Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Valsartan Amlodipine Tablet (I) Petunjuk
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama obat]
Nama generik: Valsartan dan Amlodipine Tablet (I)
Nama bahasa Inggris: Valsartan and Amlodipine Tablets (I)
Hanyu Pinyin: Xieshatan Anlüdiping Pian (I)
【Bahan】.
Produk ini adalah sediaan majemuk, yang komposisinya adalah: setiap tablet mengandung 80mg Valsartan dan 5mg Amlodipine.
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film, yang tampak putih setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Pengobatan hipertensi esensial.
Ini digunakan pada pasien yang tekanan darahnya tidak dapat dikontrol secara memadai oleh monoterapi.
Spesifikasi
Setiap tablet mengandung Valsartan 80mg, Amlodipine 5mg.
Dosis]
Amlodipine 2,5 mg sampai 10 mg sekali sehari efektif dalam pengobatan hipertensi, sedangkan valsartan efektif pada dosis 80 mg sampai 320 mg. Dalam uji klinis pengobatan sekali sehari dengan tablet amlodipine valsartan, kemanjuran antihipertensi amlodipine pada 5 mg sampai 10 mg dan valsartan pada 80 mg sampai 320 mg meningkat dengan dosis yang lebih tinggi.
Reaksi yang merugikan terhadap valsartan biasanya tidak tergantung dosis; reaksi yang merugikan terhadap amlodipine tergantung pada dosis (terutama edema perifer) dan tidak tergantung dosis, yang pertama lebih umum daripada yang terakhir.
Pasien yang tekanan darahnya tidak terkontrol secara memadai dengan monoterapi dapat dialihkan ke produk ini.
Terapi tambahan: Pasien yang tekanan darahnya tidak terkontrol secara memadai dengan monoterapi amlodipine atau monoterapi valsartan dapat dialihkan ke produk ini untuk terapi kombinasi.
Pasien yang mengalami reaksi merugikan yang membatasi dosis terhadap monoterapi amlodipine atau valsartan dapat dialihkan ke produk ini untuk mencapai kontrol tekanan darah dengan menggabungkan dosis yang lebih rendah dari komponen tunggal dengan komponen lain. Mayoritas efek terapeutik biasanya dicapai dalam waktu 2 minggu setelah memulai dosis atau mengubah dosis.
Terapi alternatif: Pasien yang menerima kombinasi amlodipine dan valsartan monoterapi dapat dialihkan ke dosis yang sama dari produk ini untuk kemudahan administrasi.
Baik amlodipine dan valsartan dapat dikonsumsi dengan makanan atau saat perut kosong. Dianjurkan agar produk ini diminum dengan air.
Gangguan hati dan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang. Gunakan dengan hati-hati pada gangguan ginjal berat (lihat [Kontraindikasi]). Produk ini juga harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati atau penyakit obstruktif bilier (lihat [Perhatian]).
Reaksi yang merugikan]
Keamanan produk ini dievaluasi dalam 5 uji klinis terkontrol dengan total 5.175 pasien, di mana 2.613 di antaranya menggunakan kombinasi valsartan dan amlodipine. Keamanan tablet amlodipine valsartan telah dievaluasi pada lebih dari 2.600 pasien hipertensi; lebih dari 1.440 pasien ini telah dirawat selama lebih dari 6 bulan dan lebih dari 540 pasien telah dirawat selama lebih dari 1 tahun. Reaksi yang merugikan biasanya ringan dan sementara, dan jarang sekali mereka memerlukan penghentian obat.
Insiden keseluruhan reaksi merugikan tidak tergantung pada dosis dan tidak tergantung pada jenis kelamin, usia, dan ras. Dalam studi klinis terkontrol plasebo, 1,8% pasien dalam kelompok pengobatan tablet amlodipine valsartan dihentikan karena efek samping, dibandingkan dengan 2,1% pada kelompok plasebo. Alasan paling umum untuk penghentian adalah oedema perifer (0,4%) dan vertigo (0,2%).
Reaksi merugikan yang terjadi pada setidaknya 2% pasien yang diobati dengan produk ini dalam uji klinis terkontrol plasebo dan lebih sering terjadi pada kelompok tablet valsartan amlodipine (n = 1437) dibandingkan pada kelompok plasebo (n = 337) adalah edema perifer (5,4% berbanding 3,0%), nasofaringitis (4,3% berbanding 1,8%), infeksi saluran pernapasan atas (2,9% berbanding 2,1%) dan pusing ( 2,1% berbanding 0,9%).
Kejadian postural (hipotensi tegak dan pusing postural) terjadi pada kurang dari 1% pasien.
Insiden reaksi yang merugikan atau pengalaman yang merugikan, dalam urutan menurun, dengan menggunakan istilah-istilah berikut: sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100, < 1/10); sesekali (≥ 1/1.000, < 1/100); jarang (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sangat jarang (< 1/10.000), termasuk Laporan kasus individual. Di dalam setiap kelompok kejadian, reaksi yang merugikan dicantumkan dalam urutan tingkat keparahan yang menurun.
Reaksi merugikan tambahan (≥0,2%) yang terjadi pada kelompok tablet amlodipine valsartan dalam uji klinis terkontrol plasebo dari produk ini tercantum di bawah ini menurut klasifikasi organ sistemik. Tidak dapat ditentukan apakah reaksi merugikan ini disebabkan oleh produk ini.
Gangguan darah dan sistem limfatik: limfadenopati
Gangguan jantung: palpitasi, takikardia
Gangguan vagus telinga dan telinga bagian dalam: sakit telinga
Gangguan gastrointestinal: diare, mual, konstipasi, dispepsia, nyeri perut, nyeri epigastrium, gastritis, muntah, ketidaknyamanan perut, kembung, mulut kering, kolitis
Gangguan sistemik dan kondisi lokasi administrasi: kelelahan, nyeri dada, kelemahan, oedema akupresur, demam, oedema, oedema wajah
Gangguan sistem kekebalan: reaksi alergi musiman
Infeksi dan infeksi: nasofaringitis, sinusitis, bronkitis, faringitis, gastroenteritis, faringotonsilitis, bronkitis akut, tonsilitis, influenza
Cedera dan keracunan: epikondilitis, keseleo sendi, cedera anggota badan
Gangguan metabolisme dan nutrisi: gout, diabetes yang tidak tergantung insulin, hiperkolesterolaemia
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat: artralgia, nyeri punggung, kejang otot, nyeri tungkai, mialgia, osteoartritis, pembengkakan sendi, nyeri dada muskuloskeletal, rasa berat
Gangguan neurologis: sakit kepala, linu panggul, kelainan sensorik, sindrom kepala dan lengan, sindrom terowongan karpal, sensasi tumpul, sakit kepala sinus, mengantuk
Gangguan mental: insomnia, kecemasan, depresi
Gangguan ginjal dan saluran kencing: hematuria, batu ginjal, sering buang air kecil, poliuria
Gangguan reproduksi dan payudara: disfungsi ereksi
Gangguan pernapasan, dada dan mediastinum: batuk, sakit tenggorokan, sinus tersumbat, dispnea, rinorea, batuk ekspektoran, kesulitan vokal, hidung tersumbat
Gangguan kulit dan jaringan subkutan: pruritus, ruam, hiperhidrosis, eksim, eritema
Gangguan pembuluh darah: pembilasan, hot flushes
Reaksi merugikan individu yang signifikan secara klinis berikut ini juga telah diamati dalam uji klinis: ruam, sinkop, gangguan penglihatan, hipersensitivitas, tinitus dan hipotensi.
Informasi tambahan mengenai terapi kombinasi
Dalam uji klinis double-blind, obat positif atau terkontrol plasebo yang telah selesai, kejadian oedema perifer secara signifikan lebih rendah pada pasien yang menerima terapi kombinasi amlodipine valsartan (5,8%) daripada pasien yang menerima monoterapi amlodipine (9%).
Studi Amlodipine.
Karena uji klinis amlodipine dilakukan dalam kondisi yang berbeda, tingkat reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis satu obat tidak secara langsung sebanding dengan kejadian yang diamati dalam uji klinis obat lain dan mungkin tidak mencerminkan tingkat reaksi merugikan yang diamati dalam praktik yang sebenarnya.
Keamanan tablet amlodipine besylate telah dievaluasi dalam uji klinis di AS dan di luar AS pada lebih dari 11.000 pasien. Tabel di bawah ini mencantumkan efek samping lain dengan hubungan terkait obat yang tidak pasti yang dilaporkan dalam uji klinis terkontrol atau dalam kondisi uji coba terbuka, atau dalam pengalaman pasca pemasaran, pada <1% tetapi >0,1% pasien. Reaksi obat yang merugikan diurutkan menurut frekuensi, dalam urutan menurun, menggunakan istilah-istilah berikut: sangat umum (≥ 1/10); umum (≥ 1/100, < 1/10); tidak umum (≥ 1/1.000, < 1/100); jarang (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sangat jarang (< 1/10.000) ; tidak diketahui (tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia). Di dalam setiap kelompok kejadian, reaksi yang merugikan dicantumkan dalam urutan tingkat keparahan yang menurun.
Reaksi yang merugikan terhadap monoterapi amlodipine
Gangguan mata jarang diplopia gangguan hematologi dan limfatik sangat jarang trombositopenia, leucopenia gangguan sistem kekebalan tubuh sangat jarang reaksi alergi gangguan metabolisme dan nutrisi sangat jarang hiperglikemia gangguan kejiwaan jarang insomnia, perubahan suasana hati gangguan sistem saraf pusat jarang tremor, sensasi tumpul, gangguan rasa sangat jarang neuropati perifer, hipertonia gangguan kardiovaskular sangat jarang aritmia, bradikardia, atrial Fibrilasi, takikardia ventrikel, infark miokard Gangguan pembuluh darah vaskulitis yang sangat jarang terjadi Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum jarang terjadi dispnea, rinitis Gangguan saluran cerna jarang terjadi muntah, dispepsia pankreatitis yang sangat jarang terjadi, gastritis, hiperplasia gingiva Gangguan hepatobilier sangat jarang terjadi hepatitis, ikterus Gangguan kulit dan jaringan subkutan jarang terjadi alopecia, purpura, perubahan warna kulit, fotosensitivitas sangat jarang terjadi angioedema, urtikaria, eritema multiforme Sindrom Steven Johnson gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat jarang mialgia gangguan ginjal dan saluran kemih jarang disuria, nokturia gangguan genital dan payudara jarang ginekomastia gangguan sistemik dan kondisi tempat administrasi jarang nyeri, ketidaknyamanan, pemeriksaan nyeri dada jarang penurunan berat badan, kenaikan berat badan sangat jarang peningkatan enzim hati (sebagian besar konsisten dengan manifestasi obstruksi bilier atau hepatitis) Untuk reaksi merugikan yang dilaporkan dengan amlodipine dalam indikasi selain hipertensi, lihat petunjuk untuk tablet Amlodipine benzoate.
Studi tentang Valsartan.
Reaksi merugikan tambahan yang dilaporkan dalam studi klinis, pengalaman pasca-pemasaran dan temuan laboratorium dalam indikasi hipertensi tercantum dalam tabel di bawah ini menurut klasifikasi organ sistem.
Tidak mungkin untuk mengungkapkan semua reaksi merugikan dan temuan laboratorium yang dilaporkan pasca pemasaran menggunakan frekuensi laporan reaksi merugikan, oleh karena itu “tidak diketahui” ditunjukkan dalam kolom frekuensi.
Dalam uji klinis, keamanan valsartan dievaluasi pada lebih dari 4000 pasien hipertensi. Dalam uji klinis yang membandingkan valsartan dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACEI) dengan atau tanpa plasebo, kejadian batuk kering secara signifikan lebih tinggi pada kelompok inhibitor ACE (7,9%) daripada kelompok valsartan (2,6%) atau kelompok plasebo (1,5%). Dalam sebuah penelitian terhadap 129 pasien dengan riwayat batuk kering saat menggunakan ACE inhibitor, yang diobati dengan valsartan, hidroklorotiazid atau lenopril masing-masing, kejadian batuk pada pasien masing-masing adalah 20%, 19% dan 69% (p & lt; 0,001).
Efek samping dari monoterapi valsartan
Gangguan darah dan sistem limfatik tidak diketahui Penurunan hemoglobin, produk tekanan spesifik eritrosit, neutropenia, trombositopenia Gangguan sistem kekebalan tubuh tidak diketahui Reaksi hipersensitivitas, termasuk serum sickness Gangguan metabolik dan nutrisi tidak diketahui Peningkatan potasium darah tidak diketahui Gangguan pembuluh darah tidak diketahui Vaskulitis Gangguan hepatobilier tidak diketahui Tes fungsi hati yang tidak normal, termasuk bilirubin darah yang meningkat Gangguan kulit dan jaringan subkutan tidak diketahui Angioedema, dermatitis herpetiformis Musculoskeletal dan Gangguan jaringan ikat tidak diketahui Mialgia Gangguan ginjal dan saluran kemih tidak diketahui Gagal ginjal dan cedera ginjal, peningkatan kreatinin darah Penderita hipertensi Kejadian berikut juga diamati selama uji klinis, apakah terkait secara kausal atau tidak dengan obat studi: insomnia, penurunan libido, faringitis, rinitis, sinusitis, infeksi saluran pernapasan bagian atas, infeksi virus.
Pengalaman aplikasi pasca pemasaran
Amlodipine: Laporan langka mastodynia pada pria, kausalitas tidak pasti. Penyakit kuning dan peningkatan enzim hati (sebagian besar konsisten dengan kolestasis atau hepatitis), dengan beberapa kasus yang lebih parah yang memerlukan rawat inap, telah dilaporkan dalam hubungannya dengan pemberian amlodipine.
Valsartan: Reaksi merugikan tambahan berikut ini telah dilaporkan setelah pemasaran valsartan.
Hematologi dan limfatik: laporan yang sangat jarang tentang trombositopenia.
Reaksi hipersensitivitas: laporan angioedema yang jarang terjadi.
Pencernaan: peningkatan enzim hati dan laporan hepatitis yang sangat jarang terjadi.
Ginjal: gangguan fungsi ginjal.
Uji laboratorium klinis: hiperkalaemia
Kulit: rambut rontok
Vaskular: vaskulitis
Kasus rhabdomyolysis yang jarang terjadi pada pasien yang menerima antagonis reseptor angiotensin II.
Tes laboratorium klinis
Kreatinin: Pada pasien hipertensi, proporsi pasien dengan peningkatan kreatinin 50% atau lebih adalah 0,4% pada kelompok pengobatan tablet amlodipine valsartan dan 0,6% pada kelompok plasebo.
Fungsi hati: Parameter biokimia darah hati yang meningkat (lebih besar dari 150% dari normal) kadang-kadang terlihat pada pasien yang diobati dengan produk ini.
Kalium serum: Pada pasien dengan hipertensi, proporsi pasien dengan peningkatan kalium serum 20% atau lebih adalah 2,8% pada kelompok yang diobati dengan tablet valsartan amlodipine dan 3,4% pada kelompok yang diobati dengan plasebo.
Nitrogen urea darah (BUN): Pada pasien hipertensi, proporsi pasien dengan peningkatan BUN 50% atau lebih adalah 5,5% pada kelompok pengobatan tablet amlodipine valsartan dan 4,7% pada kelompok pengobatan plasebo.
Neutropenia: Neutropenia diamati pada 1,9% pasien dalam kelompok yang diobati dengan valsartan dan 0,8% pasien dalam kelompok plasebo.
[Kontraindikasi].
Kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap bahan aktif atau salah satu eksipien.
Ini dikontraindikasikan pada wanita hamil dan menyusui (lihat [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui]).
Tidak ada data tentang penggunaan produk ini pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin <10 mL/menit).
Produk ini harus dikontraindikasikan pada pasien dengan angioedema herediter dan pada pasien yang mengembangkan angioedema di awal pengobatan dengan inhibitor ACE atau antagonis reseptor angiotensin II.
Antagonis reseptor angiotensin (ARB) (termasuk valsartan) atau penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) tidak boleh digabungkan dengan aliskiren pada pasien diabetes tipe 2 (lihat [Interaksi Obat]).
[Tindakan pencegahan].
Pasien dengan natrium dan/atau volume darah yang berkurang
Dalam uji coba terkontrol plasebo, 0,4% pasien hipertensi tanpa komplikasi yang diobati dengan tablet amlodipine valsartan mengalami hipotensi berlebihan. Hipotensi simtomatik dapat terjadi pada pasien dengan sistem renin-angiotensin yang teraktivasi (misalnya pasien yang menggunakan diuretik dosis tinggi dengan volume darah dan / atau kekurangan garam) yang menerima antagonis reseptor angiotensin II. Perubahan fungsi ginjal dapat terjadi karena penghambatan sistem renin-angiotensin-aldosteron, terutama pada pasien dengan hipovolemia. Koreksi kondisi hipovolemik sebelum pemberian produk ini atau pemantauan klinis yang ketat pada saat inisiasi terapi dianjurkan.
Perhatian diperlukan saat memulai pengobatan pada pasien dengan gagal jantung atau infark miokard baru-baru ini dan pada pasien yang menjalani operasi atau dialisis. Pemberian valsartan pada pasien dengan gagal jantung atau infark miokard biasanya menyebabkan penurunan tekanan darah, tetapi jika instruksi dosis diikuti, pengobatan biasanya tidak perlu dihentikan karena hipotensi simtomatik yang persisten. Dalam uji klinis terkontrol pada pasien dengan gagal jantung, kejadian hipotensi adalah 5,5% pada pasien yang diobati dengan valsartan dan 1,8% pada kelompok plasebo. Dalam Valsartan Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT), proporsi pasien dengan penghentian permanen karena hipotensi setelah infark miokard adalah 1,4% pada kelompok yang diobati dengan valsartan dan 0,8% pada kelompok yang diobati dengan captopril.
Karena efek vasodilatori yang diinduksi oleh amlodipine bersifat bertahap, hipotensi akut jarang dilaporkan setelah pemberian oral. Namun demikian, seperti halnya vasodilator perifer lainnya, amlodipine harus diberikan dengan hati-hati, terutama pada pasien dengan stenosis aorta berat.
Jika hipotensi berlebihan terjadi saat mengambil produk ini, pasien harus ditempatkan dalam posisi datar dan, jika perlu, diberikan saline intravena. Hipotensi sementara bukan merupakan kontraindikasi untuk mengonsumsi produk ini dan biasanya dapat dilanjutkan setelah tekanan darah stabil.
Peningkatan risiko infark miokard atau angina pektoris
Frekuensi, durasi atau tingkat keparahan angina pektoris atau infark miokard akut jarang meningkat pada pasien (terutama pada pasien dengan penyakit arteri koroner obstruktif yang parah) ketika terapi penghambat saluran kalsium dimulai atau pada dosis yang meningkat. Mekanisme efek ini tidak diketahui.
Gangguan hati
Studi dengan amlodipine: Amlodipine dimetabolisme secara ekstensif oleh hati dan memiliki waktu paruh klirens plasma (t1/2) 56 jam pada pasien dengan gangguan hati, oleh karena itu amlodipine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati yang parah.
Studi dengan valsartan: Valsartan terutama dibersihkan oleh empedu. Pasien dengan penyakit hati kronis ringan hingga sedang, termasuk mereka yang memiliki penyakit obstruktif bilier, memiliki paparan valsartan rata-rata (dalam hal nilai AUC) dua kali lipat dari sukarelawan yang sehat (usia, jenis kelamin, dan berat badan yang cocok). Produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit hati atau penyakit obstruktif bilier.
Gangguan ginjal
Pasien dengan sistem renin-angiotensin yang teraktivasi (misalnya pasien yang menggunakan diuretik dosis tinggi yang kekurangan darah dan / atau garam) yang menerima antagonis reseptor angiotensin II dapat mengalami perubahan fungsi ginjal karena penghambatan sistem renin-angiotensin-aldosteron, terutama pada pasien yang kekurangan volume darah. Koreksi kondisi hipovolemik sebelum pemberian produk ini atau pemantauan klinis yang ketat pada saat inisiasi terapi dianjurkan. Fungsi ginjal pada pasien dengan gagal jantung berat mungkin tergantung pada aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron dan pengobatan dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin dan antagonis reseptor angiotensin yang diberikan dapat menyebabkan oliguria dan/atau azotemia progresif, dan (jarang) gagal ginjal akut dan/atau kematian.
Gangguan ginjal tidak secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik amlodipine. Tidak ada korelasi yang signifikan antara fungsi ginjal (dalam hal klirens kreatinin) dan paparan valsartan (dalam hal AUC) pada pasien dengan berbagai tingkat gangguan ginjal. Oleh karena itu, pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang dapat menerima pengobatan dengan dosis awal yang biasa. Tidak ada data yang tersedia mengenai dosis pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin <10 mL/menit). Ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal yang parah.
Hindari penggabungan antagonis reseptor angiotensin (ARB) (termasuk valsartan) atau penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) dengan aliskiren pada pasien dengan gangguan ginjal berat (GFR<30 mL/menit) (lihat [Interaksi Obat]).
Pasien dengan stenosis arteri ginjal
Produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan stenosis arteri ginjal unilateral atau bilateral, atau stenosis arteri sampai pada titik kehilangan fungsi ginjal unilateral, karena kadar urea darah dan kreatinin serum dapat meningkat pada pasien tersebut. Dalam studi inhibitor ACE pada pasien hipertensi dengan stenosis arteri ginjal unilateral atau bilateral, ditemukan peningkatan kreatinin serum dan nitrogen urea darah. Tidak ada peningkatan yang signifikan dalam kreatinin serum atau nitrogen urea darah yang diamati dalam studi 4 hari valsartan pada 12 pasien dengan stenosis arteri ginjal unilateral dengan hipertensi. Pengobatan jangka panjang dengan valsartan belum diteliti pada pasien dengan stenosis arteri ginjal unilateral atau bilateral, meskipun efek yang sama dengan inhibitor ACE diharapkan.
Pasien transplantasi ginjal
Hingga saat ini, belum ada data keamanan yang diperoleh untuk penggunaan produk ini pada pasien yang baru saja menjalani transplantasi ginjal.
Gagal jantung kongestif
Studi dengan amlodipine: Secara umum, penghambat saluran kalsium, termasuk amlodipine, harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal jantung kongestif yang parah (New York Heart Association (NYHA) kelas fungsional III-IV). Dalam uji coba terkontrol plasebo, amlodipine (5-10 mg/hari) dipelajari pada 1153 pasien dengan gagal jantung NYHA kelas III dan IV yang diobati dengan penghambat ACE dosis stabil, digoxin dan diuretik. Tindak lanjut minimum adalah 6 bulan dan rata-rata 14 bulan. Tidak ada efek buruk pada kelangsungan hidup dan morbiditas jantung (didefinisikan sebagai aritmia yang mengancam jiwa, infark miokard akut atau rawat inap karena gagal jantung yang memburuk). Amlodipine dibandingkan dengan plasebo dalam empat studi pasien dengan gagal jantung NYHA kelas II/III pada 8 sampai 12 minggu, yang mencakup 697 pasien. Dalam studi ini, tidak ada bukti gagal jantung yang memburuk sebagaimana dinilai oleh toleransi latihan, kelas NYHA, gejala atau LVEF.
Studi dengan valsartan: Beberapa pasien dengan gagal jantung mengalami peningkatan nitrogen urea darah, kreatinin serum dan konsentrasi kalium saat menjalani terapi valsartan. Reaksi ini biasanya ringan dan sementara dan lebih mungkin terjadi pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Pengurangan dosis dan/atau penghentian diuretik dan/atau valsartan mungkin diperlukan. Dalam studi gagal jantung dengan valsartan, 93% pasien yang menerima dosis inhibitor ACE bersamaan menghentikan dosis karena peningkatan kadar kreatinin atau kalium (total valsartan 1,0%, plasebo 0,2%). Dalam studi Acute Myocardial Infarction with Valsartan (VALIANT), penghentian karena berbagai jenis insufisiensi ginjal adalah 1,1% pada pasien yang diobati dengan valsartan dan 0,8% pada pasien yang diobati dengan kaptopril. Fungsi ginjal pada pasien dengan gagal jantung berat mungkin tergantung pada aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron, dan pengobatan dengan inhibitor enzim pengubah angiotensin dan antagonis reseptor angiotensin yang diberikan dapat menyebabkan oliguria dan/atau azotemia progresif, serta (jarang) gagal ginjal akut dan/atau kematian. Evaluasi pasien setelah gagal jantung atau infark miokard pasca infark miokard dengan penghambat enzim pengubah angiotensin atau antagonis reseptor angiotensin harus selalu mencakup evaluasi fungsi ginjal.
Hiperkalaemia
Produk ini harus digunakan dengan hati-hati dan pemantauan ketat konsentrasi kalium ketika secara bersamaan mengonsumsi suplemen kalium, diuretik pengawet kalium, pengganti garam yang mengandung kalium atau obat lain yang meningkatkan konsentrasi kalium (heparin, dll.).
Angioedema
Angioedema, termasuk edema laring dan vokal, menyebabkan obstruksi jalan napas dan / atau pembengkakan pada wajah, bibir, faring, dan / atau lidah, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan valsartan; beberapa pasien ini memiliki riwayat angioedema dengan obat lain, termasuk ACE inhibitor. Pasien yang mengalami angioedema harus segera menghentikan produk dan tidak boleh diberikan kembali.
Pasien dengan gagal jantung/pasca infark miokard
Secara umum, penghambat saluran kalsium, termasuk amlodipine, harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gagal jantung kongestif yang parah (New York Heart Association (NYHA) kelas fungsional III-IV).
Pada pasien yang fungsi ginjalnya mungkin tergantung pada aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron (misalnya pasien dengan gagal jantung kongestif yang parah), pengobatan dengan penghambat enzim pengubah angiotensin atau antagonis reseptor angiotensin dikaitkan dengan oliguria dan/atau azotemia progresif dan, dalam kasus yang jarang terjadi, gagal ginjal akut dan/atau kematian. Evaluasi produk ini pada pasien dengan gagal jantung atau infark pasca miokard harus selalu mencakup evaluasi fungsi ginjal.
Blokade ganda sistem renin-angiotensin (RAS)
Perhatian yang besar harus dilakukan ketika menggabungkan antagonis reseptor angiotensin (ARB) (termasuk valsartan) dengan obat lain yang memblokir sistem renin-angiotensin (RAS), seperti penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) atau aliskiren (lihat [Interaksi Obat]).
Pasien dengan infark miokard akut
Angina pektoris dan infark miokard akut dapat diperburuk oleh terapi inisiasi amlodipine atau dengan meningkatkan dosis amlodipine, terutama pada pasien dengan penyakit arteri koroner obstruktif berat.
Pasien dengan stenosis aorta dan mitral dan hipertrofi miokard obstruktif
Seperti semua vasodilator lainnya, perhatian khusus harus diberikan saat mengambil produk ini pada pasien dengan stenosis aorta atau mitral, atau hipertrofi jantung obstruktif.
Efek pada mengemudi dan pengoperasian mesin
Studi tentang efek obat pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin belum dilakukan. Pertimbangkan bahwa reaksi merugikan seperti pusing atau kelelahan sesekali dapat terjadi dan gunakan dengan hati-hati saat mengemudi dan mengoperasikan mesin.
Untuk wanita hamil dan menyusui
Wanita usia subur
Sebagai obat renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) yang bekerja langsung, produk ini harus dikontraindikasikan pada wanita yang sedang mempersiapkan kehamilan. Profesional kesehatan harus menginformasikan kepada wanita usia subur tentang kemungkinan risiko penggunaan obat ini selama kehamilan ketika mereka diresepkan untuk obat yang bekerja pada RAAS.
Selama kehamilan
Sebagai obat yang bekerja langsung pada RAAS, produk ini harus dikontraindikasikan pada wanita hamil ([kontraindikasi]). Mengingat mekanisme kerja antagonis angiotensin II, bahaya janin tidak dapat dikecualikan. Pemberian inhibitor enzim pengubah angiotensin intrauterin (kelas obat spesifik yang bekerja pada sistem renin-angiotensin-aldosteron RAAS) selama trimester ke-2 dan ke-3 telah dilaporkan menyebabkan kerusakan pada janin yang sedang berkembang atau mengakibatkan kematian janin. Selain itu, ada data retrospektif tentang potensi risiko cacat bawaan yang terkait dengan penggunaan inhibitor enzim pengubah angiotensin pada trimester pertama kehamilan. Aborsi spontan, amniosentesis, dan insufisiensi ginjal neonatal telah dilaporkan pada wanita hamil yang secara tidak sengaja diberi valsartan. Mirip dengan obat lain yang bekerja langsung pada RAAS, produk ini tidak boleh digunakan pada wanita selama kehamilan (lihat [Kontraindikasi]). Untuk wanita usia subur, dokter yang meresepkan obat yang bekerja pada RAAS harus diberitahu tentang potensi risiko obat tersebut dalam kehamilan. Jika kehamilan terdeteksi selama pemberian, produk harus segera dihentikan.
Tidak ada data klinis yang memadai tentang penggunaan amlodipine pada wanita hamil. Penelitian pada hewan dengan amlodipine telah menunjukkan toksisitas reproduksi pada dosis hingga 8 kali dosis maksimum yang direkomendasikan 10 mg (lihat [Farmakologi Toksikologi]). Kemungkinan risiko terhadap manusia tidak diketahui.
Laktasi
Tidak diketahui apakah valsartan dan/atau amlodipine diekskresikan melalui ASI. Valsartan diekskresikan dalam susu tikus menyusui. Oleh karena itu, ini dikontraindikasikan pada wanita menyusui.
Kesuburan
Tidak ada informasi yang menunjukkan bahwa amlodipine atau valsartan mempengaruhi kesuburan manusia. Kesuburan belum terbukti dipengaruhi oleh amlodipine atau valsartan dalam penelitian tikus (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Penggunaan untuk Anak]
Keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien anak belum ditetapkan.
Penggunaan Geriatri]
Dalam studi klinis terkontrol, 323 (22,5%) pasien hipertensi yang diobati dengan produk ini berusia ≥65 tahun dan 79 (5,5%) pasien berusia ≥75 tahun. Tidak ada perbedaan keseluruhan dalam kemanjuran dan keamanan produk ini yang diamati pada populasi pasien ini, tetapi tidak dapat dikecualikan bahwa beberapa pasien lanjut usia lebih sensitif terhadap obat.
Amlodipine: Jumlah subjek berusia 65 tahun ke atas dalam studi tablet Amlodipine benzoate tidak cukup untuk menentukan apakah respons obat mereka berbeda dari subjek yang lebih muda. Tidak ada pengalaman klinis lain yang menemukan respons yang berbeda antara pasien yang lebih tua dan lebih muda. Secara umum, dosis yang akan diberikan pada pasien lansia perlu dipilih secara hati-hati, umumnya dimulai dengan dosis terendah. Pasien lansia memiliki insiden yang lebih tinggi dari penurunan fungsi hati, ginjal dan jantung dan sering dikaitkan dengan kondisi lain atau sedang menerima obat lain. Berkurangnya klirens amlodipine pada pasien lanjut usia menghasilkan peningkatan AUC sekitar 40-60%, oleh karena itu pengobatan dengan amlodipine pada orang tua biasanya dimulai dengan menggunakan dosis awal yang lebih rendah yaitu 2,5mg/hari.
Valsartan: Dalam studi klinis terkontrol valsartan, 1214 (36,2%) pasien hipertensi yang diobati dengan valsartan berusia 65 tahun atau lebih dan 265 (7,9%) pasien berusia 75 tahun atau lebih. Tidak ada perbedaan keseluruhan dalam keefektifan atau keamanan valsartan yang diamati pada populasi pasien ini, meskipun tidak dapat dikecualikan bahwa beberapa individu yang lebih tua lebih sensitif terhadap obat tersebut.
[Interaksi Obat].
Amlodipine
Amlodipine dapat dikombinasikan dengan diuretik thiazide, antagonis reseptor alfa, antagonis reseptor beta, penghambat enzim pengubah angiotensin, nitrat kerja panjang, nitrogliserin sublingual, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), antibiotik dan agen hipoglikemik oral.
Penghambat saluran kalsium dapat mengganggu metabolisme teofilin dan ergotamin yang bergantung pada sitokrom P450. Karena tidak ada data yang tersedia pada studi interaksi in vivo atau in vitro amlodipine dalam kombinasi dengan teofilin atau ergotamin, disarankan agar konsentrasi teofilin atau ergotamin dalam darah dipantau secara teratur pada saat inisiasi penggunaan kombinasi.
Studi in vitro pada plasma manusia telah menunjukkan bahwa amlodipine tidak mempengaruhi pengikatan protein plasma digoxin, fenitoin, coumadin, warfarin dan indometasin.
Simvastatin: Beberapa dosis 10mg amlodipine dan 80mg simvastatin yang diberikan dalam kombinasi meningkatkan paparan simvastatin sebesar 77% dibandingkan dengan simvastatin yang diberikan sendiri. Dianjurkan agar dosis simvastatin dibatasi hingga 20mg per hari pada pasien yang diberikan amlodipine.
Penghambat CYP3A4: Pemberian 180 mg diltiazem dan 5 mg amlodipine setiap hari pada pasien hipertensi lansia menghasilkan peningkatan 1,6 kali lipat dalam paparan sistemik terhadap amlodipine. Namun, inhibitor kuat CYP3A4 (misalnya ketoconazole, itraconazole, ritonavir) dapat meningkatkan konsentrasi plasma amlodipine lebih dari diltiazem. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan ketika amlodipine diberikan dalam kombinasi dengan inhibitor CYP3A4.
Penginduksi CYP3A4: Tidak ada informasi yang tersedia tentang efek kuantitatif penginduksi CYP3A4 pada amlodipine. Pemantauan klinis yang memadai terhadap efek harus dilakukan pada pasien ketika amlodipine diberikan bersama dengan penginduksi CYP3A4.
Studi Khusus: Efek zat aktif lain pada amlodipine
Simetidin
Kombinasi amlodipine dan cimetidine tidak mengubah farmakokinetik amlodipine.
Jus jeruk bali
Karena efek penghambatan jus jeruk bali pada CYP3A4, konsumsi jus jeruk bali saat mengonsumsi obat akan menghasilkan peningkatan paparan amlodipine. Namun, dalam sebuah penelitian terhadap 20 sukarelawan sehat, tidak ada efek signifikan pada farmakokinetik amlodipine yang diamati dengan dosis oral tunggal 10 mg amlodipine disertai dengan 240 mL jus grapefruit.
Aluminium/Magnesium (antasida)
Kombinasi antasida aluminium/magnesium dengan dosis tunggal amlodipine tidak memiliki efek yang signifikan pada farmakokinetik amlodipine.
Sildenafil
Dosis tunggal sildenafil (100 mg) tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik amlodipine pada pasien dengan hipertensi esensial. Ketika amlodipine dikombinasikan dengan sildenafil, masing-masing obat memberikan efek antihipertensi sendiri secara independen.
Studi khusus: Pengaruh amlodipine pada zat aktif lainnya
Atorvastatin
Parameter farmakokinetik steady-state atorvastatin tidak secara signifikan diubah oleh beberapa dosis amlodipine (10 mg) dalam kombinasi dengan atorvastatin (80 mg).
Digoxin
Hasil dari penelitian pada sukarelawan sehat menunjukkan tidak ada perubahan konsentrasi plasma atau klirens ginjal digoksin ketika amlodipin dikombinasikan dengan digoksin.
Etanol (alkohol)
Amlodipine (10 mg) tidak memiliki efek signifikan pada farmakokinetik etanol ketika diberikan sebagai dosis tunggal dan ganda.
Warfarin
Efek warfarin pada waktu protrombin tidak secara signifikan diubah pada sukarelawan pria sehat ketika amlodipine dikombinasikan dengan warfarin.
Siklosporin
Studi farmakokinetik telah menunjukkan bahwa amlodipine tidak memiliki efek signifikan pada farmakokinetik siklosporin.
Valsartan
Karena valsartan mengalami sedikit metabolisme, tidak ada interaksi klinis dengan obat-obatan yang menginduksi atau menghambat sistem sitokrom P450 yang telah diamati.
Meskipun valsartan sebagian besar terikat protein plasma, percobaan in vitro belum menemukannya berinteraksi pada tingkat ini dengan obat pengikat protein plasma lainnya (misalnya diklofenak, furosemid, warfarin).
Kalium: Gunakan dengan hati-hati dalam kombinasi dengan suplemen kalium, diuretik yang mengandung kalium, pengganti garam yang mengandung kalium atau obat lain yang meningkatkan konsentrasi kalium (heparin, dll.) dan konsentrasi kalium harus dipantau secara ketat.
Antagonis reseptor angiotensin (ARB), penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI) atau blokade ganda aliskiren dari sistem renin-angiotensin (RAS): Kombinasi ARB (termasuk valsartan) dengan obat lain yang bekerja pada RAS meningkatkan risiko hipotensi, hiperkalemia, dan fungsi ginjal yang abnormal dibandingkan dengan monoterapi. Tekanan darah, fungsi ginjal, dan elektrolit harus dipantau secara ketat saat menggabungkan produk ini dengan obat lain yang memengaruhi RAS (lihat [Perhatian]).
Hindari penggabungan ARB (termasuk valsartan) atau ACEI dengan aliskiren pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat (GRF<30 mL/menit) (lihat [Perhatian]).
ARB (termasuk valsartan) atau ACEI dengan aliskiren tidak boleh digabungkan pada pasien dengan diabetes tipe 2 (lihat [Kontraindikasi]).
Obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID) termasuk inhibitor siklooksigenase-2 selektif (inhibitor COX-2).
Efek anti-hipertensi dari antagonis reseptor angiotensin II dapat berkurang bila dikombinasikan dengan NSAID. Selain itu, kombinasi antagonis reseptor angiotensin II dengan terapi obat NSAID pada lansia, volume cairan yang berkurang (pasien yang diobati dengan diuretik) atau pasien gangguan ginjal dapat menyebabkan peningkatan risiko penurunan fungsi ginjal. Oleh karena itu, pasien yang menjalani terapi valsartan harus dipantau fungsi ginjalnya saat memulai terapi kombinasi dengan NSAID atau saat menyesuaikan terapi.
Litium: Menggabungkan litium dengan inhibitor ACE atau antagonis reseptor angiotensin II telah dilaporkan menyebabkan peningkatan konsentrasi litium serum dan toksisitas litium yang reversibel. Oleh karena itu, pemantauan yang cermat terhadap kadar lithium serum dianjurkan selama penggunaan gabungan. Risiko toksisitas litium dapat lebih meningkat dengan penggunaan produk ini jika diuretik digunakan bersamaan.
Protein transporter: Hasil penelitian in vitro pada jaringan hati manusia menunjukkan bahwa valsartan adalah substrat untuk protein transporter serapan hati OATP1B1 dan protein transporter efflux hati MRP2. Kombinasi inhibitor transporter uptake (misalnya, rifampisin, siklosporin) atau inhibitor transporter efflux (misalnya, ritonavir) dapat meningkatkan paparan sistemik terhadap valsartan.
[Overdosis obat].
Tidak ada kejadian overdosis yang diperoleh dengan produk ini. Gejala utama overdosis valsartan mungkin hipotensi disertai pusing. Overdosis Amlodipine dapat mengakibatkan vasodilatasi perifer yang berlebihan dan dapat menyebabkan refleks takikardia. Hipotensi sistemik yang signifikan dan berkepanjangan serta syok fatal telah dilaporkan.
Muntah atau lavage lambung dapat dipertimbangkan jika obat belum diminum untuk waktu yang lama. Penyerapan amlodipine berkurang secara signifikan pada sukarelawan sehat dengan pemberian arang aktif segera atau dua jam setelah pemberian amlodipine. Hipotensi yang signifikan secara klinis akibat overdosis produk ini memerlukan terapi dukungan kardiovaskular yang agresif dan efektif, termasuk pemantauan ketat fungsi jantung dan pernapasan, peninggian ekstremitas, dan perhatian pada volume cairan yang bersirkulasi dan keluaran urin. Untuk memulihkan tonus pembuluh darah dan tekanan darah, obat vasokonstriksi juga dapat digunakan apabila tidak dikontraindikasikan. Infus kalsium glukonat intravena juga berguna untuk membalikkan efek penghambat saluran kalsium.
Overdosis Amlodipine dapat menyebabkan vasodilatasi perifer dan kemungkinan refleks takikardia. Hipotensi sistemik yang signifikan dan mungkin berkepanjangan dan bahkan berakibat fatal, termasuk syok, telah dilaporkan pada pasien. Hipotensi yang signifikan secara klinis akibat overdosis amlodipine memerlukan dukungan kardiovaskular yang agresif, termasuk pemantauan fungsi jantung dan pernapasan yang sering, peninggian ekstremitas, dan perhatian pada volume darah yang bersirkulasi dan buang air kecil.
Dengan tidak adanya kontraindikasi penggunaannya, vasokonstriktor dapat membantu dalam memulihkan tonus pembuluh darah dan tekanan darah.
Jika baru tertelan, pertimbangkan untuk menginduksi muntah atau lavage lambung. Penggunaan arang aktif segera atau tidak lebih dari dua jam setelah pemberian amlodipine pada sukarelawan yang sehat dapat secara signifikan mengurangi penyerapan amlodipine. Pemberian kalsium glukonat intravena dapat membantu membalikkan efek blokade saluran kalsium.
Baik valsartan maupun amlodipine tidak boleh dihilangkan dengan perawatan hemodialisis.
Farmakologi dan Toksikologi]
Produk ini mengandung dua bahan aktif antihipertensi, valsartan dan amlodipine, yang memiliki mekanisme kerja yang saling melengkapi dalam mengontrol tekanan darah: amlodipine adalah penghambat saluran kalsium dan valsartan adalah antagonis reseptor angiotensin II. Kombinasi kedua komponen ini lebih efektif dalam menurunkan tekanan darah daripada salah satu komponen saja.
Informasi keamanan praklinis
Amlodipine/valsartan
Berbagai studi keamanan praklinis dengan amlodipine/valsartan pada beberapa spesies hewan belum menghasilkan temuan yang merugikan yang mempengaruhi penggunaan dosis terapeutik amlodipine/valsartan pada manusia. Penelitian pada hewan pada tikus dan marmoset dengan formulasi kombinasi dosis tetap yang berlangsung selama 13 minggu dan studi tentang embriotoksisitas pada tikus.
Hasil penelitian toksisitas oral selama 13 minggu pada tikus menunjukkan peradangan lambung gonad terkait amlodipine-/valsartan setelah pemberian dosis ≥3/48 mg/kg/hari pada tikus jantan dan ≥120/7,5 mg/kg/hari pada tikus betina. Dalam penelitian selama 13 minggu pada monyet beludru, tidak ada peradangan lambung kelenjar yang diamati setelah pemberian dosis apa pun, meskipun peradangan kolorektal diamati pada kelompok dosis tinggi (tidak pada dosis ≤5/80 mg / kg / hari). Hasil uji klinis produk ini menunjukkan bahwa kejadian reaksi merugikan gastrointestinal tidak meningkat dalam formulasi kombinasi dibandingkan dengan monoterapi dengan masing-masing komponen.
Efek ibu dan janin terkait pengobatan (perkembangan tertunda dan berubah dengan toksisitas ibu yang signifikan) diamati pada kelompok dosis kombinasi dosis tinggi dalam studi perkembangan embrio-janin pada tikus yang diberikan secara oral pada tingkat dosis 5: 80 mg / kg / hari amlodipine: valsartan, 10: 160 mg / kg / hari amlodipine: valsartan dan 20: 320 mg / kg / hari amlodipine: valsartan . Tidak ada tingkat efek samping (NOAEL) yang diamati untuk efek embrio-janin pada 10: 160 mg / kg / hari amlodipine: valsartan. Dosis ini masing-masing 4,3 dan 2,7 kali lebih tinggi daripada paparan sistemik pasien pada MRHD (10/320 mg/60 kg).
Kombinasi Amlodipine: valsartan tidak diuji untuk mutagenisitas, teratogenisitas, efek pada perilaku reproduksi atau karsinogenisitas karena tidak ada bukti interaksi antara kedua obat tersebut.
Amlodipine
Terdapat data keamanan klinis dan non-klinis yang memadai untuk amlodipine. Tidak ada temuan yang relevan yang diamati dalam studi karsinogenisitas, studi mutagenisitas.
Karsinogenisitas
Amlodipine ditambahkan ke dalam makanan dengan dosis harian 0,5, 1,25, dan 2,5 mg/kg dan tidak ada tanda-tanda karsinogenisitas yang diamati pada tikus dan tikus yang diberikan selama dua tahun. Dosis tertinggi (dalam mg/m2 , mirip dengan dosis maksimum yang direkomendasikan secara klinis 10 mg pada tikus dan dua kali lipat pada tikus*) mendekati dosis maksimum yang dapat ditoleransi pada tikus, tetapi tidak pada tikus.
Mutagenisitas
Studi mutagenisitas tidak menunjukkan efek terkait obat pada tingkat genetik atau kromosom.
Efek pada kesuburan
Kesuburan tidak terpengaruh oleh amlodipine yang diberikan pada tikus dengan dosis hingga 10 mg/kg/hari (64 hari untuk jantan dan 14 hari untuk betina sebelum kawin), yaitu 8 kali dosis maksimum yang direkomendasikan pada manusia sebesar 10 mg (dalam mg/m2 ) untuk pasien dengan berat 50 kg.
Tidak ada teratogenisitas atau toksisitas embrio/janin yang diamati pada tikus dan kelinci hamil yang diberikan secara oral dengan dosis hingga 10 mg amlodipine/kg/hari amlodipine maleate selama tahap organogenesis utama masing-masing. Namun, ukuran anak secara signifikan lebih rendah (sekitar 50%) dan kematian intrauterin secara signifikan lebih tinggi (sekitar 5 kali lipat). Amlodipine pada dosis ini memperpanjang durasi kehamilan dan persalinan pada tikus.
Amlodipine diuji secara terpisah untuk mutagenisitas, teratogenisitas, efek perilaku reproduksi, dan karsinogenisitas dan hasilnya negatif.
Valsartan
Studi praklinis berdasarkan farmakologi keamanan konvensional, genotoksisitas, karsinogenisitas dan efek pada kesuburan tidak menunjukkan risiko tertentu pada manusia.
Farmakologi keamanan dan toksisitas jangka panjang: berbagai studi keamanan praklinis pada beberapa spesies hewan tidak mempengaruhi temuan yang merugikan pada manusia dengan dosis terapeutik valsartan. Dalam studi keamanan praklinis, valsartan dosis tinggi (200-600 mg/kg bb/hari) menyebabkan penurunan parameter eritrosit (eritrosit, hemoglobin, produk tekanan eritrosit) dan perubahan hemodinamik ginjal (sedikit peningkatan nitrogen urea darah, serta hiperplasia tubular dan basofilia pada tikus jantan) pada tikus. Dosis ini (200 dan 600 mg/kg/hari) dalam uji tikus masing-masing sekitar 6 dan 18 kali dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia (dalam mg/m2 ) (dihitung dengan asumsi dosis oral 320 mg/hari untuk pasien dengan berat 60 kg). Perubahan serupa terjadi pada marmoset yang menggunakan dosis yang sama, meskipun lebih parah, terutama perubahan ginjal yang berkembang menjadi nefropati, termasuk peningkatan nitrogen urea darah dan kreatinin. Hiperplasia sel paraglomerular juga ditemukan pada kedua hewan. Semua perubahan disebabkan oleh efek farmakologis valsartan, yang mengakibatkan hipotensi berkepanjangan, terutama pada marmoset. Tidak ada korelasi antara dosis terapeutik valsartan dan hiperplasia sel paraglomerular pada manusia.
Toksisitas reproduksi: Pada dosis oral hingga 200 mg/kg/hari, valsartan tidak memiliki efek buruk pada kesuburan pada tikus jantan dan betina. Dalam studi perkembangan embrio-janin (fase II) pada tikus, tikus dan kelinci, toksisitas janin dan ibu diamati pada tikus yang diberi ≥600 mg / kg / hari valsartan dan toksisitas janin dan ibu diamati pada kelinci pada dosis ≥10 mg / kg / hari. Dalam studi toksisitas perkembangan perinatal dan pascakelahiran (fase III), kelangsungan hidup yang sedikit berkurang dan perkembangan yang sedikit tertunda ditemukan pada keturunan tikus yang diberi 600 mg / kg / hari selama akhir kehamilan dan menyusui.
Mutagenisitas: Dalam berbagai studi genotoksisitas in vitro dan in vivo standar, valsartan tidak berpotensi mutagenik pada tingkat genetik atau kromosom.
Karsinogenisitas: Tidak ada karsinogenisitas yang teramati pada tikus dan tikus yang diberi diet dengan valsartan pada dosis maksimum 160 dan 200 mg/kg/hari selama dua tahun, masing-masing.
[Farmakokinetik].
Linieritas
Baik valsartan dan amlodipine memiliki farmakokinetik linier.
Amlodipine
Penyerapan
Konsentrasi plasma puncak amlodipine dalam 6-12 jam setelah dosis oral tunggal amlodipine terapeutik. Ketersediaan hayati absolut adalah 64% hingga 80%. Makanan tidak mempengaruhi ketersediaan hayati amlodipine.
Distribusi
Volume distribusi sekitar 21 L / kg. Studi in vitro amlodipine telah menunjukkan bahwa sekitar 97,5% dari obat yang beredar terikat pada protein plasma pada pasien hipertensi.
Biotransformasi
Amlodipine dimetabolisme secara ekstensif (sekitar 90%) di hati menjadi zat yang tidak aktif.
Ekskresi
Amlodipine dieliminasi dari plasma dengan cara bifasik dengan waktu paruh eliminasi terminal sekitar 30 hingga 50 jam. Konsentrasi plasma steady-state dicapai setelah 7-8 hari pemberian terus menerus. 10% dari prototipe amlodipine dan 60% dari metabolit amlodipine diekskresikan dalam urin.
Valsartan
Penyerapan
Setelah dosis oral tunggal valsartan, penyerapannya cepat, tetapi penyerapannya berfluktuasi dalam rentang yang luas. Ketersediaan hayati absolut rata-rata dari valsartan adalah 23% (kisaran 23±7). Farmakokinetik valsartan bersifat linier pada kisaran dosis yang diteliti. Ada sedikit akumulasi valsartan ketika diberikan secara oral sekali sehari. Kadar darah serupa pada pria dan wanita.
Makanan mengurangi area di bawah kurva waktu obat (AUC) valsartan sebesar 48% dan Cmax sebesar 59%. Namun, konsentrasi darah serupa dalam keadaan makan dan berpuasa dari 8 jam setelah pemberian. pengurangan AUC dan Cmax tidak menghasilkan pengurangan efek terapeutik yang signifikan secara klinis dan oleh karena itu valsartan dapat diberikan dalam keadaan makan atau berpuasa.
Distribusi
Valsartan sangat terikat pada protein serum (94-97%), terutama pada serum albumin. Kondisi stabil tercapai dalam waktu 1 minggu. Volume distribusi kondisi-mapan kira-kira 17 liter. Pembersihan plasma relatif rendah (sekitar 2 L/jam) dibandingkan dengan aliran darah hati (sekitar 30 L/jam).
Eliminasi
Valsartan menunjukkan kinetika peluruhan multi-eksponensial (awal, paruh alfa <1 jam; terminal, paruh beta sekitar 9 jam).
Valsartan yang diserap diekskresikan terutama sebagai prototipe, sekitar 70% melalui feses dan 30% melalui urin.
Valsartan/amlodipine
Setelah pemberian oral tablet valsartan amlodipine, konsentrasi plasma valsartan dan amlodipine mencapai puncaknya masing-masing dalam waktu 3 dan 6-8 jam. Tingkat dan tingkat penyerapan produk ini sebanding dengan bioavailabilitas tablet valsartan dan amlodipine ketika dikonsumsi sendiri.
Kelompok khusus
Anak-anak
Data farmakokinetik tidak tersedia untuk populasi anak.
Pasien lanjut usia
Waktu untuk mencapai konsentrasi puncak plasma amlodipine serupa pada pasien yang lebih muda dan lebih tua. Ada kecenderungan pembersihan amlodipine yang lebih rendah pada pasien usia lanjut, menghasilkan AUC yang lebih tinggi dan waktu paruh eliminasi yang lebih lama.
Paparan sistemik terhadap valsartan sedikit meningkat pada pasien lanjut usia dibandingkan dengan pasien yang lebih muda, tetapi tidak menunjukkan signifikansi klinis.
Gangguan ginjal
Gangguan ginjal tidak secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik amlodipine. Tidak ada korelasi yang signifikan antara fungsi ginjal (yang diukur dengan klirens kreatinin) dan paparan valsartan (yang diukur dengan AUC) pada pasien dengan berbagai tingkat gangguan ginjal. Oleh karena itu, pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang dapat menerima pengobatan dengan dosis awal yang biasa.
Tidak ada data yang tersedia tentang dosis pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin <10 mL/menit). Ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal yang parah.
Gangguan hati
Amlodipine dimetabolisme secara ekstensif oleh hati. Pada pasien dengan gangguan hati, pembersihan amlodipine berkurang, menghasilkan peningkatan AUC sekitar 40-60%. Ada eliminasi valsartan yang didominasi empedu dan paparan valsartan (dalam hal nilai AUC) pada pasien dengan penyakit hati kronis ringan hingga sedang rata-rata dua kali lebih tinggi daripada sukarelawan sehat (usia, jenis kelamin, dan berat badan yang cocok). Produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit hati atau penyakit obstruktif bilier.
Penyimpanan】 Segel dan simpan di bawah 30 ℃.
Paket】 Paket aluminium-plastik, 7 tablet / piring x 1 piring / kotak.
Tanggal kedaluwarsa】 24 bulan
Standar】.
Nomor persetujuan】
【Pemegang Otorisasi Pemasaran】 【Standar Penggunaan
Nama Perusahaan: Garden Pharmaceutical Co.
Alamat: Zona Industri Taman, Kota Nama, Kota Dongyang, Provinsi Zhejiang
Kode Pos: 322121
Nomor telepon: 0579-86271661
Nomor faks: 0579-86271658
Alamat Web: http://www.gardenyy.com
Produsen
Nama perusahaan: Garden Pharmaceutical Co.
Alamat: Zona Industri Taman, Kota Nama, Kota Dongyang, Provinsi Zhejiang
Kode Pos: 322121
Nomor telepon: 0579-86271661
Nomor faks: 0579-86271658
Alamat Web: http://www.gardenyy.com