Tumor mesenkim gastrointestinal timbul dari sel stroma mesenkim Cajal atau sel prekursor umum, yang keduanya mengekspresikan reseptor tirosin kinase tipe III. Mutasi pada reseptor tirosin kinase c-KIT (CD117) atau reseptor tirosin kinase terkait menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkendali dan pembentukan tumor mesenkim. Tumor mesenkim gastrointestinal adalah tumor sel mesenkim non-epitelial. Ini adalah tumor ganas yang paling umum pada jaringan lunak perut.
Insiden dan stadium patologis
Di Amerika Serikat, insiden tahunan tumor mesenkim gastrointestinal diperkirakan antara 3 dan 7 per juta. Angka yang lebih tinggi, 15-20 per juta telah dilaporkan di Eropa, Korea dan Hong Kong. Karena data kejadian diekstraksi dari kumpulan data besar registrasi tumor, di mana tumor jinak tidak dicatat, sering diasumsikan bahwa kejadian sebenarnya dari tumor mesenkim gastrointestinal mungkin lebih tinggi.
Kasus baru tumor mesenkim gastrointestinal yang terdiagnosis telah meningkat secara eksponensial sejak tahun 1998. Hal ini disebabkan oleh penemuan biomarker c-KIT yang andal dan polipeptida alfa reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit. Data surveilans retrospektif, epidemiologi dan hasil akhir (SEER) mengungkapkan peningkatan progresif dalam proporsi tumor sel mesenkim yang diklasifikasikan sebagai tumor mesenkim gastrointestinal.
Tumor mesenkim gastrointestinal paling sering ditemukan di lambung (50-60%), diikuti oleh usus kecil (30-35%), usus besar dan rektum (5%), esofagus (<1%< span="">) dan, pada tingkat yang lebih rendah, di luar saluran pencernaan (mesenterika, omentum mayor dan retroperitoneum; <5%< span="">). Usia rata-rata saat diagnosis adalah 63 tahun. Kurang dari 1% pasien berusia di bawah 20 tahun. Gejala familial seperti triad Carney, gejala tumor mesenkim gastrointestinal familial, atau tipe neurofibromatosis terkait tumor mesenkim gastrointestinal biasanya ditemukan dalam usia 20 tahun.
Meskipun tumor sel mesenkim jarang terjadi, namun ada peningkatan jumlah jenis tumor sel mesenkim yang memiliki definisi molekuler yang jelas. Tumor-tumor ini biasanya diklasifikasikan sebagai tumor mesenkim gastrointestinal, tumor otot polos (tumor otot polos jinak atau sarkoma otot polos ganas) dan tumor selubung saraf. Klasifikasi tumor sel mesenkim melibatkan saluran pencernaan dan jaringan lunak di sekitarnya, dan sekarang juga mencakup tumor mesenkim gastrointestinal, polip fibrosa inflamasi, sklerofibroma, sarkoma sinovial, miofibroblastoma inflamasi, dan sarkoma sel bening. Namun demikian, tumor mesenkim gastrointestinal tetap merupakan tumor sel mesenkim paling umum yang mempengaruhi saluran pencernaan. Tumor mesenkim gastrointestinal adalah tumor sel mesenkim terkait c-KIT dan PDGFRA.
Presentasi klinis, diagnosis dan pencitraan tumor mesenkim gastrointestinal
Pada banyak pasien, presentasi awal tumor mesenkim gastrointestinal bisa jadi tidak spesifik, seperti ketidaknyamanan perut yang samar-samar dan kembung.
Hingga 25% pasien memiliki temuan insidental pada pencitraan, seperti kolik ginjal atau cedera. Gejalanya terkait dengan ukuran tumor. Karena tumor mesenkim gastrointestinal terjadi pada submukosa dan tidak menunjukkan infiltrasi lokal, tumor ini bisa tumbuh lebih besar daripada tumor pada lapisan mukosa sebelum menyebabkan perdarahan atau gejala obstruktif. Diameter rata-rata yang dilaporkan dalam literatur adalah 10-13 cm, dan tumor mesenkim gastrointestinal yang lebih besar dari 5 cm lebih cenderung bergejala.
Gejala yang paling umum dari tumor mesenkim gastrointestinal adalah perdarahan gastrointestinal, nyeri perut atau gejala seperti ulkus. Pendarahan saluran cerna dapat berkisar dari anemia akibat pendarahan kronis yang tersembunyi hingga tinja hitam yang mengancam jiwa atau muntah darah. Kadang-kadang tumor mesenkim gastrointestinal juga bisa muncul sebagai massa yang teraba, obstruksi usus atau, dalam beberapa kasus, akumulasi darah akut dalam rongga perut akibat pecahnya tumor besar secara bebas.
1. Tentang ukuran dan gejala
Sekelompok tumor mesenkim gastrointestinal kecil baru-baru ini telah dilaporkan. Tumor-tumor ini, yang didefinisikan sebagai tumor berdiameter kurang dari 1 cm, pertama kali dilaporkan di Jepang dan ditemukan secara insidental hingga 35% dari otopsi paruh baya dan lansia. Tumor mikroskopis ini memiliki mutasi KIT atau PDGFRA yang sama dengan tumor mesenkim gastrointestinal yang terdeteksi secara klinis. Karena insidensinya yang lebih tinggi, tumor mesenkim mikroskopis dianggap sebagai lesi prekursor untuk tumor mesenkim gastrointestinal. Namun demikian, masih belum diketahui apakah perubahan molekuler atau serangan sekunder menyebabkan tumor yang lebih besar dan lebih ganas. Kriteria apakah tumor mesenkim gastrointestinal mikroskopis memerlukan tindak lanjut pencitraan atau reseksi profilaksis masih harus ditentukan.
2. Lokasi tumor
Lokasi anatomi tumor juga terkait dengan patologi tumor dan perubahan prognostik. Tumor mesenkim esofagus dan lambung biasanya berukuran lebih kecil dan memiliki jumlah mitosis rata-rata yang lebih kecil ketika terdeteksi dibandingkan dengan tumor mesenkim usus kecil. Mereka juga umumnya memiliki tingkat kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih baik. Namun demikian, tumor mesenkim usus kecil mungkin merespons imatinib dengan lebih baik.
Sebagian besar tumor mesenkim gastrointestinal ditemukan di rongga perut. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa 50% pasien sudah memiliki metastasis pada saat terdeteksi. Hati adalah tempat metastasis yang paling umum, tetapi jarang menyerang kelenjar getah bening regional atau organ ekstra-abdominal. Keterlibatan kelenjar getah bening patologis pada spesimen yang direseksi biasanya dianggap sebagai metastasis implan daripada penyebaran kelenjar getah bening yang sebenarnya. Risiko kekambuhan secara keseluruhan pada pasien dengan tumor mesenkim gastrointestinal primer yang menjalani reseksi adalah sekitar 30%. Tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas kekambuhan antara reseksi R0 dan R1. Waktu median untuk kambuh adalah 12 hingga 16 bulan. 80% kekambuhan terjadi dalam waktu dua tahun setelah pembedahan. Namun, ruptur tumor intraoperatif atau perdarahan intra-abdominal secara signifikan mengurangi waktu kelangsungan hidup bebas tumor.
3. Pencitraan diagnostik
Bentuk utama diagnosis biasanya CT, tetapi MRI juga dapat digunakan. Tumor mesenkim gastrointestinal tumbuh secara endogen di submukosa, membuatnya lebih sulit dibedakan pada pencitraan dalam hal ukuran dan luasnya dibandingkan dengan tumor epitel lainnya. Seperti disebutkan sebelumnya, tumor mesenkim gastrointestinal dapat dilihat pada CT stadium III resolusi tinggi sebagai massa heterogen dengan suplai darah yang kaya, bentuknya tidak teratur, sering timbul di lambung atau usus kecil. Seperti tumor foregut lainnya, CT tiga tahap (pencitraan oral dan intravena, tahap arteri dan vena) memberikan pemahaman yang lebih baik tentang sifat dan luasnya vaskularisasi tumor ini. Karena sebagian besar metastasis adalah intra-abdominal, CT scan abdomen cukup untuk menangkap sebagian besar lesi metastasis. Karena pertumbuhan submukosa, endoskopi visual langsung pada saluran pencernaan bagian atas merupakan tantangan dan tidak memungkinkan lokalisasi spesimen biopsi yang akurat.
Setelah pencitraan, biopsi pra-operasi sebagian besar tidak diperlukan jika tumor sel mesenkim sangat dicurigai dan dapat direseksi. Namun demikian, dalam kasus metastasis yang jelas atau pada margin reseksi bedah, biopsi jaringan adalah kunci untuk menemukan mutasi spesifik dan terapi molekuler sistemik. Di banyak pusat medis, biopsi endoskopi ultrasound dilakukan lebih sering daripada biopsi yang dipandu CT perkutan. Untuk biopsi jaringan, laparoskopi juga dapat dipertimbangkan. Jaringan yang diperoleh dapat digunakan untuk imunohistokimia dan analisis jumlah mitosis. Aspirasi jarum halus juga dapat digunakan untuk pemeriksaan sitologi dan histologi. Pewarnaan imunohistokimia lanjutan dapat dilakukan dengan penanda KIT, PDGFRA, CDKN2A, PI3K dan DOG1.
4. Pencitraan untuk penilaian hasil
Dua studi pencitraan yang paling umum digunakan untuk menilai stadium dan hasil dari tumor mesenkim gastrointestinal adalah CT yang ditingkatkan kontras dan positron emission tomography (PET), yang dapat digunakan untuk penilaian awal dan analisis tren perkembangan penyakit. Nilai serapan standar (SUV) dan SUV maksimum memungkinkan pemindaian PET untuk mengukur tren metabolisme tumor dari waktu ke waktu dan untuk membandingkan dua lokasi berbeda dari tumor yang sama secara bersamaan. Respons tumor mesenkim gastrointestinal terhadap imatinib dapat dilihat pada pemindaian PET paling cepat 1 minggu setelah pengobatan.
Karena respons metabolik mendahului respons anatomis. Secara khusus, PET scan dapat mendeteksi respons terhadap terapi molekuler sistemik beberapa bulan sebelum CT abdomen tiga tahap konvensional dan pemindaian panggul. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan penurunan metabolik lebih dari 25% pada tumor mesenkim gastrointestinal metastatik yang diobati dengan imatinib. Pemindaian PET dapat melengkapi ambiguitas CT scan.
Misalnya, metastasis hati yang tampak isodense pada CT scan dan terlewatkan dalam penilaian penyakit dapat dilihat pada PET scan. Walaupun peran PET dalam hal ini tetap merupakan tes prospektif, namun PET juga dapat berguna dalam memberikan informasi tentang fungsi tumor. Situasi lain di mana PET scan dapat membantu adalah dalam penilaian respons awal dalam kemoterapi neoadjuvant (sebagaimana dibuktikan oleh berkurangnya aktivitas metabolik), yang dapat menyebabkan konversi ke pembedahan daripada kelanjutan terapi molekuler sistemik.
Mutasi reseptor tirosin kinase dan patogenesis tumor mesenkim gastrointestinal Patogenesis tumor mesenkim gastrointestinal didominasi oleh dua mutasi: gen KIT (dan ekspresi berlebih yang terkait dengan reseptor KIT tirosin kinase) dan gen PDGFRA. Antara 80-85% pasien dengan tumor mesenkim gastrointestinal menunjukkan mutasi KIT atau PDGFRA positif. Yang terakhir ini adalah reseptor tirosin kinase transmembran yang dianggap mentransduksi beberapa jalur pensinyalan hilir termasuk PI3K/AKT/mTOR dan MAPK/STAT3 yang mengarah ke proliferasi sel, angiogenesis dan anti-apoptosis. Semua jalur ini dianggap memainkan peran kunci dalam perkembangan tumor mesenkim gastrointestinal. Penting untuk dicatat bahwa mutasi pada KIT dan PDGFRA tidak tergantung satu sama lain dan pasien tidak akan positif untuk keduanya.
Morfologi sel tumor mesenkim gastrointestinal mencakup penampilan yang didominasi berbentuk gelendong (70%) dan epitel (20%). Tumor mesenkim gastrointestinal yang positif KIT biasanya memiliki morfologi sel berbentuk gelendong, sedangkan tumor mesenkim gastrointestinal negatif KIT dengan mutasi PDGFRA dapat berbentuk epitel atau campuran. Tumor mesenkim gastrointestinal familial paling sering dikaitkan dengan mutasi c-KIT ekson 11.
Analisis microarray gen telah menghasilkan penanda tambahan untuk tumor mesenkim gastrointestinal, terutama gen DOG1, FLJ10261, yang diekspresikan secara luas pada semua jenis mutan tumor mesenkim gastrointestinal. Dalam imunositokimia, DOG1 dikaitkan dengan ekspresi protein gating kalsium anoctinin-1. Tumor ini positif pada 97% tumor mesenkim gastrointestinal dan, bersama dengan c-KIT, 100% sensitif dalam mendeteksi tumor mesenkim gastrointestinal.
Signifikansi dan aplikasi klinis mutasi DOG1 mencakup fakta bahwa antibodi DOG1 lebih sensitif daripada antibodi KIT, terutama dalam mendeteksi tumor mesenkim lambung dan tumor mesenkim bermutasi PDGFRA, dan bahwa imunoreaktivitas DOG1 tidak terlihat pada tumor sel mesenkim lainnya, sehingga sangat spesifik untuk tumor mesenkim gastrointestinal. Data ini telah menyebabkan banyak pusat medis menggunakan DOG1 sebagai biomarker kunci untuk diagnosis tumor mesenkim gastrointestinal. Respon imun DOG1 pada sarkoma lain harus ditentukan sebelum digunakan secara luas sebagai diagnostik.
Pengobatan tumor mesenkim gastrointestinal
1. Eksisi bedah lesi terbatas
Sebelum ditemukannya mutasi c-KIT dan PDGFRA, reseksi bedah adalah satu-satunya penyembuhan yang mungkin untuk tumor mesenkim gastrointestinal. Kurang dari separuh pasien yang menjalani reseksi situs primer hanya karena adanya metastasis. Dalam analisis retrospektif dari 200 kasus yang direseksi dengan pembedahan, 46% pasien di DeMatteo dkk. hanya memiliki lesi primer, 47% memiliki metastasis, dan 7% muncul dengan kekambuhan lokal. Hanya 33% pasien yang menjalani reseksi R0. Apabila tumor primer diangkat, ukuran tumor merupakan faktor prognostik. Selain itu, untuk pasien tanpa metastasis yang memiliki reseksi R0 dari lokasi primer, tingkat kekambuhan lokal adalah 35% dan 44% mengalami kekambuhan ke hati, memberikan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan hanya 54%.
2. Di masa lalu, pembedahan laparoskopi untuk tumor mesenkim lambung hanya dilakukan dengan reseksi irisan
Teknik ini aman dan layak dari sudut pandang onkologis. Teknik laparoskopi yang lebih canggih sedang dikembangkan sepanjang waktu. Sebuah studi baru-baru ini membandingkan 78 pasien yang menjalani reseksi baji laparoskopi, gastrektomi mayor dan gabungan bedah endoskopi laparoskopi (LECS). Dalam prosedur gabungan, endoskop digunakan untuk mengangkat mukosa tumor dari lumen lambung. Dalam penelitian ini, semua prosedur dilakukan dengan reseksi tumor yang memadai dan reseksi baji laparoskopi aman dan efektif untuk tumor mesenkim lambung yang lebih kecil dari 5 cm.
3. Inhibitor tirosin kinase untuk pengobatan tumor mesenkim gastrointestinal
Sebelum pengenalan imatinib, tumor mesenkim gastrointestinal dianggap resisten terhadap obat karena agen kemoterapi konvensional yang tidak ditargetkan tidak efektif, dan ini berubah pada tahun 1999 ketika ekspresi KIT pada tumor mesenkim gastrointestinal pertama kali dilaporkan. Tidak lama kemudian, Novartis memperkenalkan imatinib mesylate untuk pengobatan leukemia myelogenous kronis. Imatinib menghambat Bcr-Abl kinase dalam patogenesis leukemia myeloid kronis. Kemiripan antara pensinyalan KIT dan Bcr-Abl menyebabkan uji klinis fase 1 imatinib pada pasien dengan tumor stroma mesenkimal gastrointestinal stadium lanjut, yang membuahkan hasil.
4. Imatinib untuk pengobatan tumor mesenkim gastrointestinal metastatik
Imatinib telah terbukti efektif pada tumor mesenkim gastrointestinal metastatik dalam uji klinis fase 1 fase 2 kecil dan setidaknya dalam dua uji coba fase 3 terkontrol acak prospektif multisenter. Penting untuk dicatat bahwa imatinib adalah penghambat sistem sitokrom P450. Oleh karena itu, imatinib dapat berinteraksi dengan banyak obat, termasuk warfarin. Selain itu, beberapa obat dapat mempengaruhi metabolisme imatinib, yang dapat mengakibatkan berkurangnya efek klinis. Obat-obatan tersebut termasuk natrium fenitoin, rifampisin dan goldenseal.
Ringkasan poin-poin pengobatan
1. Pasien dengan tumor mesenkim gastrointestinal dengan margin tumor kotor negatif (terlepas dari R0/R1) memiliki peluang terbaik untuk kelangsungan hidup jangka panjang.
2. Tingkat komplikasi reseksi laparoskopi dan bedah gabungan laparoskopi-endoskopi sebanding dengan bedah terbuka.
3, Tumor mesenkim gastrointestinal metastatik.
a. Pengobatan lini pertama adalah imatinib 400 atau 800 mg/hari;
b. Pasien dengan mutasi KIT ekson 9 positif dapat diobati dengan dosis awal imatinib 800 mg/hari; c. Interupsi dosis akan mengakibatkan berkurangnya kelangsungan hidup dan imatinib harus dilanjutkan sampai perkembangan penyakit atau reseksi bedah.
4. Kemoterapi ajuvan untuk tumor mesenkim gastrointestinal
a. Imatinib setelah reseksi R0 atau R1 untuk tumor mesenkim gastrointestinal meningkatkan waktu kelangsungan hidup. b. Pasien dengan delesi ekson 11 memiliki prognosis terbaik menurut analisis mutasi.
5. Resistensi obat pada tumor mesenkim gastrointestinal
a. Terapi lini kedua: sunitinib, inhibitor tirosin kinase multitarget, memiliki prognosis terbaik pada tumor mesenkim gastrointestinal tipe liar dan pada pasien dengan mutasi KIT ekson 9;
b. Terapi lini ketiga: regrafinib 160 mg setiap hari untuk pasien yang tumornya mengalami kemajuan pada terapi lini kedua seperti sunitinib.
6. Terapi neoadjuvan untuk tumor mesenkim gastrointestinal dengan potensi reseksi
Imatinib praoperasi selama 8-10 minggu meningkatkan kemungkinan reseksi bedah dan kelangsungan hidup jangka panjang.
Identifikasi molekuler tumor mesenkim gastrointestinal telah secara signifikan meningkatkan akurasi diagnosis. Meskipun pembedahan saat ini merupakan satu-satunya obat yang potensial, namun penggunaan imatinib dan sunitinib yang berkelanjutan telah secara signifikan mengurangi angka kematian dan memperpanjang kelangsungan hidup selama dekade terakhir.
Reseksi lengkap metastasis juga telah meningkatkan kemungkinan kelangsungan hidup jangka panjang. Identifikasi fenotip mutan terus meningkatkan prognosis pasien dengan tumor mesenkim gastrointestinal. Sementara itu, uji coba acak prospektif besar yang lebih intensif sedang dilakukan untuk mengidentifikasi perawatan individual yang lebih baik untuk penyakit ini.