1. Konsep dasar PMF
PMF adalah penyakit klonal yang berasal dari sel punca hematopoietik sumsum tulang dan bermanifestasi dalam proliferasi jaringan fibrosa sumsum tulang yang berlebihan. Ciri-ciri utamanya adalah anemia, aspirasi kering sumsum tulang yang sering terjadi dan biopsi memastikan hiperplasia jaringan fibrosa sumsum tulang. Sel darah merah seperti tetesan air mata terlihat dalam darah perifer dan terdapat hepatosplenomegali.
2. Etiologi dan patogenesis PMF
Etiologi tidak diketahui. Radiasi, agen kontras tertentu dan pelarut industri (misalnya, benzena, toluena) dapat meningkatkan risiko penyakit.
Hal ini dapat terjadi pada semua kelompok usia. Hal ini sedikit lebih umum terjadi pada pria daripada wanita, dan usia median onset adalah 65 tahun. Usia onset yang lebih dari 65 tahun merupakan indikator prognosis yang buruk. Penderita pada anak-anak biasanya terjadi di bawah usia 3 tahun.
Waktu kelangsungan hidup median adalah 3,5-5,5 tahun. Tingkat kelangsungan hidup 10 tahun kurang dari 20%.
Dua puluh persen pasien akan berubah menjadi leukemia akut (AL) dalam waktu 10 tahun.
3. Tanda dan gejala PMF
Gejala utama
25% pasien tidak memiliki gejala yang jelas, hanya splenomegali atau sel darah abnormal pada pemeriksaan fisik
Gejala umum: mudah lelah, lemah, dispnea dan palpitasi (karena anemia); rasa kenyang lebih awal, ketidaknyamanan di perut kiri atas (karena splenomegali); penurunan berat badan, keringat malam, hipotermia (karena keadaan hipermetabolik)
Adanya gejala sistemik seperti penurunan berat badan, keringat malam dan demam merupakan indikator prognosis yang buruk
Splenomegali atau bahkan limpa raksasa adalah ciri paling khas dari PMF
Pemeriksaan fisik.
Limpa raksasa: keras, halus, tidak ada nyeri tekan
Infark limpa: indurasi yang ditandai dengan suara gesekan
Tanda-tanda lain.
Hepatomegali: terlihat pada 60% pasien
Pucat: terlihat pada 60% pasien
Petechiae: terlihat pada 20% pasien
Pembesaran kelenjar getah bening: terlihat pada 20% pasien
Manifestasi hipertensi portal: terlihat pada 10% pasien
4. Karakteristik darah dan sumsum tulang rutin PMF
Pemeriksaan darah rutin dan darah tepi
Anemia. Hemoglobin di bawah 10g/dl merupakan indikator prognosis buruk
Sel darah merah seperti tetesan air mata terlihat pada apusan darah, yang unik untuk penyakit ini dan memiliki nilai diagnostik sebagai bantuan
Leukositosis awal dan leukopenia akhir. Jumlah leukosit di atas 25 x10/L merupakan indikator prognosis yang buruk. Secara khusus, leukositosis (>30×10/L) membawa risiko tinggi konversi ke leukemia akut.
Granulosit tahap menengah dan akhir mungkin terlihat, dan bahkan beberapa progranulosit dan granulosit remaja awal juga ada. Sel progenitor darah perifer ≥1% merupakan indikator prognosis buruk.
Trombositosis awal dan trombositopenia akhir terlihat.
Biopsi Sumsum Tulang dan Sumsum Tulang Rutin
Aspirasi sumsum tulang rutin sering kali kering dan merupakan ciri khas penyakit ini
Biopsi sumsum tulang diperlukan untuk memastikan diagnosis. Spesimen biopsi menunjukkan proliferasi sumsum aktif, megakariositosis, peningkatan retikulosit dan distribusi retikulin yang tidak merata.
Kelainan kromosom mungkin terdapat pada 50-60% pasien. Kariotipe abnormal menunjukkan prognosis yang buruk.
5. Diagnosis PMF dan skor risiko
Tes apa yang diperlukan untuk dugaan diagnosis PMF?
(1) Riwayat terperinci dan pemeriksaan fisik
(2) Tes darah rutin dan apusan darah tepi
(3) Biopsi rutin sumsum tulang dan sumsum tulang, pemeriksaan kromosom sumsum tulang
(4) Pengujian genetik sumsum tulang
Tes gen BCR/ ABL: untuk menyingkirkan CML.
Tes mutasi JAK2V617F: positif pada sekitar 50-60% pasien, digunakan sebagai alat bantu diagnosis
(5) Pengecualian MF sekunder sangat penting
Tumor lainnya, termasuk myeloma, limfoma dan CML dapat dikaitkan dengan myelofibrosis akibat tumor itu sendiri. Dalam kasus ini, myelofibrosis dapat dibalikkan setelah pengobatan penyakit yang mendasarinya. Demikian pula, penyakit granulomatosa myeloid seperti histoplasmosis dan tuberkulosis juga dapat menyebabkan myelofibrosis.
6. Perawatan PMF
Tidak ada pengobatan khusus untuk PMF.
Tujuan utama pengobatan adalah untuk memperbaiki hematopoiesis sumsum tulang, memperbaiki anemia, perdarahan dan meringankan gejala kompresi akibat splenomegali.
Setelah diagnosis MPN, Anda harus berdiskusi secara rinci dan mendalam dengan dokter perawatan primer Anda untuk memahami status penyakit Anda, penyakit yang mendasari, dan situasi keuangan untuk memilih rencana perawatan yang cocok untuk Anda.
(1) Penghambat JAK2
Ini adalah generasi terbaru obat oral untuk pengobatan PMF. Ini termasuk INCB018424 (Ruxolitinib), CEP-701, XL019, TG101348 dan ITF2357, di mana INCB018424 (Ruxolitinib) telah disetujui oleh FDA AS pada bulan November 2011 untuk pengobatan pasien dengan PMF berisiko menengah hingga tinggi. Puluhan pasien saat ini terdaftar dalam uji klinis di Tiongkok dan obat ini sedang diuji secara gratis. Diharapkan akan diluncurkan di China tahun depan. Hasil uji klinis internasional menunjukkan bahwa Ruxolitinib mengurangi ukuran limpa lebih dari 35% pada 41% pasien pada 24 minggu, dan hasil lebih lanjut menunjukkan bahwa obat ini meningkatkan waktu kelangsungan hidup pasien PMF secara keseluruhan. Efek samping obat yang paling umum adalah trombositopenia, anemia, diare dan oedema.
(2) Interferon
Interferon alfa (IFN-α) menghambat proliferasi garis megakariosit dan menekan produksi dan pelepasan faktor pertumbuhan fibrilogenik yang diturunkan dari megakariosit/platelet seperti PDGF dan TGF-β, menunjukkan bahwa IFN-α dapat digunakan dalam pengobatan PMF. Baru-baru ini, IFN-α telah terbukti menjadi agen hiposeluler yang efektif pada fase hiperproliferatif awal, tetapi memiliki efikasi yang sangat terbatas pada pasien mielofibrosis berat yang memiliki anemia berat atau sitopenia alogenik. Dosis yang biasa diberikan adalah 3,5 x 106 unit/dosis tiga kali seminggu selama minimal 12 bulan.
(3) Hormon
Androgen dapat memperbaiki anemia pada 1/3 sampai 1/2 pasien dan glukokortikoid dapat memperbaiki anemia berat atau trombositopenia pada 1/3 pasien. Oleh karena itu, pasien dengan anemia dan/atau trombositopenia dapat diobati pada awalnya dengan kombinasi androgen (stanozolol, 6mg / d atau danazol, 200mg, secara oral, q6h atau q8h) dan glukokortikoid (prednison, 40mg / d) untuk setidaknya 3 bulan.
(4) Imunomodulator
Thalidomide memiliki efek anti-angiogenik, imunomodulator dan down-regulatory pada kadar TNF-α dan memperbaiki anemia, trombositopenia dan splenomegali pada pasien PMF. Efektivitas thalidomide secara keseluruhan adalah sekitar 60% dengan dosis 100 mg hingga 400 mg/d saja. Efek samping utama termasuk mengantuk, kelelahan, sembelit, pusing, depresi dan tremor. Lebih baik dalam kombinasi dengan prednison
Sebagai obat imunomodulator generasi kedua (IMiD), lenalidomide lebih stabil secara kimiawi daripada thalidomide dan memiliki efek antitumor dan imunomodulator yang lebih kuat, sekaligus mengatasi efek samping umum thalidomide. Lenalidomide dapat digunakan sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi dengan prednison.
(5) Transplantasi sel punca hematopoietik
Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (Allo-HSCT) adalah satu-satunya penyembuhan yang menjanjikan untuk PMF hingga saat ini. Faktor utama yang mempengaruhi hasil transplantasi adalah Hb pra-transplantasi <100g/L, mielosklerosis dan GVHD akut dan kronis yang parah setelah transplantasi. splenektomi pra-transplantasi mengurangi implantasi yang tertunda dan oleh karena itu direkomendasikan pada pasien dengan limpa yang membesar secara signifikan. Pasien yang lebih muda dengan prognosis yang lebih buruk dapat diobati dengan Allo-HSCT jika tersedia donor relevan yang sesuai. Transplantasi sel punca hematopoietik autologus (Auto-HSCT) adalah pilihan pengobatan lain untuk pasien berusia >45 tahun yang telah gagal dalam pengobatan konvensional.
(6) Kemoterapi
Agen kemoterapi oral: Maryland dan agen alkilasi lainnya, 6-TG, hidroksiurea telah mengurangi ukuran limpa dan hati pada beberapa pasien, memperbaiki gejala seperti berkeringat di malam hari dan penurunan berat badan, meningkatkan hemoglobin, mengurangi jumlah trombosit dan kandungan serat sumsum tulang, dengan tingkat efektifitas 40%.
Agen kemoterapi intravena: Cladribine, Decitidine (DAC), azacytidine (5AC), Tipifarnib dapat dicoba dengan tingkat efektivitas 20%.
(7) Splenektomi
Indikasi: Splenomegali yang menyakitkan;
transfusi darah masif atau anemia hemolitik refrakter;
Trombositopenia berat;
hipertensi portal.
Kontraindikasi terhadap pembedahan:
Hepatitis aktif;
Penyakit paru dan kardiovaskular yang parah;
Jumlah trombosit yang tinggi.
(8) Radioterapi limpa
Indikasi untuk penggunaan klinis adalah.
(i) Nyeri hebat di daerah limpa (infark limpa);
(ii) Splenomegali yang signifikan dengan kontraindikasi splenektomi;
(iii) asites akibat metaplasia mieloid peritoneal;
(iv) Nyeri tulang lokal yang parah;
Tumor hematopoietik berserat ekstramedullary.
Keterbatasan: durasi pemeliharaan yang singkat
7. Penilaian efikasi PMF
Kriteria konsensus Kelompok Kerja Internasional (IWG) untuk respons terhadap pengobatan mielofibrosis dengan metaplasia mieloid
1. Remisi lengkap (CR)
(1) Hilangnya secara total tanda dan gejala terkait penyakit, termasuk hepatosplenomegali yang teraba.
(2) Remisi jumlah darah tepi didefinisikan sebagai Hb ≥ 110 g/L, PLT ≥ 100 x 109/L dan ANC ≥ 1 x 109/. Lebih jauh lagi, ketiga jumlah sel garis keturunan tidak boleh lebih tinggi dari batas atas normal.
(3) Jumlah pemilahan leukosit apusan darah perifer normal termasuk sel darah merah berinti, sel primitif dan granulosit naifesa tanpa adanya splenektomi.
(4) Remisi histologis sumsum tulang didefinisikan oleh tingkat jumlah sel berinti yang dikalibrasi usia, granulosit primitif <5% dan tingkat myelofibrosis ≤ tingkat 1b. 2. Remisi parsial (PR) Memenuhi semua kriteria dalam CR kecuali remisi histologis myeloid. Biopsi sumsum tulang ulangan diperlukan untuk menilai PR untuk mendeteksi perubahan yang mungkin atau mungkin tidak menguntungkan meskipun tidak memenuhi kriteria CR. 3. Perbaikan klinis (CI) yang tidak memenuhi kriteria CR/PR maupun PD (lihat di bawah), yang memenuhi salah satu kondisi berikut dan berlangsung ≥ 8 minggu (1) Peningkatan kadar Hb minimal 20 g/L atau tidak melakukan transfusi (hanya untuk pasien dengan kadar Hb basal <100 g/L)c. (2) Splenomegali yang teraba minimal 50% retraksi pada nilai basal minimal 10cm atau splenomegali yang teraba menjadi tidak teraba pada nilai basal >5cmd.
(3) Jumlah PLT minimal 100% meningkat dan jumlah absolut ≥ 50 x 109/L (hanya pada pasien dengan nilai dasar jumlah trombosit < 50 x 109/L). (4) ANC meningkat setidaknya 100% dan ANC ≥ 0,5 x 109/ (hanya untuk pasien dengan nilai basal ANC < 1 x 109/L). 4. Perkembangan penyakit (PD) tunduk pada salah satu kondisi berikut ini. (1) Splenomegali progresif: hal ini didefinisikan sebagai perkembangan splenomegali yang teraba >5cm di bawah margin kosta kiri pada mereka yang tidak memiliki splenomegali sebelumnya atau peningkatan setidaknya 100% pada splenomegali dengan nilai basal 5-10cm atau peningkatan setidaknya 50% pada splenomegali dengan nilai basal >10cm.
(2) Transformasi leukemik diidentifikasi pada sel primitif sumsum tulang ≥20%.
(3) Persentase sel primitif darah perifer meningkat hingga sekurang-kurangnya 20% dan bertahan selama sekurang-kurangnya 8 minggu.
5. Penyakit stabil (SD) Tidak memenuhi salah satu dari yang di atas.
6. Kambuh Kehilangan CR, PR atau CI. Dengan kata lain, pasien yang telah mencapai CR atau PR harus dianggap telah kambuh ketika dia bahkan tidak lagi memenuhi kriteria untuk CI. Namun demikian, perubahan dari CR ke PR atau dari CR/PR ke CI harus dicatat dan dilaporkan secara formal.