I. Obat untuk mengurangi resistensi intrahepatik endothelin Endothelin (ET) adalah salah satu zat vasokonstriktor yang paling kuat, dengan tiga isoform (ET-1, ET-2, dan ET-3). ET-1 disintesis terutama di hati, dan reseptornya paling banyak terdapat pada sel bintang hati (HSC), yang berkaitan erat dengan efek kontraktil HSC. ET-1 menghambat jendela sel endotel sinusoidal hepatik Ca2 + -Mg2+ -aktivitas ATPase dan aktivitas pompa Ca2 +, yang pada akhirnya mengarah pada kontraksi jendela sel endotel sinusoidal hati. Ca2+ aktivitas pompa, yang pada akhirnya mengarah pada kontraksi jendela sel endotel sinusoidal hepatik dan peningkatan tekanan sinusoidal hepatik. penghambat sintesis ET dan antagonis reseptor ET-1 secara teoritis dapat mengurangi tekanan portal, dan obat-obatan saat ini sedang dalam tahap penelitian. Yuan Gang, Departemen Hepatologi, Rumah Sakit Kedua Ningbo, Ningbo, Cina Nitric oxide (NO) dan sistem nitric oxide synthase (NOS) NO adalah zat vasodilator, dan kerusakan sel endotel pada sinusoid hati sirosis menyebabkan penurunan NO, yang menyebabkan vasokonstriksi sinusoid hati dan peningkatan resistensi intrahepatik. Dua kelas obat termasuk: 1) Vasodilator nitrat. Nitrogliserin, isosorbid mononitrat, dll. memberikan efek vasodilatasi dengan melepaskan NO, dan karena menyebabkan efek samping seperti volume darah yang tidak mencukupi, hipotensi berat, dan bahkan insufisiensi ginjal, penggunaan nitrat saja tidak dianjurkan untuk pencegahan perdarahan pertama kali. (2) NOS dan obat-obatan terkait. NOS menyebabkan vasodilatasi terutama melalui dua mekanisme: (1) secara langsung meningkatkan konsentrasi NO; (2) menyebabkan peningkatan kandungan dan aktivitas fosfodiesterase rantai ringan miosin, yang menyebabkan defosforilasi rantai ringan miosin dan disosiasi jembatan silang dari aktin, yang menyebabkan sel otot polos diastol. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa ketiga subtipe NOS (iNOS, nNOS, dan eNOS) secara signifikan mengurangi tekanan portal. Namun, kelayakan metode ini untuk aplikasi pada manusia masih perlu dibuktikan dengan sejumlah besar percobaan. Sistem renin-angiotensin-aldosteron Baik penghambat angiotensin II (ACEI) maupun antagonis reseptor angiotensin II (ARB) dapat mengurangi resistensi pembuluh darah intrahepatik. Namun, ACEI memiliki dampak yang lebih besar pada hemodinamik perifer, khususnya aliran darah ginjal. Antagonis reseptor tromboksan A2/prostaglandin-peroksida (TXA2/PGH2) Pada sirosis, bioaktivitas NO berkurang dan produk mirip prostaglandin (misalnya tromboksan A2) meningkat, yang pada gilirannya dapat memodulasi ketegangan pembuluh darah hati. blokade reseptor TXA2/PGH2 mengoreksi disfungsi endogen pada sirosis dan meningkatkan aktivitas NO intrahepatik. Terutroban, antagonis reseptor TXA2 / PGH2, meningkatkan resistensi pembuluh darah intrahepatik, meningkatkan bioaktivitas NO, dan mengurangi tekanan portal. Rosado dkk. menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan plasebo, kelompok yang diobati dengan terutroban secara signifikan mengurangi tekanan portal ([15,2 ± 2,0 vs 17,3 ± 2,0] mmHg) dan resistensi pembuluh darah intrahepatik ([17,8 ± 5,2 vs 22,3 ± 7,5] mm Hg / mL-1・min-1), keduanya P <0,05. Penghambat JAK2 Hipertensi portal sirosis sebagian disebabkan oleh kontraksi HSC yang memediasi vasokonstriksi intrahepatik. Aktivasi reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1R) memediasi kontraksi HSC melalui JAK2 / Arhgef1 dan pada akhirnya oleh Rho-kinase. Dengan demikian, JAK2 / Arhgef1 dikaitkan dengan aktivasi AT1R, dan inhibitor JAK2 mengurangi tekanan portal. AG490, inhibitor JAK2, mengurangi tekanan portal dengan mengurangi resistensi intrahepatik dengan cara yang bergantung pada dosis. Faktor-faktor lain Zat vasoaktif yang terkait dengan efek kontraktil HSC juga termasuk siklooksigenase-2 (COX-2), 5-hidroksitriptamin (5-HX), dll. Secara teoritis, antagonis reseptor zat-zat ini dapat mengurangi tekanan portal dengan menghambat efek kontraktil HSC, tetapi hanya ada beberapa studi eksperimental yang relevan. Kedua, obat untuk mengurangi aliran darah portal β-blocker Mengurangi curah jantung dengan menghambat reseptor β1, mengurangi aliran darah portal dengan menghambat reseptor β2 untuk menyempitkan pembuluh darah visceral, sehingga mengurangi tekanan portal, terutama digunakan untuk pencegahan pecahnya varises esofagogastrik dan perdarahan ulang dan pencegahan perdarahan pertama. sirkulasi hiperdinamik. Penghambat pertumbuhan dan analognya Terutama dengan menghambat sekresi zat vasodilatasi endogen, seperti glukagon, peptida usus vasoaktif, dan NO, sehingga menghalangi vasodilatasi viseral, menurunkan aliran darah portal, dan menurunkan tekanan portal. Vasopresin dan analognya Dengan menyempitkan pembuluh darah sistemik dan viseral, mengurangi aliran darah portal dan menurunkan tekanan varises, ini terutama digunakan dalam pengobatan pecahnya varises yang pecah dan perdarahan fundus esofagogastrik pada sirosis hati. Turunannya, terlipresin, secara signifikan memperlambat aliran vena portal, mengurangi aliran darah dan curah jantung, dan secara efektif menurunkan tekanan di dalam varises. Antagonis kalsium Tiga penelitian telah mengkonfirmasi kemanjuran jangka panjang dari antagonis kalsium carvedilol dalam menurunkan tekanan portal, Bruha dan Stanley dkk. memberikan carvedilol (25 mg/d) kepada 36 dan 10 pasien, masing-masing, dengan rata-rata penurunan HVPG sebesar 16%; Banares memberikan carvedilol (31 mg/d) kepada 24 pasien dengan rata-rata penurunan HVPG sebesar 19%. adalah 19%. Ketiga, terapi kombinasi dan penelitian obat lain telah mengkonfirmasi bahwa kemanjuran terapi kombinasi lebih baik daripada monoterapi, misalnya, nitrat + vasopresin atau nitrat + β-blocker. Herbal Cina dan penghambat faktor pertumbuhan endotel vaskular (sorafenib) juga telah digunakan dalam pengobatan hipertensi portal, tetapi sorafenib tidak secara pasti efektif dalam mengobati hipertensi portal, mahal, dan memiliki kegunaan klinis yang rendah. Mekanisme patofisiologis hipertensi portal masih belum jelas, dan tidak ada obat yang aman dan efektif. Obat yang ideal harus memiliki karakteristik yang bekerja secara selektif pada lapisan pembuluh darah viseral, menurunkan tekanan portal, mempertahankan perfusi hati yang efektif, dan meningkatkan fungsi hati, yang mungkin menjadi fokus penelitian di masa depan.