dan IFN-γ; juga dapat meningkatkan daya bunuh sel NK terhadap sel tumor dan meningkatkan aktivitas anti-tumornya. Hal ini mungkin sangat penting dalam mengatasi resistensi tumor dan sepenuhnya menghilangkan penyakit residu mikroskopis.5) Efek pada gen sel myeloma: Penerapan studi profil ekspresi gen mengungkapkan bahwa Response Stop dapat mempengaruhi ekspresi diferensial dari 55 gen dalam sel myeloma, fungsi gen-gen ini termasuk menghambat pertumbuhan tumor, mempromosikan apoptosis, mengurangi angiogenesis, mengurangi kepadatan pembuluh darah, dan secara langsung menghambat produksi imunoglobulin monoklonal dan menyesuaikan Gen-gen tersebut diekspresikan secara berbeda dalam sel tumor. Barlogie dkk. merawat 169 pasien dengan MM yang baru didiagnosis dengan Response Stop 200mg/d sebagai agen tunggal, perlahan-lahan meningkat menjadi 800mg/d. Tingkat kemanjurannya adalah 37%, dengan sebagian besar pasien mencapai kemanjuran dalam waktu 6 minggu. IFM melaporkan tingkat kemanjuran keseluruhan sebesar 66% pada 83 pasien MM stadium lanjut yang diobati dengan monoterapi Response Stop. Pasien berusia >60 tahun, dengan waktu yang lebih lama dari diagnosis hingga pengobatan, membutuhkan transfusi sel darah merah, IgA MM, jumlah trombosit yang rendah dan albumin plasma 200mg/d) juga memiliki hasil yang lebih baik dengan Reaktivasi dosis rendah. Pada 12 pasien dengan MM kambuh refrakter (termasuk 4 pasien dengan leukemia sel plasma) yang diobati dengan Response Stop dosis rendah (dosis median 175mg/d), 5 pasien (42%) mencapai remisi parsial dan penurunan 80% protein M (63%-90%). Dimopaulos dkk. melaporkan efek sinergis dengan deksametason pada 44 pasien dengan MM resisten kambuh, 77% di antaranya resisten VAD. 12, d17-20 dari kursus pertama, dan 4 hari per bulan setelahnya. Remisi parsial dicapai pada 55% pasien, dengan median durasi remisi 13 bulan, dan juga efektif pada pasien yang sebelumnya menolak rejimen kemoterapi deksametason. Di Spanyol, 22 pasien dengan MM refrakter dan kambuh diobati dengan ThacyDex, siklofosfamid dan deksametason, dengan dosis progresif ThacyDex sampai 800 mg/d, siklofosfamid sampai 50 mg/d secara oral dan deksametason sampai 40 mg/d selama 4 hari setiap 3 minggu. Tiga kasus remisi total, lima kasus mengalami kemajuan, satu kasus kematian mendadak dan satu kasus eksaserbasi infeksi. Hasilnya menunjukkan bahwa rejimen ThaCyDex dapat digunakan sebagai pilihan pengobatan untuk pasien dengan MM yang kambuh/refrakter. Efektivitas thalidomide + melphalan atau thalidomide + melphalan + deksametason dalam pengobatan MM refrakter yang kambuh adalah 82%. Studi klinis kombinasi liposomal doxorubicin + vincristine + deksametason dalam pengobatan MM refraktori yang kambuh menunjukkan tingkat efektivitas keseluruhan sebesar 74%.