Mielofibrosis primer (PMF) adalah jenis neoplasma mieloproliferatif kronis. Saat ini, penelitian tentang patogenesis myelofibrosis (MF) telah semakin intensif, dan alat pengobatan telah ditingkatkan secara bertahap. Status penelitian saat ini tentang diagnosis PMF, stratifikasi risiko, manfaat dan potensi toksisitas terapi inhibitor JAK kinase dan terapi kombinasi ditinjau pada Pertemuan Tahunan Asosiasi Hematologi Eropa (EHA) 2014.
1. Diagnosis PMF
MF adalah kelainan proliferasi klonal sel induk yang ditandai dengan sekresi sitokin pro-fibroblastik yang berlebihan yang menyebabkan proliferasi jaringan fibrosa sumsum tulang, hemopoiesis ekstramedulla dan konversi menjadi leukemia akut, termasuk PMF, MF sekunder untuk trombositemia primer (PET-MF) dan MF sekunder untuk eritroblastosis sejati (PPV-MF). Perubahan patologis utama pada biopsi sumsum tulang adalah MF, serta jaringan fibrosa non-homogen (retikulin); sinar-X menunjukkan berbagai tingkat osteosklerosis, yang dimanifestasikan oleh peningkatan kepadatan mineral tulang dengan area tembus pandang berbintik-bintik; harapan hidup pasien secara signifikan dipersingkat. Untuk memastikan diagnosis PMF, penyakit lain yang menyebabkan MF perlu disingkirkan, seperti leukemia granulositik kronis, leukemia sel berbulu, limfoma non-Hodgkin, infeksi (tuberkulosis, protozoa Leishmania), radiasi, sklerosis sistemik, lupus eritematosus sistemik, dll. Meskipun ada neoplasma mieloproliferatif yang tidak terklasifikasi (MPN-U), tidak ada informasi yang cukup untuk membuat rekomendasi untuk manajemen terapi MPN-U dan ada kontroversi mengenai diagnosis fibrosis dini atau pra-MF. Jika MF reaktif karena penyakit lain telah dikesampingkan, informasi diagnostik yang relevan, seperti mutasi JAK2V617F dan CLAR, harus digunakan untuk mengklasifikasikan MPN jika memungkinkan dan mendiagnosis PMF berdasarkan kombinasi presentasi klinis, morfologi sumsum tulang, sitogenetika dan bukti genetika molekuler (Gambar 1). Diagnosis yang akurat dapat memandu pengobatan PMF dan menentukan prognosis.
2. Stratifikasi risiko PMF
Faktor-faktor yang mempengaruhi prognosis PMF meliputi usia, jumlah sel darah putih, kadar hemoglobin, rasio sel naif darah perifer, gejala sistemik, kariotipe dan mutasi genetik spesifik. Sistem penilaian prognostik yang umum digunakan untuk MF termasuk International Prognostic Staging System (IPSS), Dynamic IPSS (DIPSS) dan DIPSS plus. Dibandingkan dengan IPSS dan DIPSS, DIPSSplus menggabungkan karyotipe dan memungkinkan diferensiasi yang lebih akurat antara pasien berisiko tinggi dan rendah. Kariotipe yang menunjukkan prognosis yang buruk termasuk +8, -7/7q-, inv(17q), inv(3), 12p-, penataan ulang 11q23 dan kariotipe kompleks. Revisi terhadap sistem penilaian di atas dapat mencakup hasil untuk ASXL1, EZH2, IDH1/2 dan SRSF2 (penelitian terbaru menunjukkan bahwa mutasi ini dapat mengindikasikan prognosis yang buruk dan kemungkinan besar konversi ke leukemia akut), atau tes gabungan untuk CLAR dan ASXL1. Namun demikian, skrining untuk mutasi ini saat ini tidak termasuk dalam skrining rutin dan sistem skoring prognostik.
Penyebab hemoglobinopoiesis selain eritrositosis sejati termasuk hipoksia kronis, penyakit paru-paru, insufisiensi pernapasan, penyakit ketinggian, penyakit jantung sianotik bawaan, gangguan transportasi oksigen bawaan, hemoglobinemia hiperafinitas, metabolisme eritrosit yang rusak (rendah 2,3-DPG) methemoglobinemia, perokok berat (karboksihaemoglobinemia), tumor ginjal, penyakit ginjal kistik/polikistik, transplantasi ginjal, hipoksia jaringan ginjal (misalnya stenosis arteri ginjal), haemangioma serebelar, karsinoma hepatoseluler, penyalahgunaan androgen, sindrom Cushing, aldosteronisme primer, pheochromocytoma (jarang terjadi), sindrom Barth; penyebab trombositosis, selain trombositosis primer, terlihat pada anemia defisiensi besi, kehilangan darah (akut atau kronis), splenektomi, pasca-operasi, sepsis, septicaemia, meningitis abses divertikula, dll., penyakit inflamasi kronis (misalnya vaskulitis), penyakit radang usus, penyakit jaringan ikat, artritis reumatoid, keganasan, dll.; mielofibrosis terlihat pada penyakit hematologi ganas (misalnya leukemia myeloid kronis), mielofibrosis akut (AML-M7), sindrom mielodisplastik, mieloma, leukemia sel berbulu, limfoma non-Hodgkin, Hodgkin’s limfoma, mastositosis sistemik, karsinoma metastatik, infeksi (misalnya tuberkulosis, leishmaniasis), obat-obatan / racun (misalnya benzena, kontras thorium), radiasi, penyakit tulang (misalnya penyakit Paget), osteoporosis, hiperparatiroidisme, hipoparatiroidisme, lupus eritematosus sistemik, sindrom platelet abu-abu.
3. Pengobatan PMF
Penyebab kematian yang paling umum pada pasien dengan MF adalah konversi ke leukemia granulositik akut (sekitar 20%). Namun, lebih banyak pasien meninggal akibat kejadian lain yang terkait dengan MF, seperti perkembangan penyakit pada lesi non-leukemia, gejala sistemik yang parah, cachexia, hipertensi portal dan trombosis atau kejadian kardiovaskular. Saat ini, pengobatan utama untuk PMF meliputi transplantasi sel induk hematopoietik alogenik, hidroksiurea oral untuk mengurangi beban leukosit, splenektomi atau terapi radiasi ke area limpa, transfusi sel darah merah dan/atau pemberian eritropoietin subkutan, androgen oral dan imunomodulator untuk memperbaiki anemia, dan inhibitor JAK kinase yang menargetkan mutasi JAK2V617F.
(1) Kemanjuran klinis inhibitor kinase JAK
(1) ruxolitinib
ruxolitinib adalah penghambat JAK kinase pertama yang disetujui dan uji klinis fase III yang terkait, uji coba COMFORT, termasuk pasien dengan MF yang berisiko menengah 2 atau risiko tinggi untuk IPSS, memiliki limpa setidaknya 5 cm di bawah tulang rusuk dan jumlah trombosit> 100×109 / L. Penelitian ini tidak hanya mengkonfirmasi efektivitas ruxolitinib dalam mengurangi limpa, tetapi juga menunjukkan bahwa ruxolitinib efektif dalam mengurangi limpa, tetapi juga menunjukkan bahwa ruxolitinib efektif dalam mengurangi jumlah trombosit. Perbedaannya dalam memperbaiki gejala sistemik pasien dan kualitas hidup secara statistik signifikan, meningkatkan kelangsungan hidup pasien dan mengurangi risiko kematian sekitar 50%. Data dari studi COMFORT II sebelumnya menunjukkan bahwa beberapa pasien dengan MF yang diobati dengan ruxolitinib memiliki pengurangan variabel dalam beban alel mutan JAK2V617F. Studi COMFORT adalah yang pertama melaporkan korelasi antara pembesaran limpa dan prognosis, dengan peningkatan risiko kematian sebesar 9% untuk setiap peningkatan volume limpa sebesar 50ml. Efek samping ruxolitinib yang paling umum adalah anemia dan trombositopenia. Kadar hemoglobin mencapai titik terendah pada minggu ke-12 (penurunan sekitar 10%) dan stabil pada sekitar 10g/L di bawah garis dasar pada minggu ke-24, dengan trombosit menurun sekitar 40% sebelum mencapai keadaan stabil. Namun, penghentian pengobatan karena anemia berat atau trombositopenia jarang terjadi (<1% pada semua kelompok uji coba) dan anemia serta trombositopenia dapat diperbaiki dengan mengurangi dosis ruxolitinib. Dalam studi COMFORT, kejadian reaksi merugikan non-haematologis grade 3/4 rendah, tetapi infeksi relatif umum terjadi.
Penghambat JAK kinase lainnya
a. fedratinib (SAR302503)
Uji klinis fase D fedratinib (JAKARTA-2) yang baru saja diselesaikan menunjukkan beberapa manfaat terapeutik dari agen ini pada MF. Studi fase III berikutnya (JAKARTA) pada pasien yang tidak toleran atau tidak efektif terhadap ruxolitinib menunjukkan efek terapeutik fedratinib pada jangka menengah, tetapi uji coba dihentikan karena tingginya jumlah kasus ensefalopati Wernicke.
b. pacritinib (SB1518)
pacritinib adalah inhibitor JAK2 dan FLT3 dan dalam uji klinis awal, pacritinib menyebabkan tingkat depresi sumsum tulang yang lebih rendah tetapi tidak ada anemia parah yang memerlukan transfusi darah. Uji klinis fase III (PERSIST-1) pacritinib oral untuk MF dengan trombosit rendah dan splenomegali simtomatik (termasuk PET-MF, PPV-MF dan PMF) sedang berlangsung.
c. momelotinib (CYT387)
momelotinib adalah inhibitor JAK1/JAK2 yang kini telah menyelesaikan uji klinis Fase I/II. Keuntungan utama adalah pengurangan ketergantungan transfusi: 49 dari 72 pasien yang bergantung pada transfusi dipulangkan dari transfusi dan dipertahankan selama 12 minggu. uji klinis fase III momelotinib sedang berlangsung untuk lebih memastikan keandalannya dalam mengurangi ketergantungan transfusi.
d. Penghambat JAK kinase lainnya
Inhibitor JAK kinase lainnya termasuk BMS-911543, NS-018, INCB-039110 dan lain-lain. Yang terakhir ini adalah inhibitor JAK1 selektif yang mengurangi gejala sistemik pada 75% kelompok manusia dan mengurangi ukuran limpa pada 14% subjek.
(2) Keamanan inhibitor kinase JAK
Tiga masalah keamanan baru-baru ini telah diangkat mengenai inhibitor JAK kinase, termasuk sindrom penarikan, toksisitas neurologis dan risiko infeksi. Laporan awal menunjukkan sindrom inflamasi yang signifikan dan prognosis buruk setelah penghentian ruxolitinib, dan tidak ada reaksi merugikan serupa yang terus-menerus diamati selama 3 tahun tindak lanjut berikutnya, menunjukkan bahwa reaksi tersebut mungkin merupakan sindrom inflamasi penarikan yang parah karena penghentian ruxolitinib dan bahwa ukuran limpa harus dipantau secara ketat jika, selama pengobatan ruxolitinib Jika limpa terus tumbuh selama pengobatan ruxolitinib, gejala yang terkait dengan MF dapat kembali ke tingkat awal atau bahkan terus berkembang setelah penghentian obat. Oleh karena itu, bila penghentian pengobatan ruxolitinib dipertimbangkan, dosis harus dikurangi secara bertahap atau dikombinasikan dengan terapi kortikosteroid.
Uji klinis fedratinib dan XL109 baru-baru ini dihentikan karena perkembangan neurotoksisitas pada XL109 sebagai akibat dari fedratinib yang menimbulkan gejala yang mirip dengan ensefalopati Wernicke. Meskipun ruxolitinib memiliki beberapa efek samping yang serupa, tinjauan kritis terhadap kelas senyawa ini masih diperlukan dan perlu untuk mengklarifikasi apakah inhibitor JAK/STAT mempengaruhi metabolisme thiamin atau mempengaruhi jalur saraf yang bergantung pada JAK/STAT lainnya.
Dalam studi COMFORT, pasien MF yang diobati dengan ruxolitinib memiliki probabilitas yang sedikit lebih tinggi untuk mengembangkan infeksi. Laporan relevan lainnya yang menyoroti infeksi serius pada pasien yang diobati dengan inhibitor JAK kinase termasuk pneumonia kriptokokus, retikulosis toksoplasma bilateral, reaktivasi virus hepatitis B, dan satu kasus ensefalopati materi putih serebral multifokal progresif. Ada satu kasus infeksi Mycobacterium tuberculosis dalam studi COMFORT-II; dan baru-baru ini, tuberkulosis kelenjar getah bening dilaporkan pada dua dari 20 pasien dengan MF yang diobati dengan ruxolitinib di daerah dengan insiden tuberkulosis yang tinggi. Kemungkinan mekanisme kerentanan terhadap infeksi termasuk penghambatan proliferasi, aktivasi dan migrasi sel dendritik yang berasal dari mononuklear dan penghambatan proliferasi dan diferensiasi sel T yang signifikan setelah terpapar ruxolitinib. Oleh karena itu, perlu dijelaskan apakah efek inhibitor JAK kinase pada sistem kekebalan tubuh bersifat umum atau spesifik. Studi terkait sedang berlangsung.
(3) Penghambat kinase non-JAK
① Interferon
Interferon telah dilaporkan dapat memperbaiki kelainan molekuler dan melemahkan jaringan fibrosa sumsum tulang ± telah berproduksi pada MF awal.
(ii) Everolimus
Everolimus, inhibitor mTOR, telah menunjukkan remisi lengkap gejala sistemik dan pruritus pada 69% dan 80% subjek dalam studi klinis fase I /II pada 30 pasien, masing-masing. Tingkat efikasi keseluruhan adalah 60% (8 remisi mayor, 7 remisi parsial, dan 3 remisi minor) dengan menggunakan kriteria efikasi Kelompok Kerja MF Eropa dan 23% (1 remisi parsial dan 6 perbaikan klinis) dengan menggunakan kriteria IWGMRT.
(iii) Pabisterostat
Pabisterostat adalah penghambat pan deacetylase dan satu pasien mencapai remisi yang hampir tuntas setelah 16 bulan pengobatan dengan penghambat ini.
(iv) Pomalidumide
pomalidumide adalah agen imunomodulator. Pomalidumide ternyata sangat efektif dalam memperbaiki anemia dalam uji klinis fase II. Namun, dalam uji klinis fase III (RESUME), pomalidumide tidak secara signifikan meningkatkan ketergantungan transfusi dibandingkan dengan "pilihan pengobatan yang paling efektif" saat ini seperti androgen, interferon, eritropoietin, dan plasebo, meskipun efektif dalam meningkatkan trombositopenia.
⑤ Sinyal landak
Penelitian telah menunjukkan kelainan pada jalur pensinyalan landak pada keganasan hematologis. Pada model tikus MF, ditemukan kelainan pada pensinyalan landak dan TGF-β1, mTOR dan p53. Kombinasi inhibitor JAK2 dan Hedgehog baru-baru ini dilaporkan meningkatkan efikasi pada model tikus. uji klinis erismodegib (LDE225) dan ruxolitinib dalam kombinasi untuk PMF sedang berlangsung.
(vi) Agen terkait lisil oksidase
Lysyl oxidase (LOX) dan lysyl oxidase-like (LOXL) mengkatalisis ikatan silang kolagen dan elastin dan diekspresikan secara menyimpang pada pasien PMF. Penggunaan antibodi monoklonal AB-0023 terhadap LOXL2 telah terbukti terapeutik pada model tumor hewan pengerat. simtuzumab (GS-6624), versi manusiawi AB-0023, aman dan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan penyakit hati dan saat ini sedang dalam uji coba fase II untuk fibrosis paru dan hati.
(vii) imetelstat (GRN163L)
imetelstat adalah inhibitor telomerase. Peningkatan aktivitas telomerase telah ditemukan pada pasien dengan MF. Sembilan dari 22 pasien dengan MF yang diobati dengan imetelstat efektif, dan empat pasien mengalami pembalikan MF dan koreksi morfologi megakariosit abnormal. Namun, myelosupresi parah terjadi dan lebih banyak data diharapkan untuk mendukung hal ini.
(4) Terapi kombinasi PMF
Penggunaan inhibitor JAK kinase dalam kombinasi dengan obat konvensional atau eksperimental sangat penting dalam mengobati MF dan meningkatkan prognosis pasien MF. Namun, ada tantangan yang signifikan dalam menilai efektivitas terapi eksperimental ini: untuk menentukan kelangsungan hidup secara keseluruhan atau kelangsungan hidup bebas leukemia, diperlukan populasi pasien yang besar dan pengamatan jangka panjang. Tingkat respons dalam volume limpa (yaitu proporsi pengurangan limpa) sekarang menjadi standar atau titik akhir primer untuk menentukan kemanjuran PMF, tetapi masih ada kebutuhan untuk menemukan indikator pengamatan baru, seperti beban alelik, jumlah sel CD34, penilaian MF dan tanda tangan genetik lainnya, untuk memfasilitasi penentuan kemanjuran yang cepat dengan perubahan dalam indikator tidak langsung ini ketika memilih agen baru atau terapi kombinasi.
(i) panobinostat dalam kombinasi dengan ruxolitinib
Kombinasi panobinostat dan ruxolitinib telah ditoleransi dengan baik dan efektif dalam pengobatan MF, bahkan pada dosis yang lebih rendah daripada monoterapi, dan telah terbukti mengurangi ukuran limpa dan memperbaiki gejala sistemik yang terkait dengan MF.
② ruxolitinib dalam kombinasi dengan interferon pegilasi
ruxolitinib dalam kombinasi dengan interferon pegilasi mencapai remisi molekuler MF yang cepat dan dapat ditoleransi dengan baik.
(iii) Penghambat JAK kinase dikombinasikan dengan transplantasi sel punca hematopoietik alogenik
Pada pasien dengan MF yang kemungkinan akan menjalani HSCT alogenik tetapi memiliki limpa yang membesar secara signifikan dan gejala sistemik yang parah, penggunaan inhibitor JAK kinase dapat dengan cepat mengurangi ukuran limpa dan memperbaiki kondisi umum pasien untuk memastikan transplantasi. Dua uji coba saat ini sedang berlangsung, termasuk hasil studi JAK-ALLO di Prancis, yang menunjukkan bahwa penggunaan ruxolitinib sebelum HSCT alogenik mungkin memiliki toksisitas yang tidak dapat diprediksi dan serius: sindrom lisis tumor (3 kasus) dan syok kardiogenik (3 kasus); efek samping ini harus dipertimbangkan secara hati-hati dalam uji klinis prospektif lainnya dan dalam praktik klinis.
4. Masalah dan prospek
Kedalaman penelitian tentang patogenesis PMF dan pengembangan pengobatan baru dalam beberapa tahun terakhir, serta manfaat yang terus berlanjut bagi pasien dari rejimen baru, memang menggembirakan. Namun demikian, keamanan dan efikasi jangka panjang dari rejimen baru ini harus dievaluasi. Pengembangan inhibitor JAK kinase dan terapi kombinasi akan membawa harapan bagi lebih banyak pasien dengan PMF.