1. Terapi radiasi untuk glioma tingkat tinggi
Hasil dari dua uji klinis fase III multisenter oleh Kristiansen dkk. dan Walker dkk. menunjukkan bahwa waktu bertahan hidup pada kelompok radioterapi vs. kelompok perawatan suportif adalah 9 bulan vs. 3,5 bulan; dan 10,5 bulan vs. 5,2 bulan, dengan perbedaan yang signifikan secara statistik, yang menjadi dasar bagi radioterapi pascabedah untuk glioma. Hingga 99% reseksi glioma ganas tingkat tinggi mengurangi beban sel tumor dari 109 menjadi 107, dan radioterapi tambahan setelah pembedahan membantu memperpanjang kelangsungan hidup pasien (Bukti Level I: Stewart 2002).
1.1 Indikasi untuk radioterapi: Semua glioma tingkat tinggi harus diobati dengan radioterapi setelah pembedahan. Radioterapi saja juga dapat diindikasikan untuk pasien dengan diagnosis yang sudah dikonfirmasi yang tidak dapat dioperasi atau menolak operasi.
Penilaian tumor: Dosis dan area target radioterapi pasca operasi ditentukan oleh lokasi pertumbuhan tumor, luasnya invasi, tingkat reseksi bedah lengkap dan luasnya reseksi. Pencitraan multi-urutan MRI pra-operasi harus digunakan, dan CT scan polos + yang disempurnakan harus digunakan untuk mendapatkan informasi pencitraan tumor sebanyak mungkin ketika pemeriksaan MRI merupakan kontraindikasi.
Untuk menilai secara akurat luasnya reseksi bedah, disarankan agar MRI/CT diulang dalam waktu 72 jam setelah pembedahan, jika analisis volumetrik kuantitatif pencitraan sebelum dan sesudah pembedahan digunakan sebagai kriteria untuk menilai luasnya reseksi glioma. Pemindaian yang disempurnakan dengan T1WI pada MRI untuk glioma ganas tingkat tinggi sekarang diakui sebagai “standar emas” diagnosis pencitraan.
1.2 Pengaturan waktu radioterapi
Dalam sebuah penelitian retrospektif oleh Irwin C et al[iv], median kelangsungan hidup adalah 58 minggu ketika radioterapi dimulai 2 minggu setelah operasi dan 54 minggu ketika radioterapi dimulai 4 minggu setelah operasi. Oleh karena itu, inisiasi awal radioterapi setelah reseksi bedah direkomendasikan sebagai protokol standar untuk pengobatan komprehensif glioma maligna.
1.3 Area target radioterapi
Di masa lalu, teknik radioterapi konvensional radioterapi seluruh otak yang diikuti dengan pemberian dosis pada tumor yang terlokalisasi mudah dioperasikan, tidak memiliki masalah lokalisasi dan tidak menimbulkan kesulitan dalam menentukan cakupan CTV, tetapi radioterapi seluruh otak tidak memiliki keuntungan dalam hal kelangsungan hidup dan meningkatkan toksisitas radioterapi, yang secara signifikan mengurangi kualitas hidup.
Dengan pesatnya perkembangan teknik pencitraan dan radioterapi, telah terjadi transisi ke penggunaan radioterapi konformal tiga dimensi (3D-RT) atau radioterapi termodulasi intensitas (IMRT), yang menargetkan area kekambuhan seluas mungkin dan meningkatkan dosis terapeutik pada area target sebanyak mungkin, sekaligus memungkinkan perlindungan yang lebih baik pada jaringan otak normal, mengurangi reaksi akut dan jangka panjang terhadap radioterapi, serta meningkatkan kualitas hidup. Tidak ada perbedaan waktu bertahan hidup antara WBRT 40Gy + dosis tambahan lokal 18Gy dan radioterapi lokal 56Gy (bukti level I).
Hasil penelitian oleh Phillips et al[vi] (RCT): kelangsungan hidup rata-rata adalah 10,3 bulan dan 8,7 bulan (p = 0,13) untuk 36 iradiasi lokal 60Gy/30 sesi dan 32 iradiasi seluruh otak 35Gy/10 sesi, masing-masing (bukti level I). Oleh karena itu, radioterapi lokal saat ini direkomendasikan untuk pengobatan glioma tingkat tinggi.
Kesulitan terbesar dalam radioterapi lokal adalah identifikasi area target klinis awal (CTV1). Teknik pencitraan saat ini masih belum dapat secara akurat menemukan batas-batas tumor yang sebenarnya, dan oleh karena itu, perlunya menyertakan area oedema peri-tumor saat menentukan CTV1 telah menjadi titik kontroversi. Beberapa peneliti asing telah menunjukkan melalui biopsi jarum bahwa sel-sel tumor disusupi di dalam zona oedema di sekitar tumor glioma dengan tingkat patologis II atau lebih tinggi, sehingga zona oedema glioma dianggap sebagai tingkat infiltrasi glioma yang sebenarnya.
Dengan berkembangnya teknik MRI, definisi margin tumor dapat berubah, dan Pirzkall dkk. menunjukkan bahwa tumor yang aktif secara metabolik pada 88% pasien dapat meluas di luar area yang ditentukan oleh fase MRI-T2. Oleh karena itu, untuk glioma bermutu tinggi yang disempurnakan, CTV awal adalah tumor yang disempurnakan ditambah abnormalitas pada citra FLAIR atau citra T2 dan meluas sekitar 2 cm, sedangkan dorongan reduksi lapangan selanjutnya hanya mencakup 2 cm di luar tumor yang disempurnakan. RTOG merekomendasikan bahwa CTV1 harus mencakup area 2 cm di luar zona edema peritumor dan diberikan pada 46 Gy, dan CTV2 untuk reduksi lapangan harus mencakup 2 cm di luar GTV dan diberi dosis 60 Gy.
Pengaturan CTV yang direkomendasikan oleh Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Pengobatan Kanker (EORTC) tidak menekankan perlunya mencakup semua area edema peri-neoplastik. Banyak studi klinis telah menunjukkan bahwa glioma ganas ditandai dengan kekambuhan in situ. Hochberg et al[viii] mempelajari 35 pasien yang menjalani CT scan dalam waktu 2 bulan sebelum kematian dan 78% lesi rekuren GBM berada dalam jarak 2 cm dari tempat tidur tumor primer dan 56% dalam jarak 1 cm dari tumor seperti yang ditunjukkan oleh CT. 42 GBM dengan pemindaian CT serial memiliki 90% lesi rekuren dalam jarak 2 cm dari tumor primer di dalam tumor primer.
Hasil uji klinis fase III terbaru RTOG0525/EORTC26052-22053 menunjukkan dengan analisis COX bahwa waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan tidak bergantung pada dua metode penetapan target radioterapi yang digunakan (EORTC/RTOG)[ix]. Chang EL et al[x] melaporkan bahwa metode penetapan target di Rumah Sakit MD Anderson di Amerika Serikat adalah CTV1 untuk GTV Hasilnya adalah bahwa pola kegagalan lokal mirip dengan pengaturan RTOG (10% untuk margin lapangan dan pengulangan lapangan).
Rumah Sakit Sant Andrea di Italia mengusulkan satu set metode pengaturan area target yang mirip dengan Rumah Sakit MD Anderson, di mana CTV1 juga diperluas 2 cm di luar GTV, dan jika volume CTV1 >250cm3, CTV1 diiradiasi hingga 50Gy dan kemudian bidang tersebut dikurangi hingga 1 cm di luar GTV (CTV2) dengan dosis 60Gy, dan hasilnya konsisten dengan Rumah Sakit MD Anderson.
Sebagai arah pengembangan, penentuan area target akan bergeser dari garis besar fisik menjadi garis besar biologis. Sebuah studi terhadap 39 pasien pasca operasi yang diobati dengan radioterapi menunjukkan bahwa 74% dari pasien ini memiliki volume tumor yang lebih besar yang ditemukan menggunakan metionin (MET)-PET dibandingkan dengan yang ditemukan pada MRI yang disempurnakan dengan T1. Dengan menggunakan parameter pencitraan struktural dan pencitraan metabolik untuk mengidentifikasi target biologis, MET-PET memiliki implikasi untuk memandu radioterapi dalam hal residu tumor aktif dan menguraikan area target setelah operasi glioma ganas (bukti Level II untuk pengobatan berbasis bukti).
1.4 Dosis radioterapi
Walker MD et al[xi] melakukan analisis efek dosis terhadap data dari 420 pasien yang diobati dengan rejimen Brain Tumour Cooperative Group (BTCG), dengan kelangsungan hidup rata-rata meningkat dari 28 menjadi 42 minggu pada kelompok pengobatan ketika dosis total ditingkatkan dari 50 menjadi 60 Gy (bukti level I). Bleehen NM et al[xii] menganalisis 443 pasien dengan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun sebesar 39% dan 29% (P = 0,04) untuk dosis total 60Gy/30 dosis dibandingkan dengan 45Gy/20 dosis, dan kelangsungan hidup rata-rata 12 bulan dibandingkan 9 bulan, masing-masing, P = 0,007 (bukti tingkat I), kedua studi menunjukkan korelasi positif antara kemanjuran dan dosis pada kisaran dosis 45Gy hingga 60Gy. Pemberian 60Gy adalah tepat. Untuk dosis di atas 60Gy, dapatkah kemanjurannya terus ditingkatkan dengan meningkatkan dosis?
RTOG 7401/ECOG 1374 mengacak lebih dari 600 pasien ke dalam kelompok 60Gy dan 70Gy dan tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan rata-rata kelangsungan hidup masing-masing 9,3 bulan dan 8,2 bulan (bukti tingkat I), dengan penurunan pada kelompok dosis yang lebih tinggi.
Dalam uji coba prospektif acak, Souhami et al[xiii] (RTOG9305) menganalisis 203 pasien dengan GBM, setelah radioterapi konvensional pada 60Gy yang dilengkapi dengan kemoterapi BCNU, membandingkan kemanjuran SRS dengan dan tanpa radiosurgery stereotaktik, yang menargetkan lesi residual pasca operasi, dengan dosis iradiasi berkisar antara 15 hingga 24Gy tergantung pada ukuran tumor, tanpa kelangsungan hidup rata-rata perbedaan yang signifikan (13,5 dan 13,6 bulan, p=0,57) (bukti tingkat I). Chan dkk. menggunakan IMRT untuk meningkatkan dosis hingga 70-90 Gy dan tidak melihat adanya manfaat (bukti level II).
Laperriere et al[xiv] menggunakan brachytherapy untuk meningkatkan dosis pada pasien dengan glioma ganas setelah radioterapi konvensional dan mengacak mereka ke dalam dua kelompok, satu dengan iradiasi eksternal saja (50 Gy, 25 sesi, n = 69) dan yang lainnya dengan iradiasi eksternal yang diikuti dengan implantasi stereotaktik sementara 125I, yang menghasilkan dosis minimum 60 Gy di sekitar tumor (n = 71). (n=71).
Median kelangsungan hidup tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (13,8 bulan versus 13,2 bulan, p=0,49) (bukti level II). Hasilnya juga mendukung kesimpulan ini (bukti tingkat I). Beberapa penelitian juga menunjukkan manfaat dosis tinggi, seperti Tanaka et al[xvi] yang menggunakan radioterapi konformal yang dibagi ke dalam kelompok dosis tinggi 60Gy dan 70Gy-80Gy, dengan tingkat kelangsungan hidup 2 tahun sebesar 11,4% dan 38,4% untuk GBM; dan 44,1% dan 78,1% untuk AA, serta 14,7% dan 51,3% untuk kelangsungan hidup 5 tahun, masing-masing (bukti Level III).
Keuntungan kelangsungan hidup dapat diperoleh dengan meningkatkan dosis iradiasi pada berbagai dosis, tetapi tidak ada manfaat yang terlihat setelah total dosis radioterapi konvensional yang lebih besar dari 60Gy. Meskipun 3D-CRT atau IMRT memiliki keuntungan dalam meningkatkan kesesuaian area target, perlindungan yang lebih baik terhadap jaringan normal, memberikan dosis radioterapi yang lebih tinggi dan tidak meningkatkan risiko pada jaringan di sekitarnya, kemanjuran metode-metode ini dalam meningkatkan dosis belum terbukti dan harus diterapkan secara hati-hati dan terbatas pada studi klinis.
Oleh karena itu, total dosis radioterapi yang direkomendasikan saat ini adalah 54-60 Gy, dibagi dalam 30-33 sesi. Radioterapi stereotaktik hanya boleh digunakan sebagai dosis dorong lokal setelah penyinaran eksternal konvensional atau sebagai pilihan untuk pengobatan tumor berulang.
1.5 Fraksinasi dosis Perubahan fraksinasi tidak berpengaruh terhadap kelangsungan hidup. Carsten et al[xvii] melakukan meta-analisis terhadap 21 studi klinis hiperfraksinasi atau hiperfraksinasi yang dipercepat yang diterbitkan dari Januari 1997 hingga Juni 2002 dan tidak menunjukkan adanya keuntungan dari perubahan fraksinasi dibandingkan radioterapi fraksinasi konvensional dalam hal peningkatan kelangsungan hidup (bukti level I).
Penelitian RTOG83-02 adalah uji coba fase I/II prospektif secara acak terhadap 747 pasien dengan glioma maligna yang diobati dengan radioterapi hiper-segmentasi/percepatan hiper-segmentasi dengan dosis total 64,8 Gy, 72 Gy, 76,8 Gy dan 81,6 Gy, masing-masing dengan dosis 1,2 Gy dua kali sehari, sedangkan radioterapi hiper-segmentasi yang dipercepat diberikan dengan dosis total 48 Gy, 72 Gy, 76,8 Gy dan 81,6 Gy, masing-masing dengan dosis 1,2 Gy dua kali sehari. Dosis total adalah 48Gy, 54,4Gy dua kali sehari pada 1,6Gy, masing-masing, tanpa perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup rata-rata antara kelompok perlakuan pada hasil akhir (bukti tingkat I), dan hasil dari RTOG8302 pada tahun 1998 ini mengarah pada uji klinis fase III yang membandingkan radioterapi konvensional dengan dosis 60 Gy sekali sehari selama 30 sesi dengan radioterapi hiperfraksinasi 72 Gy dua kali sehari pada 1,2 Gy Sekali lagi, tidak ada perbedaan kelangsungan hidup yang ditemukan (bukti Level II).
Berdasarkan penelitian di atas, baik segmentasi makro singkat maupun hiper-segmentasi yang dipercepat secara signifikan meningkatkan OS pada glioma tingkat tinggi dibandingkan dengan segmentasi konvensional untuk dosis yang difraksinasi, dan oleh karena itu radioterapi segmentasi konvensional direkomendasikan untuk glioma tingkat tinggi.
1.6 Radioterapi simultan
Sebuah uji klinis fase III yang besar oleh Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Pengobatan Kanker (EORTC) dan Institut Kanker Nasional Kanada (NCIC) menunjukkan bahwa pasien dengan glioblastoma multiforme (GBM) yang diobati dengan radioterapi standar pasca operasi yang dikombinasikan dengan temozolomide (TMZ) yang diikuti dengan 6 siklus kemoterapi tambahan TMZ meningkatkan kelangsungan hidup rata-rata dari 12 bulan menjadi 15 bulan dan kelangsungan hidup 2 tahun dari 10,4% menjadi 26,5%. Hasil ini dikonfirmasi oleh serangkaian penelitian. Pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Pedoman Eropa untuk Glioma Maligna dan Konsensus GBM Kanada, semuanya mengidentifikasi radioterapi pasca operasi untuk glioma maligna sebagai standar perawatan untuk glioma maligna (bukti Level I, sangat direkomendasikan). Regimen ini secara khusus: seluruh rangkaian radioterapi harus disertai dengan kemoterapi dengan temozolomide oral 75 mg/m2 selama 42 hari.
Obat ini harus diberikan sekitar 1 jam sebelum radioterapi; selama radioterapi, obat ini harus tetap diberikan pada waktu yang sama pada hari-hari ketika tidak menerima penyinaran. Temozolomide ajuvan harus diberikan 4 minggu setelah radioterapi dengan dosis 150 mg/m2 selama 5 hari berturut-turut selama 28 hari, sambil mendeteksi komplikasi hematologi dan meningkatkan dosis hingga 200 mg/m2 jika dapat ditoleransi dengan baik. penilaian klinis dan pencitraan umumnya harus dilakukan setelah 3 rangkaian kemoterapi ajuvan dan kelanjutan obat hingga 6 rangkaian direkomendasikan jika ada perkembangan semu. Perpanjangan siklus pengobatan dapat dipertimbangkan untuk pasien yang mengalami perbaikan yang berkelanjutan pada pengobatan. Jika terjadi kekambuhan setelah 3 kali pengobatan, maka operasi ulang atau perubahan ke rejimen kemoterapi lain dianjurkan.
1.7 Penilaian kemanjuran radioterapi
Setelah radioterapi atau radioterapi bersamaan, glioma ganas dapat menunjukkan berbagai perubahan pencitraan, seperti tidak ada perkembangan, perkembangan awal, perkembangan semu, kekambuhan, nekrosis radiasi, dll. Di antara mereka, perkembangan semu sering muncul selama atau segera setelah pengobatan, dan harus ditanggapi dengan serius dalam proses pengobatan klinis.
(1) Perkembangan semu: Setelah radioterapi untuk glioma maligna, terutama setelah kombinasi pengobatan TMZ, fenomena pembesaran ukuran lesi penambah asli atau bahkan lesi penambah baru sering muncul, tetapi secara bertahap dapat mereda tanpa pengobatan apa pun, dan fenomena ini disebut perkembangan semu karena menyerupai perkembangan tumor pada pencitraan. Fenomena ini disebut Pseudo-Progression (PsPr).
(2) Gambaran klinis perkembangan semu
Perkembangan semu paling sering terlihat dalam waktu 2 bulan setelah akhir pengobatan dan merupakan respons terkait pengobatan, yang tidak terkait dengan perkembangan tumor. Insiden ini terkait dengan dosis radioterapi dan kemoterapi, dan apakah terkait dengan usia dan volume iradiasi masih belum jelas. Nekrosis ini tidak memiliki tanda dan gejala klinis dan, berbeda dengan konsep nekrosis radiasi tradisional, nekrosis ini dapat menyusut atau tetap stabil bahkan tanpa pengobatan.
(3) Diferensiasi PsPr/ PD
Perubahan tanda dan gejala klinis tidak dapat memprediksi dan menentukan kekambuhan dan perkembangan semu. Karena berbagai respons seperti pseudoprogresi, kekambuhan, dan nekrosis sering terjadi bersamaan setelah radioterapi untuk glioma, tetapi modalitas pencitraan saat ini seperti perfusi MR, MRS, DWI, FDG-PET tidak banyak membantu dalam diferensiasinya, maka pentingnya pengalaman klinis dokter sangat ditekankan. Pelacak baru dengan asam amino seperti 11C-metionin, 18F-etil tirosin lebih membantu dalam identifikasi.
(4) Insiden pseudoprogresi
Pseudoprogresi terjadi pada 9% pasien setelah radioterapi saja; 21-31% pasien mengalami pseudoprogresi setelah temozolomide dikombinasikan dengan radioterapi. Insiden pseudoprogresi lebih tinggi pada radioterapi kombinasi dibandingkan dengan radioterapi saja, dan insiden pseudoprogresi juga secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang memiliki ekspresi MGMT rendah atau metilasi MGMT, yang menunjukkan bahwa terjadinya pseudoprogresi mengimplikasikan waktu bertahan hidup yang lebih lama.
(5) Manajemen perkembangan penyakit awal setelah temozolomide dikombinasikan dengan radioterapi
Jika pasien mengalami penyakit progresif tanpa gejala klinis setelah kombinasi kemoterapi/radioterapi, kemoterapi tambahan dengan temozolomide pada prinsipnya harus dilanjutkan. Biopsi atau pembedahan harus dipertimbangkan jika pasien memiliki gejala klinis, atau jika lesi yang membesar dengan cepat bertambah besar dalam jangka pendek. Jika lesi intraoperatif ditemukan sebagian besar bersifat nekrotik, kelanjutan kemoterapi ajuvan temozolomide dapat dibenarkan.
Ringkasan teknik terapi radiasi untuk glioma tingkat tinggi
1. Radioterapi simultan dengan TMZ 75 mg/m2 /hari untuk seluruh rangkaian radioterapi direkomendasikan untuk dimulai sedini mungkin setelah pembedahan;
2. Radioterapi lokal dengan teknik konformal atau modulasi intensitas direkomendasikan, dengan area target GTV adalah tumor residual pasca operasi dan/atau rongga operasi seperti yang ditunjukkan pada gambar MRI T1 yang disempurnakan. CTV1/CTV2 Eksenterasi 3 dimensi 0,3 cm hingga 0,5 cm (digabungkan dengan penempatan masing-masing unit). Pada area penting, seperti batang otak dan silang optik, GTV ditempatkan secara tepat di luar sehingga area dosis tinggi tidak jatuh di area penting.
3. Dosis iradiasi: pilih iradiasi sinar-X 6-8MV, garis isodosis 95% untuk memenuhi PTV1 = 45-50Gy / 25-28 kali, PTV2 = 60Gy / 30-33 kali, 1,8Gy-2Gy setiap kali, 5 kali seminggu. Batas organ yang berisiko: batang otak, optikus, kelenjar hipofisis jumlah maksimum tidak melebihi 54Gy.
4. Pada unit yang tidak dilengkapi untuk melakukan radioterapi konformal 3D atau radioterapi termodulasi intensitas, radioterapi umum konvensional masih merupakan pilihan pengobatan yang diperlukan. Untuk radioterapi lokal, disarankan untuk melindungi struktur normal di satu sisi, menggunakan satu bidang + bidang atas, menggunakan teknik pelat baji untuk meningkatkan distribusi dosis, dan untuk tumor yang terletak di garis tengah, gunakan teknik iradiasi tiga bidang, dengan dosis dan pola segmentasi yang sama dengan radioterapi konformal 3D atau radioterapi termodulasi intensitas. Radioterapi stereotaktik (FSRT/SRS) hanya direkomendasikan sebagai pilihan untuk pengobatan tumor yang lebih kecil setelah penyinaran eksternal konvensional atau untuk pengobatan tumor yang berulang.