I. Etiologi
Dalam beberapa tahun terakhir, sekelompok faktor pertumbuhan yang terkait dengan proliferasi jaringan ikat, seperti faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF), faktor pertumbuhan yang diturunkan dari megakariosit (MKDGF), faktor pertumbuhan epitel (EGF) dan faktor pertumbuhan transformasi beta (beta-TGF) telah ditemukan disintesis dalam megakariosit dan disimpan dalam butiran alfa trombosit. PDGF, EGF, dan β-TGF secara sinergis menstimulasi proliferasi fibroblast dan mensekresikan kolagen, sekaligus melepaskan faktor trombosit. Yang terakhir ini menghambat aktivitas kolagenase, yang mengakibatkan pengurangan degradasi kolagen dan mengarah pada pembentukan fibril tulang. Apabila fungsi paratiroid atau metabolisme vitamin D terganggu, hal ini juga dapat menyebabkan myelofibrosis.
II. Presentasi klinis
Onset penyakit ini lambat dan beberapa pasien tidak memiliki gejala yang disadari pada saat diagnosis atau hanya menunjukkan kelemahan, keringat berlebihan, penurunan berat badan dan perasaan distensi di perut bagian atas karena splenomegali. Pada kasus yang parah, mungkin ada nyeri tulang, demam, anemia dan pendarahan; beberapa pasien mungkin memiliki batu ginjal dan beberapa mungkin memiliki artritis gout karena hiperurisemia. Kehilangan pendengaran dapat terjadi pada sebagian pasien akibat otosklerosis. Demam dapat disebabkan oleh infeksi dalam banyak kasus dan mungkin termasuk diare yang tidak dapat dijelaskan. Hampir semua pasien memiliki splenomegali, karena hematopoiesis ekstramedullary dapat menyebabkan gejala pada organ yang sesuai. Pada sekitar 10-20% kasus, sirosis dikombinasikan dengan peningkatan aliran darah portal akibat obstruksi pembuluh darah yang mengelilingi sinusoid hepatik dan hemopoiesis ekstramedullary dari sinusoid hepatik. Sejumlah kecil pasien mungkin mengalami penyakit kuning akibat produksi sel darah merah yang tidak efektif.
Tes
1. Gambaran darah: Sebagian besar pasien datang ke klinik dengan anemia ringan hingga berat, yang mungkin parah pada stadium lanjut, biasanya dari jenis ortokitik, ortopigmentasi. Sel darah merah dewasa memiliki perubahan dan anomali seperti tetesan air mata yang signifikan. Mungkin terdapat defisiensi asam folat sekunder, selain peningkatan relatif dalam volume darah, serta produksi sel darah merah yang tidak efektif. Jumlah retikulosit sedikit meningkat, pada 2% sampai 5%; adanya granulosit muda dan sel darah merah remaja dalam darah perifer juga merupakan ciri penyakit ini pada sekitar 70% pasien. Jumlah leukosit meningkat, biasanya menjadi (10-30) x 109/L, tetapi jarang melebihi 50 x 109/L. Pada beberapa pasien, jumlah leukosit dapat menurun menjadi (2-4) x 109/L. Neutrofil dewasa mendominasi klasifikasi, tetapi granulosit menengah dan akhir, bahkan progranulosit dan granulosit awal juga dapat terlihat. Terdapat peningkatan ringan pada eosinofil dan basofil. Jumlah trombosit bervariasi, dengan sekitar 1/3 kasus mengalami peningkatan trombosit, kadang-kadang hingga 1000 x 109/L. Trombosit yang besar dan cacat dapat terlihat dalam darah perifer, dan kadang-kadang fragmen megakariosit atau megakariosit dapat terlihat. Fungsi trombosit rusak.
2. Apusan sumsum tulang dan biopsi: Pada sekitar 1/3 kasus, aspirasi sumsum tulang merupakan fenomena “dry draw”. Sel-sel berinti sering hipoproliferatif pada apusan sumsum tulang, tetapi mungkin juga hiperplastik. Biopsi sumsum tulang menunjukkan sejumlah besar jaringan retikulo-fibrosa, yang merupakan dasar untuk diagnosis penyakit ini.
3. Apusan tusukan limpa: Apusan tusukan limpa menunjukkan proliferasi limfosit dan granulosit, merah dan megakariosit. Apusan tusukan limpa memiliki nilai diagnostik yang lebih besar tetapi memiliki risiko perdarahan dan harus dipertimbangkan dengan hati-hati.
4. Tusukan hati dan biopsi: seperti halnya limpa, terdapat hemopoiesis ekstramedullary. Sel darah merah naif dan megakariosit terlihat di sinusoid hepatik; granulosit naif lebih sering terjadi di daerah portal.
5. Pemeriksaan sinar-X: pada beberapa kasus, terdapat tanda-tanda osteosklerosis pada sinar-X, dengan peningkatan kepadatan tulang yang heterogen, disertai dengan area tembus pandang berbintik-bintik, membentuk apa yang disebut perubahan seperti “kaca berbulu”; osteoporosis, pembentukan tulang baru, dan penebalan periosteum seperti renda juga dapat terlihat. Perubahan tulang terutama terlihat pada epifisis tulang panjang, tulang belakang, panggul, tulang panjang tungkai bawah, humerus dan tulang rusuk, dan dalam beberapa kasus, tengkorak.
6. Pemindaian sumsum tulang radionuklida: koloid radioaktif (99Tc, 52Fe, 111Indium, dll.) muncul sebagai area konsentrasi radioaktif untuk penyerapan sumsum merah, limpa, hati dan pemindaian lainnya di dalam tulang. Pada pasien dengan myelofibrosis, hati dan limpa mengakumulasi sejumlah besar radionuklida di area hematopoietik ekstramedullary, sedangkan sumsum merah dengan perubahan proliferasi jaringan fibrosa seperti ujung proksimal tulang panjang tidak dapat menunjukkan area konsentrasi radioaktif.
7. Deteksi kromosom: sekitar setengah dari kromosom tidak normal, umumnya trisomik untuk kromosom grup C, tetapi juga del (13q), del (20q). Kromosom Ph tidak terlihat.
8. Lainnya: serum alkali fosfatase, asam urat, laktat dehidrogenase, vitamin B12 dan histamin, semuanya terlihat meningkat. 2/3 dari kasus kronis mengalami peningkatan serum alkali fosfatase karena perubahan penyakit tulang. Namun demikian, secara bertahap berkurang seiring dengan perkembangan penyakit.
IV.
Kriteria diagnostik yang diusulkan oleh WHO pada tahun 2008.
1. Kriteria utama: 1) Proliferasi dan agregasi megakariosit dengan anomali (megakariosit dengan ukuran variabel, rasio nuklir ke plasma yang tidak konsisten, konsentrasi kromatin, globular atau lipatan tidak teratur), sering disertai dengan retikulasi atau (dan) hiperplasia fibrosa kolagen. Jika proliferasi retikulofibriler tidak ada, perubahan megakariositik harus disertai dengan proliferasi sel mieloid, terutama dari garis keturunan granulositik, dengan berkurangnya proliferasi garis keturunan merah (pre-fibrosis); (ii) kecuali untuk PV, BCR-ABL1 (+) CML, MDS atau tumor mieloid lainnya; (iii) dengan mutasi JAK2V617 atau penanda klonal lainnya (misal, MPLW515K/L), atau jika tidak ada penanda klonal, kecuali untuk Infeksi, autoimun atau penyakit inflamasi kronis lainnya, leukemia sel berbulu atau tumor garis keturunan limfoid lainnya, tumor metastatik atau mielopati neutrofilik kronis.
2. Kriteria sekunder: (i) granulosit muda; (ii) peningkatan kadar LDH serum; (iii) anemia; (iv) splenomegali.
Diagnosis dapat dibuat dengan memenuhi tiga kriteria mayor dan dua kriteria minor.
V. Perawatan
Saat ini tidak ada tindakan spesifik untuk pengobatan myelofibrosis. Pengobatan harus didasarkan pada tingkat proliferasi jaringan myelofibrosis dan manifestasi klinis, dan tindakan harus diberikan sesuai dengan itu. Tujuan pengobatan adalah untuk memperbaiki fungsi hematopoietik sumsum tulang, memperbaiki anemia dan pendarahan, dan meringankan gejala kompresi yang disebabkan oleh splenomegali.
1. Koreksi anemia
Androgen dan protein dan sintetis memiliki efek meningkatkan fungsi hematopoietik sumsum tulang. Sekitar 50% pasien memiliki khasiat yang lebih baik dengan androgen, dan beberapa pasien juga dapat mengalami peningkatan sel darah putih dan trombosit; gunakan dengan hati-hati pada penyakit hati. Testosteron propionat disuntikkan secara intramuskular setiap dua hari sekali, dan testosteron enanthate kerja panjang juga tersedia untuk injeksi intramuskular, atau stanozolol oral, hidroksimandrosteron, hidroksimetandrostene-isofazol, dll.
2.Pengobatan obat sitotoksik
Hal ini dapat menghambat proliferasi abnormal jaringan hematopoietik sumsum tulang dan pada saat yang sama dapat menghambat imunopatogenesis; sehingga mencegah perkembangan lebih lanjut dari jaringan fibrosa sumsum tulang. Umumnya digunakan pada kasus dengan limpa yang besar, sumsum tulang dalam tahap proliferasi dan sedikit lebih banyak sel darah perifer. Yang umum digunakan adalah (i) asam azelaic fenilbutirat yang dikombinasikan dengan prednison untuk mempertahankan kadar hemoglobin yang lebih baik dan mengurangi splenomegali. (ii) Hidroksiurea, dimonitor secara ketat untuk splenomegali dan jumlah sel darah putih dan trombosit. Sejumlah kecil pasien dapat memperbaiki gejalanya dalam waktu satu tahun setelah pemberian obat. (iii) Leucovorin atau 6-mercaptopurine (6-TG), hati dan limpa dapat menyusut dan hemoglobin meningkat setelah 6-9 minggu.
3. Splenektomi
Splenektomi adalah organ hematopoietik ekstramedullary utama dari penyakit ini. Pada 10%-25% pasien, splenektomi dapat menyebabkan pembesaran hati yang cepat, peningkatan trombosit yang signifikan dan risiko infeksi. Untuk alasan ini, splenektomi umumnya terbatas pada: (i) limpa raksasa dengan kompresi yang signifikan atau nyeri persisten akibat infark limpa. (ii) Mereka yang mengalami hemolisis yang tidak dapat diatasi atau trombositopenia akibat hipersplenisme, yang gagal merespons pengobatan dan memerlukan transfusi berulang dalam jangka panjang, tetapi belum sepenuhnya kehilangan fungsi hematopoietik. (iii) Mereka yang menderita hipertensi portal yang dipersulit oleh perdarahan dari varises esofagus yang pecah. Bagi mereka yang memiliki jumlah trombosit yang tinggi, trombosis intravena kemungkinan akan terjadi setelah pembedahan dan umumnya dianggap sebagai kontraindikasi untuk pembedahan.
4. Iradiasi area limpa
Untuk pasien dengan splenomegali yang signifikan, penyinaran dapat mengurangi gejala dan mengurangi ukuran limpa, tetapi efeknya berumur pendek dan limpa akan membesar lagi dalam 4-6 bulan.
5.Interferon-α
Ini memiliki efek menghambat proliferasi granulosit dan megakariosit normal, dan sering diobati dengan interferon alfa-2b, tetapi hanya beberapa kasus yang telah mencapai tingkat kelegaan gejala dan tanda klinis tertentu.
6.1,25 dihydroxyvitamin D3
Secara in vitro 1,25 dihydroxyvitamin D3 dapat menghambat proliferasi megakariosit dan menginduksi transformasi sel myeloid menjadi monosit dan makrofag, sehingga mendorong pengurangan pembentukan fibril kolagen dan peningkatan lisis.
7. Transplantasi sel induk hematopoietik
Transplantasi sel induk hematopoietik dianggap sebagai pengobatan yang menjanjikan. Baik transplantasi alogenik maupun alogenik dapat mengubah perjalanan myelofibrosis dan ada efek anti-fibrotik dari cangkok.
8. Lainnya
Pengobatan dengan metilprednisolon dosis tinggi telah dilaporkan menghasilkan perbaikan anemia dan pengurangan ukuran limpa. Hal ini diikuti dengan pemeliharaan dengan prednison oral dan mengurangi.