Mielofibrosis primer (PMF) adalah kelainan mieloproliferatif klonal yang disebabkan oleh kelainan pada sel punca hematopoietik (HSC) dan merupakan neoplasma mieloproliferatif (MPN) negatif BCR-ABL bersama dengan PV dan ET. PMF ditandai dengan proliferasi jaringan fibrosa di sumsum tulang dan hemopoiesis ekstramedullary, dengan anemia progresif, splenomegali, sel naif darah tepi, sel darah merah tetesan air mata, dan aspirasi kering sumsum tulang, disertai dengan gejala sistemik seperti demam, malaise, keringat malam, dan kekurusan. Prognosis terburuk di antara MPN, dengan median kelangsungan hidup sekitar 5 tahun dan akhirnya berkembang menjadi kegagalan sumsum tulang atau transformasi menjadi leukemia akut.
Tabel 1 Kelompok risiko DIPSS-plus
Kelompok risiko Nilai integral Kelangsungan hidup median (tahun)
Risiko rendah 0 15,4
Berisiko menengah-1 1 6,5
Berisiko menengah-2 2-3 2,9
Risiko tinggi ≥4 1,3
Pada tahun 2009, International Collaborative Group (IWG-MRT) mengumumkan International Prognostic Score System (IPSS) untuk PMF, tetapi hanya untuk pasien dengan penyakit awal yang tidak diobati. Tahun 2010, International Dynamic Prognostic Scoring System (DIPSS) diperkenalkan untuk pasien pada titik mana pun dalam penyakit mereka. Baru-baru ini, versi yang disempurnakan dari Sistem Penilaian Prognostik Dinamis Internasional (DIPSS-plus) diusulkan, menggabungkan informasi prognostik pada kariotipe, jumlah trombosit dan status transfusi (Tabel 1). Faktor prognostik yang buruk termasuk usia >65 tahun, gejala sistemik (penurunan berat badan >10% 1 tahun sebelum diagnosis, demam yang tidak dapat dijelaskan, keringat malam yang parah selama lebih dari 1 bulan), HGB <100 g / L, PLT <100 × 109 wbc = """>25 × 109 / L, sel primitif darah perifer ≥0,010, ketergantungan transfusi, kariotipe buruk [kariotipe kompleks, +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- atau 11q23] [1].
Pilihan pengobatan untuk PMF meliputi transplantasi sel punca hematopoietik, obat-obatan konvensional, splenektomi bedah, radioterapi, dan terapi obat uji klinis. Strategi pengobatan dipilih berdasarkan subkelompok prognostik, dan telah disarankan agar pilihan pengobatan dipilih berdasarkan skor prognostik DIPSS-plus (Gambar 1) [2].
Gambar 1 Pilihan pengobatan untuk pasien dengan myelofibrosis primer
I. Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (allo-HSCT)
Allo-HSCT adalah satu-satunya penyembuhan yang mungkin untuk PMF dan diindikasikan untuk pasien dengan prognosis yang buruk dan donor yang sesuai. allo-HSCT dilakukan pada 51 pasien dengan PMF dengan pretreatment yang jelas dan tidak jelas. dan 32%, dan insiden penyakit graft-versus-host kronis (GVHD) masing-masing adalah 30% dan 35%. Kemanjuran allo-HSCT meduler jernih dan non-meduler sebanding, dengan allo-HSCT yang pertama cocok untuk pasien yang lebih muda dan allo-HSCT yang kedua untuk pasien yang lebih tua atau mereka yang tidak dapat mentoleransi transplantasi meduler jernih akibat komplikasi. Untuk pasien yang kambuh setelah transplantasi, infus limfosit donor telah disarankan untuk bertindak sebagai agen graft-versus-myelofibrosis (GVM).
Faktor prognostik yang buruk untuk allo-HSCT termasuk IPSS intermediate-risk-II/risiko tinggi, ketergantungan transfusi, kariotipe yang buruk, donor yang tidak terkait atau ketidakcocokan donor saudara kandung atau donor saudara kandung HLA, usia yang lebih tua, splenomegali yang signifikan, dan myelosclerosis [4]. Hasil penelitian multisenter menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 1 dan 3 tahun tanpa transplantasi pada pasien dengan PMF berisiko tinggi atau menengah dengan indikasi untuk transplantasi berkisar antara 70,5% hingga 90,5% dan 55,0% hingga 77,2% [5]. Oleh karena itu, keputusan untuk melakukan transplantasi atau tidak melakukan transplantasi perlu dibuat dengan mempertimbangkan subkelompok prognostik pasien dan kualitas kelangsungan hidup yang diharapkan.
II. Terapi obat konvensional dan kemajuannya
1. Perbaikan anemia: Pengobatan dimulai ketika HGB <100g/L. Pengobatan konvensional termasuk glukokortikoid (0,5-1,0 mg kg-1 d-1), androgen (Danazol 200 mg 3 kali sehari atau Stanozolol 2 mg 3 kali sehari), eritropoietin (EPO) (30-50.000 U/minggu, injeksi subkutan) dan imunomodulator, dengan tingkat respons 30%-40% untuk anemia PMF yang diobati dengan monoterapi. Pasien primer dapat diobati dengan kombinasi androgen dan kortikosteroid selama minimal 3 bulan, dengan androgen dilanjutkan dan kortikosteroid diruncingkan jika manjur[6]. EPO diindikasikan untuk pasien dengan EPO serum <100 U/L, kurang efektif pada pasien yang bergantung pada transfusi dan dapat memperburuk splenomegali ketika digunakan pada pasien dengan splenomegali sedang atau lebih. Semua obat di atas memiliki kekurangan dan obat yang tepat dipilih sesuai dengan usia dan toleransi pasien. Imunomodulator memiliki anti-angiogenik, regulasi turun TNF-α dan IL-6, regulasi naik IL-2 dan IFN-α dan peningkatan proliferasi dan aktivitas sel T dan sel NK. Thalidomide memperbaiki anemia, trombositopenia dan splenomegali pada pasien dengan PMF dengan dosis 100-400mg/d saja, dengan efikasi keseluruhan sekitar 60% dimulai dengan dosis kecil (50-100mg/d). Efek samping utama termasuk neurotoksisitas, konstipasi, trombositosis, kantuk, sakit kepala, mulut kering dan ruam, yang tidak dapat ditoleransi oleh beberapa pasien. Mesa et al [7] menggunakan thalidomide dosis rendah (50mg / d) yang dikombinasikan dengan prednison (dosis awal 0,5mg / kg-1 / d -1) untuk mengobati 21 pasien dengan PNF, dan prednison diruncingkan setelah 3 bulan, 20 di antaranya menyelesaikan 3 bulan pengobatan dengan tingkat efektifitas keseluruhan 62%; 6 dari 8 pasien dengan PLT <100 × 109 / L (75%) mengalami kenaikan trombosit 50% atau lebih setelah pengobatan. Weinkove et al[8] juga menggunakan thalidomide (5mg/d) dalam kombinasi dengan prednison ( Weinkove et al[8] juga mengobati 21 pasien dengan MF (15 dengan PMF dan 6 dengan MF setelah PV/ET) dengan thalidomide (5 mg/d) yang dikombinasikan dengan prednison (0,5 mg kg-1 d-1). Durasi median efikasi adalah 16 minggu dan efek sampingnya ringan, sebagian besar dari tingkat 1 hingga 2. Tingkat respons thalidomide untuk anemia PMF adalah 20%-30%, tetapi terutama diindikasikan untuk pasien dengan kelainan kromosom del(5q) dan perlu dimonitor secara ketat untuk toksisitas mielosupresif. 2. Untuk mengurangi splenomegali. (1) Kemoterapi: Hidroksiurea (20-30mg/kg, 2-3 kali seminggu atau 1,5g/d) lebih disukai dan memiliki tingkat efektifitas pengurangan limpa sekitar 40%. 2009 American Blood Annual Meeting Siragusa dkk. mempresentasikan sebuah studi tentang hidroksiurea untuk pengobatan splenomegali pada pasien PMF. Hasilnya menunjukkan tingkat respons keseluruhan sebesar 35%, dengan tingkat respons masing-masing 10%, 67% dan 33% pada pasien dengan mutasi JAK2 V617F negatif, allelic load <50% dan allelic load >50%. Oleh karena itu, tingkat respons terhadap hidroksiurea secara signifikan lebih tinggi pada pasien mutasi-negatif JAK2 V617F daripada mereka yang negatif. Efek samping utama hidroksiurea meliputi leukopenia, anemia atau morfologi sel darah merah yang abnormal, trombositopenia, gejala gastrointestinal, ulkus kulit atau mukosa dan gejala neurologis. Pasien yang tidak efektif dengan hidroksiurea dapat memilih obat kemoterapi lainnya. Obat-obatan yang direkomendasikan oleh European Leukaemia Network termasuk cladribine (5mg m-2-d -1, infus 2 jam selama 5 hari, 1 kali per bulan, diulang selama 4-6 kali), mafran (2,5mg 3 kali seminggu), dan leucovorin (2-6mg/d)[9]. 6-Thioguanine (6-TG) dan agen alkilasi lainnya juga digunakan dalam pengobatan PMF. Fontana et al[10] melaporkan bahwa kombinasi danazol (200-800mg/d) dengan agen kemoterapi intermiten (leucovorin 2-4mg/d atau 6-TG 50-100mg/d atau dengan sitarabin 100-200mg/m kapsul) efektif dan dapat ditoleransi dengan baik dalam pengobatan pasien usia lanjut dengan myelofibrosis. Hal ini dapat ditoleransi dengan baik dan dapat digunakan sebagai pengobatan alternatif untuk pasien lanjut usia.
(2) Radioterapi: Pasien dengan nyeri limpa yang parah, splenomegali yang signifikan dengan kontraindikasi splenektomi, efusi peritoneal akibat metaplasia myeloid peritoneal, kompresi sumsum tulang belakang, atau tumor hematopoietik fibrosa ekstramedullary dapat diobati dengan radioterapi. Pengurangan limpa efektif, tetapi efeknya tidak tahan lama (3-6 bulan). Terapi radiasi paling cocok untuk pasien dengan hematopoiesis ekstramedullary non-hepatosplenik, dengan hasil yang signifikan pada dosis rendah (100-500 cGy dalam 5-10 fraksi), tetapi kematian yang berhubungan dengan pengobatan dan hemositopenia yang persisten dapat terjadi.
(3) Splenektomi: untuk pasien dengan splenomegali simtomatik, anemia refrakter yang bergantung pada transfusi sel darah merah, trombositopenia refrakter dan hipertensi portal simtomatik yang telah gagal dalam pengobatan konservatif. Kontraindikasi terhadap pembedahan.
Hepatitis aktif;
Penyakit paru dan kardiovaskular yang parah;
(iii) Jumlah trombosit yang tinggi. Splenektomi meredakan gejala kompresi lokal (50%), memperbaiki anemia (50%), memperbaiki trombositopenia (30%) dan meredakan hipertensi portal (40%), dengan efikasi sekitar 1 tahun dan median kelangsungan hidup sekitar 2 tahun. Komplikasi utama termasuk trombositosis ekstrim dan leukositosis dengan kelebihan sel primitif [11]. Risiko trombositosis dan trombosis. Trombositopenia berat adalah tanda transformasi leukemia yang akan datang dan eksisi limpa tidak memiliki efek yang menguntungkan pada prognosis keseluruhan pasien tersebut. Splenomegali adalah faktor prognostik yang buruk bagi pasien yang diusulkan untuk transplantasi sel hati hematopoietik dan oleh karena itu direkomendasikan bahwa pasien dengan limpa yang membesar secara signifikan harus splenektomi sebelum transplantasi.
Perbaikan gejala sistemik: Sekarang diperkirakan bahwa gejala sistemik terkait dengan pelepasan sitokin pro-inflamasi (IL-6). Pengobatan dengan pengurangan limpa umumnya dapat meredakan gejala sistemik.
III. Terapi obat eksperimental dan kemajuan
Obat-obatan yang ada saat ini sebagian besar bersifat paliatif dan tidak dapat mengubah perjalanan PMF, apalagi menyembuhkannya, sehingga berbagai obat baru secara aktif dimasukkan ke dalam uji klinis.
1, inhibitor JAK2: mutasi JAK2 V617F terjadi pada sekitar setengah dari pasien PMF. setelah mutasi JAK2 V617F, bahkan tanpa adanya sinyal pertumbuhan, penghambatan domain pseudokinase JH2 dari domain kinase JH1 menghilang, sehingga wilayah JH1 dengan komposisi aktivitas tirosin kinase garis, melanjutkan fosforilasi molekul pensinyalan hilir. Inhibitor JAK2 yang umum digunakan dibagi menjadi spesifik (Kelas I) dan non-spesifik (Kelas II), dengan Kelas I terutama menargetkan molekul keluarga JAK dan Kelas II secara bersamaan menargetkan molekul lain seperti FLT3 dan PKC.
INCB018424 (ruxolitinib) adalah penghambat JAK1 / 2 selektif yang sangat efektif dan tersedia secara bioavailable secara oral dan saat ini merupakan terapi bertarget yang paling dekat dengan aplikasi klinis. Uji klinis fase II [12] memilih 153 pasien dengan MF (PMF dan pasien MF pasca-PV/ET), termasuk mereka yang tidak efektif, tidak toleran atau kambuh terhadap pengobatan awal mereka. Hasilnya mengkonfirmasi kemanjuran klinis INCB018424 pada pasien MF. Dosis maksimum yang dapat ditoleransi adalah 25mg dua kali sehari atau 100mg sekali sehari untuk durasi median 14,7 bulan. Dosis awal 15mg dua kali sehari adalah yang paling efektif dan aman, dengan 17 dari 33 pasien (52%) menunjukkan perbaikan yang cepat dalam gejala sistemik dan > 50% pengurangan ukuran limpa selama lebih dari 12 bulan. INCB018424 juga efektif pada pasien tanpa mutasi JAK2 V617F. INCB018424 juga mengurangi kadar sitokin inflamasi seperti IL-6 dan TNF-α dalam darah tepi. 3 dari 153 pasien dikonversi menjadi leukemia akut (AL) dalam waktu 15 bulan, menunjukkan bahwa INCBO18424 mungkin telah mengurangi risiko konversi pada pasien dengan MF. INCB018424 dapat ditoleransi dengan baik, dengan tingkat efek samping non-haematologis kurang dari 10%, sebagian besar pada derajat 1 sampai 2, dan penghentian obat secara tiba-tiba dapat menyebabkan “rebound sitokin”, yang menyebabkan gejala kambuh. Efek samping hematologis utama adalah myelosupresi terkait dosis, dengan trombositopenia reversibel menjadi yang paling umum. Baru-baru ini dilaporkan dua kasus (1,3%) sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS) setelah penghentian obat.
Kemanjuran dan keamanan TG101348, inhibitor JAK2 oral yang sangat selektif untuk JAK2, diselidiki dalam uji klinis multisenter fase I/II [13] pada 59 pasien dengan MF (44 dengan PMF dan 15 dengan MF pasca-PV/ET). Dosis maksimum yang dapat ditoleransi ditentukan sebesar 680 mg/d selama 28 d. Setelah 6 kali terapi, 73% pasien telah menyelesaikan 6 kali terapi, di mana pada saat itu 39% pasien mengalami penurunan limpa secara signifikan, dan 57% pasien dengan jumlah leukosit yang tinggi dan 90% pasien dengan jumlah trombosit yang tinggi telah menormalkan jumlah selnya. 47% pasien mengalami penurunan limpa dan 56% pasien telah menormalkan jumlah leukosit dan trombositnya setelah 12 kali terapi. TG101348 juga mengurangi tingkat sitokin pro-inflamasi dalam darah dan lebih dari separuh pasien menunjukkan perbaikan yang cepat pada keringat malam, kelelahan, kulit gatal dan batuk. Selain itu, TG101348 secara signifikan mengurangi beban gen mutasi JAK2 V617F. Efek sampingnya adalah peningkatan serum amilase yang reversibel dan reaksi gastrointestinal yang lebih besar, dengan insiden mual, muntah, diare, anemia, dan trombositopenia (grade 3-4) masing-masing 3%, 3%, 10%, 35%, dan 24%, tidak tergantung pada dosis.
CEP-701 (lestaurtinib) adalah penghambat AK2 dan FLT3 oral yang menghambat JAK2 mutan dan tipe liar. 22 pasien dengan JAK2 V617F-positif MF (PMF dan MF pasca-PV/ET), termasuk pasien yang kambuh, refrakter, pasien bergejala menengah atau berisiko tinggi yang baru didiagnosis, dipilih untuk uji klinis fase II[14] dengan dosis 80 mg dua kali sehari. Enam dari pasien ini (27%) mencapai perbaikan klinis (kriteria IWG-MRT), tiga pasien mengalami penurunan limpa 50% atau lebih besar, dua pasien tidak menerima transfusi, dan satu pasien mengalami penurunan limpa 50% atau lebih besar dan peningkatan 100% atau lebih besar dalam nilai trombosit dan neutrofil absolut. CEP-701 tidak secara signifikan mengurangi kadar sitokin pada pasien dan tidak ada pengurangan beban gen JAK2 V617F yang diamati.
Delapan pasien (36%) mengalami efek samping tingkat 3 atau 4, terutama myelosupresi (14% anemia dan 23% trombositopenia) dan reaksi gastrointestinal (72% diare, 50% mual dan 27% muntah). Studi fase I/II multisenter CEP-701, yang diselenggarakan oleh Konsorsium Penelitian Penyakit Myeloproliferative AS, menggunakan dosis dan bentuk sediaan CEP-701 yang berbeda, termasuk larutan oral CEP-701 (80-100mg dua kali sehari) dan kapsul (100-160mg dua kali sehari), dengan hasil awal yang menunjukkan efek moderat pada pengurangan limpa, pengurangan leukosit, peningkatan status yang bergantung pada transfusi dan pengurangan JAK2 V617F. cukup efektif, dengan insiden reaksi gastrointestinal yang tinggi, dan kapsul ditoleransi lebih baik daripada larutan oral.
Kemanjuran inhibitor JAK2 pada pasien PMF jelas, tetapi ada keterbatasan dalam kemanjuran inhibitor JAK2 karena gen yang bermutasi di PMF juga termasuk MPL, CBL, LNK, dll. Inhibitor JAK2 tidak hanya bekerja pada JAK2 tetapi juga pada molekul lain seperti FLT3, yang menghasilkan tingkat efek samping yang berbeda.
2. Penghambat Histone deacetylase (HDAC): Keluarga HDAC terdiri atas 18 gen. Analisis kuantitatif ekspresi dan aktivitas mRNA HDAC kelas I-III pada sel CD34+ dari pasien PMF menunjukkan peningkatan ekspresi HDAC1, 2, 6, 8, 10 dan SIRT1, 2, 3, 5, 7, sedangkan ekspresi HDAC4, 5, 11 dan SIRT4 mengalami downregulasi [15]. Inhibitor HDAC yang diidentifikasi sejauh ini diklasifikasikan berdasarkan strukturnya ke dalam jenis-jenis berikut ini: asam lemak rantai pendek, oxoacids, tetrapeptida siklik, amonium benzoat, keton elektrofilik dan jenis yang tidak diklasifikasikan.
ITF2357 (givinostat) adalah penghambat HDAC sintetis kelas I dan II. 12 pasien dengan PV, 1 pasien dengan ET dan 16 pasien dengan MF (PMF dan pasca-PV/ET MF), semuanya membawa mutasi JAK2 V617F, dipilih untuk uji coba fase IIA [16]. Dosis awal adalah 50 mg dua kali sehari dan durasi rata-rata pemberian adalah 20 minggu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa ITF2357 mengurangi pruritus dan mengurangi limpa pada pasien MF sebesar 38%. 7 pasien dengan MF menyelesaikan kursus 24 minggu, 2 di antaranya mencapai perbaikan klinis dan 5 di antaranya mencapai penyakit stabil (kriteria IWG-MRT). Efek samping sebagian besar dari tingkat 1 sampai 2, terutama termasuk diare (62%), mual (10%), gastroparesis (7%), anemia (21%), trombositopenia (10%) dan kelelahan (17%), dan dapat ditoleransi dengan baik. Pengujian in vitro telah menunjukkan bahwa ITF2357 lebih menghambat sel JAK2 V617F-positif dan bahwa konsentrasi yang diperlukan untuk menghambat pertumbuhan garis sel negatif JAK2 V617F adalah 100-250 kali lebih besar daripada yang diperlukan untuk menghambat garis sel positif [17].
Penghambatan HDAC LBH589 secara sinergis menginduksi apoptosis pada sel MPN dengan inhibitor JAK2 TG101209 [18]. Hasil awal dari uji coba fase IA/II LBH589 yang dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan American Society of Hematology 2009 menunjukkan bahwa pada 10 pasien dengan PMF dan 3 pasien dengan MF setelah PV, 9 pasien menunjukkan pengurangan ukuran limpa dan gejala sistemik, dengan efikasi yang bertahan lama. 39 bulan.
Uji klinis fase II dari 5-azacytidine, penghambat enzim metilasi DNA [19], termasuk 34 pasien dengan MF (PMF dan MF pasca-PV/ET) dengan dosis 75 mg/m2 secara subkutan selama 7 d selama 4 minggu. 8 pasien (24%) memiliki efek setelah 5 bulan, di antaranya 1 (3%) mengalami remisi parsial yang berlangsung lama. Durasi lebih dari 22 bulan; 7 pasien (21%) mengalami perbaikan tempat tidur (kriteria IWG-MRT), yang dipertahankan selama rata-rata 4 bulan. Efek samping terutama adalah myelosupresi, dengan neutropenia 3-4 derajat pada 10 kasus (29%).
4. Penghambat transfer farnesilase: Mesa et al [20] memimpin uji klinis fase II dari R11577 (tipifarnib). Penelitian ini dilakukan pada 34 pasien dengan MF (PMF dan MF pasca-PV/ET) dengan dosis 300 mg yang diberikan dua kali sehari selama 3 minggu, dengan 4 minggu sebagai pengobatan. Durasi rata-rata pemberian adalah 4,6 bulan dan tingkat kemanjuran untuk pengobatan hepatosplenomegali dan anemia adalah 33% dan 38%. Namun, tidak ada perubahan signifikan dalam tingkat myelofibrosis, angiogenesis atau status sitogenetik pasien. Efek samping termasuk myelosupresi, neurotoksisitas, malaise, ruam dan hiponatraemia.
5. pomalidomide: Sebuah uji klinis double-blind multisenter fase II dari pomalidomide imunomodulator generasi ketiga [21] mengacak pasien dengan MF (PMF dan MF pasca-PV/ET) ke empat kelompok pengobatan: pomalidomide (2mg/d) dikombinasikan dengan plasebo, pomalidomide (2mg/d) dikombinasikan dengan prednisone Efektivitas pomalidomide dalam mengobati anemia setelah 3 kali pengobatan adalah 38%, 23%, 40% dan 25%, masing-masing, dalam 28 hari pengobatan, dan status mutasi JAK2 V617F dan kariotipe tidak mempengaruhi efektivitas. Efek samping utama pomalidomide termasuk neutropenia dan trombosis, yang secara signifikan kurang neurotoksik daripada thalidomide dan secara signifikan kurang myelosuppressive daripada ralidomide. Meningkatkan dosis pomalidomide (>2 mg/d) meningkatkan efek myelosuppressive, tetapi tidak meningkatkan efikasi [22]. Uji klinis fase II baru-baru ini oleh Begna et al [23] menunjukkan bahwa dosis kecil (0,5mg/d) pomalidomide secara signifikan lebih efektif pada pasien JAK2 V617F-positif daripada mereka yang negatif.
6. interferon alfa rekombinan: interferon alfa memiliki efikasi yang sangat terbatas pada pasien PMF dengan anemia berat atau splenomegali, dan penggunaannya dibatasi oleh tingginya efek samping. silver et al [24] memilih 17 pasien PMF dengan ancaman rendah risiko menengah-1 (IPSS) dan memberikan interferon alfa-2a rekombinan 50 ~ 3 juta U 3 kali seminggu atau pegylated interferon alfa-2a 45 μ atau 90 μ. μ seminggu sekali, di mana 2 kasus mengalami remisi total, 7 kasus mengalami remisi parsial, 1 kasus mengalami perbaikan klinis, 4 kasus memiliki penyakit yang stabil, dan 3 kasus mengalami perkembangan penyakit (kriteria IWG-MRT), dengan tingkat respons keseluruhan lebih dari 80% dan efek samping yang kecil, yang semuanya dapat ditoleransi.
IV. Ringkasan dan pandangan
Mekanisme molekuler terjadinya PMF adalah kompleks, termasuk beberapa perubahan genetik dan kromosom, dan kombinasi obat mungkin cukup untuk membalikkan proses PMF dan mengembalikan fungsi hematopoietik sumsum tulang. Mekanisme molekuler perkembangan PMF perlu dijelaskan dengan lebih baik. Obat yang lebih spesifik perlu diidentifikasi untuk meningkatkan efikasi terapeutik dan mengurangi efek samping terapeutik. Selain itu, uji coba laboratorium dan klinis lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah obat dan dosis yang cocok untuk pasien di negara-negara Barat juga cocok untuk pasien di Tiongkok.