Vena safena adalah pembuluh bypass pertama yang digunakan dalam pencangkokan bypass arteri koroner (CABG) dan masih banyak digunakan dalam praktik klinis. Tingkat patensi 84% pada 1 tahun dan 61% pada 10 tahun setelah bypass vena safena telah dilaporkan dalam literatur; dibandingkan dengan tingkat patensi 10 tahun sebesar 85% untuk arteri mamaria interna. Kegagalan pembuluh bypass akut terutama dipengaruhi oleh teknik dan trombosis, sedangkan kegagalan yang terlambat (lebih dari 1 bulan setelah CABG) adalah hasil dari hiperplasia intimal dan akibatnya mempercepat perkembangan aterosklerosis. Sebuah tinjauan patogenesis dan pengobatan hiperplasia intima pada cangkok vena disajikan untuk memberikan bantuan klinis.
Hiperplasia intima dan restenosis cangkok vena
Hiperplasia endotel terjadi dalam proses fisiologis normal selama penutupan saluran arteri dan dalam proses patologis pada berbagai penyakit. Pada tingkat seluler, hiperplasia endotel melibatkan proliferasi dan migrasi sel otot polos (VSMC) yang berkelanjutan dengan pengendapan matriks ekstraseluler, yang mengarah ke lesi by-pass endotel yang signifikan dan akhirnya ke stenosis luminal dan trombosis. Hiperplasia endotel yang terjadi setelah CABG, angioplasti, pembentukan fistula arteriovenosa dan pencangkokan dikenal sebagai akselerasi hiperplasia endotel (AIH).
Faktor risiko untuk AIH termasuk trauma, perubahan hemodinamik, vasospasme dan iskemia, yang juga merupakan penyebab yang mendasari restenosis cangkok vena. Sebaliknya, sebagian besar oklusi pembuluh bypass vena akhir (lebih dari 5 tahun setelah operasi cangkok) dikaitkan dengan aterosklerosis.
Patogenesis hiperplasia endotel
Endotelium adalah pengatur utama homeostasis dinamis dinding pembuluh darah, mengendalikan tonus pembuluh darah, pembekuan darah, agregasi leukosit dan angiogenesis. Meskipun bagaimana endotelium utuh yang beristirahat menghambat AIH belum sepenuhnya dijelaskan, percobaan telah menunjukkan bahwa kerusakan endotel dengan atau tanpa cedera lapisan tengah dikaitkan dengan perkembangan AIH. Trauma mekanis dan fisik menyebabkan denudasi endotel dan merupakan stimulus penting untuk aktivasi endotel setelah CABG, dan tingkat AIH secara langsung terkait dengan denudasi endotel. Pada CABG, trauma fisik terutama disebabkan oleh pelebaran lumen intraoperatif, trauma pada anastomosis bedah dan perubahan hemodinamik. Trauma ini, selain terkait dengan trombosis, juga terkait erat dengan inflamasi, proliferasi dan migrasi VSMC, dan deposisi matriks ekstraseluler. Berdasarkan faktor-faktor ini, regenerasi lapisan endotel menjadi sangat penting.
Gaya geser yang bekerja paralel dengan dinding pembuluh darah juga terkait dengan proliferasi endotel. Gradien geser yang tinggi mempengaruhi struktur dan fungsi endotelium bypass vena. Korelasi antara gaya geser rendah dan AIH juga telah dilaporkan secara rinci. Oleh karena itu, pembuluh darah memerlukan gaya geser dan kemiringan yang tepat, jika tidak, AIH akan terjadi pada keduanya.
Membran sel VSMC memiliki berbagai reseptor yang merasakan perubahan tekanan mekanis eksternal, seperti patch adhesi, integrin, dan persimpangan sel yang dapat mengarahkan sinyal mekanis dari luar sel ke dalam sel dan memulai kaskade transduksi sinyal kompleks yang mengarah ke perubahan fungsional tertentu di dalam sel. Terjadinya restenosis bypass vena terkait erat dengan stres mekanis.
Sekarang telah diketahui dengan baik bahwa produk vasoaktif dipengaruhi oleh morfologi aliran darah dan ekspresinya meningkat ketika sel endotel terpapar pada gaya geser. Mekanisme pengaruh hemodinamik pada AIH juga telah dilaporkan.
Pengobatan hiperplasia endotel
1. Trombosis dan koagulasi
Aktivasi trombosit terjadi dengan cepat setelah pencangkokan vena dan tingkat aktivasinya berkorelasi dengan tingkat kerusakan pembuluh darah, yang dapat menyebabkan langsung trombosis dan oklusi pembuluh bypass dini. Aspirin adalah obat antiplatelet yang paling lama digunakan dan paling klasik, dan dapat meningkatkan tingkat patensi hingga 1 tahun setelah CABG, tetapi banyak pasien yang secara klinis mengalami oklusi pembuluh bypass awal bahkan dengan dosis aspirin yang “tepat”, sebuah fenomena yang dikenal sebagai “resistensi aspirin”. “Mekanisme fenomena ini masih belum jelas. Telah terbukti bahwa aspirin tidak menghambat hiperplasia endotel.
Clopidogrel, anggota keluarga thienopyridine, digunakan secara luas dalam praktik klinis untuk menghambat adhesi trombosit dan jalur pensinyalan mitogenik. Namun demikian, juga telah ditunjukkan bahwa kombinasi clopidogrel dan aspirin setelah CABG tidak secara signifikan mengurangi hiperplasia endotel dibandingkan dengan aspirin saja. Karena periode pengamatan hanya 1 tahun, hasil uji coba masih agak kontroversial.
2. Proliferasi dan migrasi VSMC
VSMC adalah komponen utama dari endotelium neoplastik dan proliferasi dan peralihan fenotipik antara bentuk kontraktil dan sekretori disebabkan oleh stimulasi banyak faktor pertumbuhan, termasuk faktor pertumbuhan fibroblast dasar (bFCF), faktor turunan trombosit (PDGF), faktor pertumbuhan epitel (EGF) dan faktor pertumbuhan transformasi-β (TGF-β). Reseptor untuk 3 yang pertama memiliki aktivitas tirosin kinase. Pada model hewan, pemberian topikal inhibitor fosforilasi tirosin (yang secara khusus menargetkan PDGF) menghasilkan penurunan yang signifikan pada hiperplasia endotel.
Studi yang lebih baru telah difokuskan pada jalur pensinyalan yang menghubungkan rangsangan mitogenik eksternal dengan perubahan patologis dalam siklus sel VSMC di pembuluh bypass vena. Dengan demikian, peningkatan tingkat penghambatan terapeutik AIH membutuhkan pemahaman yang lebih dalam tentang interaksinya dalam mengatur proliferasi dan migrasi VSMC.
Analog fosfatase-tensin (PTEN) memainkan peran penting dalam regulasi siklus sel, dan telah dilaporkan bahwa regulasi jalur pensinyalan PI3K-AKT/PKB oleh PTFN dapat mengobati kegagalan bypass vena setelah CABG.
Matriks ekstraseluler yang utuh dapat bertindak sebagai penghalang fisik dan penghambat jalur pensinyalan untuk mencegah terjadinya migrasi VSMC. Molekul pensinyalan yang terkait dengan migrasi VSMC telah dipelajari secara ekstensif dengan matriks metaloproteinase (MMP), yang produksinya distimulasi oleh faktor pertumbuhan dan sitokin inflamasi, dan yang terkait erat dengan proliferasi sel. Baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa transfeksi gen MMP3 dengan vektor adenoviral dapat secara efektif menghambat migrasi VSMC dan proliferasi endotel pada cangkok vena kelinci, yang diharapkan dapat diaplikasikan dalam praktik klinis. Selain itu, ekspresi protein adhesi yang bergantung pada kalsium (CDH11) meningkat pada SMC bypass vena, dan ekspresinya dapat dihambat dengan menggunakan antibodi anti-CDH11 atau teknik interferensi siRNA, dan proliferasi serta migrasi SMC dapat ditekan.
Peran penting dari proliferasi dan migrasi VSMC dalam perubahan patologi vaskular menjadikannya target terapi. Penelitian telah mencakup sejumlah senyawa, termasuk inhibitor MAPK20 , yang dapat bertindak secara khusus pada jalur pensinyalan intraseluler dan interseluler yang terkait dengan proliferasi dan migrasi VSMC, tetapi masih dalam tahap awal penelitian.
Rapamycin adalah imunosupresan makrolida yang menghambat proliferasi dan migrasi VSMC yang diinduksi oleh cedera mekanis atau respons imun, hipertrofi miokard akibat angiotensin II, dan ekspresi ICAM-1 akibat faktor nekrosis tumor (TNF)-α. Aplikasi pada hiperplasia intimal bypass vena telah difokuskan pada aplikasi stent obat ini setelah oklusi pembuluh bypass. Untuk mengurangi efek samping dari pemberian rapamycin secara sistemik, pemberian topikal telah dicoba. Sementara obat anti-proliferatif lainnya seperti paclitaxel, 5-fluorouracil (5-FU) dan FK778 telah dilaporkan menghambat hiperplasia endotel.
3. Peradangan
Respon inflamasi subendotelial merupakan pusat patogenesis aterosklerosis dan telah digambarkan sebagai ciri khas dari proses restenosis. Tahap awal respons inflamasi adalah agregasi leukosit. Lebih khusus lagi, ada hubungan yang kuat antara respon inflamasi subendotelial dan fungsi VSMC, yang mampu mensintesis banyak modulator bioaktif yang mengatur vasokonstriksi dan diastole serta proliferasi, apoptosis dan inflamasi.
Konsep obat anti-inflamasi untuk AIH relatif baru. Penggunaan deksametason jangka pendek (7 hari pascaoperasi) telah terbukti efektif menghambat proliferasi endotel dengan mengurangi sitokin inflamasi tanpa komplikasi seperti penyembuhan luka yang buruk. Pada tikus, transfeksi virus dari gen antisense TGF-β mengurangi ketebalan hiperplasia endotel dan menurunkan ekspresi MCP-1. Komplemen adalah komponen penting dari sistem kekebalan tubuh dan terlibat dalam respon inflamasi. Intervensi aktivitas C3 oleh antibodi terhadap gen terkait reseptor komplemen dapat mengurangi ketebalan hiperplasia endotel dan mengurangi respon inflamasi.
4. Stent ekstravaskular
Efek stent ekstravaskular pada bypass vena pertama kali dilaporkan oleh Parsonnet pada tahun 1963. Sejak itu, sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa penempatan stent ekstravaskular di sekitar pembuluh bypass dapat mengurangi hiperplasia neointimal vaskular, mencegah terjadinya aterosklerosis bypass vena dan meningkatkan patensi jangka panjang bypass vena, dan kemajuan yang cukup besar telah dibuat dalam hal bahan, mekanisme kerja dan aplikasi klinis. Efek stent ekstravaskular farmakologis pada hiperplasia endotel juga telah dilaporkan dalam literatur dalam beberapa tahun terakhir. Bahan perancah ekstrakorporeal termasuk organisme yang dapat terurai secara hayati (misalnya biogel, kitosan), komposit polimer, dan paduan radiolusen; mekanisme kerjanya termasuk mempromosikan proliferasi vaskular epikardial, mengurangi pelepasan sitokin dan faktor pertumbuhan, mempromosikan migrasi VSMC ke epikardium, dan menghambat reorganisasi saraf. Selain itu, juga telah ditunjukkan bahwa stent ekstravaskuler, baik yang berdiameter 4mm, 6mm atau 8mm, menghasilkan efek yang kurang lebih sama pada penghambatan proliferasi endotel.
5. Perawatan lainnya
Nitric oxide (NO) memiliki sifat anti-trombotik, vasodilatori, dan anti-proliferatif; eNOS adalah enzim biokimia yang mendorong sintesis NO. Pada awal transplantasi, ekspresi NO pada bypass vena menurun, yang menyebabkan hiperplasia endotel. Jalur pensinyalan Rho/Rho-kinase dapat mengatur eNOS secara negatif, sehingga mengganggu hiperplasia endotel. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa transfeksi gen eNOS, inhibitor Rho-kinase, L-arginin dan statin dapat secara efektif menghambat hiperplasia endotel. Sebuah studi terbaru pada cangkok vena tikus menunjukkan bahwa perendaman in vitro pembuluh bypass vena dalam laktat yang mengandung CO sebelum pencangkokan juga dapat menghambat proliferasi endotel, kemungkinan dengan mengaktifkan faktor-1 yang dapat diinduksi hipoksia dan dengan demikian meningkatkan ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular.
Kesimpulan
Saat ini, restenosis cangkok vena tetap menjadi tantangan utama dalam bedah koroner. Meskipun kemajuan besar telah dicapai dalam mengurangi kegagalan cangkok melalui penerapan teknik-teknik baru seperti proses dinging genetik untuk pembuluh bypass alami, namun masalah ini masih belum sepenuhnya teratasi. Kita harus terus mencari pengobatan yang lebih efektif untuk mengurangi atau mencegah pembentukan endotelium neoplastik. Dipercaya bahwa melalui pemahaman yang lebih dalam mengenai mekanisme seluler-molekuler kompleks yang terlibat dalam restenosis, dan pencarian yang berkelanjutan untuk rute pemberian yang tepat, tantangan ini akan terselesaikan dan masa depan menjanjikan.