Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit neurodegeneratif yang progresif dan fatal, yang ditandai dengan memburuknya fungsi kognitif dan memori, penurunan bertahap dalam kemampuan untuk melakukan aktivitas kehidupan sehari-hari, dan berbagai gangguan mental dan perilaku. Hal ini telah menjadi topik minat dan penelitian yang semakin populer, karena menimbulkan masalah keselamatan disabilitas yang signifikan dan beban ekonomi bagi masyarakat dan keluarga. Dengan penelitian mendalam tentang etiologi, patogenesis, dan biologi molekuler penyakit Alzheimer, sejumlah hipotesis telah dikembangkan untuk menjelaskan etiologi dan patogenesis penyakit Alzheimer dari berbagai aspek. Dalam beberapa tahun terakhir, berbagai pendekatan terapeutik telah diusulkan berdasarkan hipotesis ini, dan obat utama untuk pendekatan terapeutik ini diulas di bawah ini.
1. Penghambat asetilkolinesterase (AchEI)
1.1 Tcrine (Tcrine) dikenal dengan nama dagang cognex (Pecosol) [1]. Ini sangat larut dalam lipid, melintasi sawar darah-otak setelah pemberian oral, tetap berada di pusat untuk jangka waktu yang lebih lama, menghambat aktivitas AchEI dan meningkatkan pengikatan Ach ke reseptor nikotinik. 80mg / d selama 3mo dapat meningkatkan kognisi dan orientasi pada pasien AD, dan memiliki kemanjuran yang baik pada pasien ringan dan sedang. Pasien dengan efikasi yang baik, efek sampingnya adalah hepatotoksisitas dan reaksi gastrointestinal, yang mempengaruhi aplikasi klinisnya.
1.2 Donepezil, juga dikenal sebagai Aricept (E2020), dikembangkan oleh Eisai/Pfzer dan diluncurkan di AS dan Inggris masing-masing pada bulan Januari dan April 1997[2] sebagai generasi kedua, AchEI yang sangat spesifik dan reversibel dengan selektivitas dan spesifisitas yang lebih baik dibandingkan dengan tacrine, penghambatan AchE sentral yang kuat, waktu paruh yang panjang dan tolerabilitas. Obat ini memiliki waktu paruh yang panjang, dapat ditoleransi dengan baik, memiliki lebih sedikit hepatotoksisitas, dan meningkatkan kognisi dan kemampuan hidup sehari-hari pada pasien dengan AD ringan. Dosis awal 5mg / d secara bertahap ditingkatkan menjadi 10mg / d setelah 4-6w. Dapat diminum sebelum tidur untuk mengurangi ketidaknyamanan gastrointestinal dan harus diminum pada siang hari untuk insomnia.
1.3 Exelon, juga dikenal sebagai Rivastigmine, adalah AChEI selektif dan inhibitor butyrylcholinesterase (BuChEI), yang diuji dalam uji klinis fase III pada tahun 1996, dipasarkan di Swiss pada tahun 1997 dan disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan AD pada tahun 1999 [3]. Ini adalah jenis baru AChEI sentral pseudo-irreversibel, dapat ditoleransi dengan baik, kurang toksik terhadap hati daripada dua sebelumnya, tanpa aktivitas perifer, dan efektif pada pasien dengan semua jenis demensia. Dosis awal Bid, 1,5mg/dosis, disesuaikan dalam 4w hingga dosis maksimum Bid, 6mg/dosis.
1.4 Shicun A (Shuangyiping) Alkaloid yang diekstrak dari ramuan Tiongkok Serpentine (Shicun) oleh Institut Penelitian Obat Shanghai, Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok, adalah obat pertama dan saat ini paling menjanjikan untuk pengobatan AD di Tiongkok. Ini adalah AChEI yang reversibel dan ampuh dengan bioavailabilitas oral yang tinggi, durasi kerja yang panjang dan efek samping yang rendah. Dengan selektivitas sentral, efek penghambatan AChE 180 kali lebih tinggi daripada tacrine. Studi di lebih dari 10 pusat klinis di Cina telah menunjukkan bahwa efeknya dalam mengobati gangguan memori sangat luar biasa, dengan indeks terapeutik yang lebih tinggi daripada tacrine dan galantamine, dan tidak ada efek toksik yang signifikan yang diamati [4].
1.5 Galantamine (Galantamine) adalah AChEI yang selektif dan reversibel yang dapat memodulasi reseptor nikotinik sambil menghambat AChE untuk pelepasan ACh tambahan, dapat melewati sawar darah-otak, meningkatkan kadar ACh sentral, meningkatkan kapasitas memori pada hewan dan manusia, dan memiliki efek terapeutik pada demensia yang disebabkan oleh AD dan penyakit serebrovaskular [5]. Ambil 1 dosis setiap pagi dan sore dengan makanan setiap hari. Mulailah dengan 8mg/d, ubah ke dosis pemeliharaan 16/mg setelah 4 minggu, setelah itu dapat ditingkatkan menjadi 24mg/d tergantung pada efek terapeutik dan tolerabilitas.
2. Agonis reseptor kolinergik
Terutama reseptor M dan N, terutama agonis reseptor M1 selektif, tidak hanya meningkatkan fungsi sistem saraf kolinergik di otak, tetapi juga dapat secara perlahan-lahan mengatur proses degeneratif neuron di otak pasien AD dengan mengatur proses pembentukan protein prekursor amiloid normal [6]. Obat-obatan ini masih dalam uji klinis, di antaranya SR-46659A, Xanomeline dan AF102B masing-masing telah terbukti memperbaiki gejala demensia dalam uji klinis.
2.1 SR-46659A
Produk ini selektif untuk reseptor M1 dengan afinitas tinggi dan kurang berpengaruh pada reseptor M2 di jantung. Ini telah dipasarkan di Prancis untuk pengobatan AD dan secara signifikan dapat meningkatkan kinerja kognitifnya.
2.2 Xanomeline
Ini adalah salah satu agonis reseptor M1 paling efektif yang ditemukan hingga saat ini. Ini dapat meningkatkan konsentrasi Ach dalam darah dan mempercepat siklus ACh dengan mengurangi reseptor ACh pada terminal postsinaptik. Uji coba double-blind dan terkontrol plasebo telah menunjukkan bahwa kinerja kognitif dan perilaku motorik pasien AD meningkat secara signifikan setelah mengonsumsi Xanomeline dosis tinggi. Namun demikian, hal ini telah dikaitkan dengan efek samping sistem gastrointestinal dan kardiovaskular yang lebih besar, dan berbagai upaya sedang dilakukan untuk mengatasi kerugian ini dengan metode non-oral.
3. Obat untuk meningkatkan metabolisme saraf
3.1 CereBroLysin adalah hidrolase protein otak yang dapat langsung melintasi sawar darah-otak ke dalam sel saraf otak, meningkatkan sintesis protein sel saraf, mengembalikan fungsi sel saraf yang rusak tetapi belum mengalami degenerasi, mempercepat pergerakan glukosa melintasi sawar darah-otak, meningkatkan suplai energi jaringan otak, meningkatkan aktivitas enzim pengaktif adenilat dan meningkatkan sintesis ATP, yang secara signifikan dapat meningkatkan pasien AD. Ini dapat secara signifikan meningkatkan fungsi memori, suasana hati, kelelahan dan gejala lain dari pasien AD.
3.2 Actovegin adalah neurotropin peptida bebas protein yang diekstrak dari serum anak sapi, yang dapat dengan mudah melintasi sawar darah-otak. Aktivitas neurotropiknya dapat secara signifikan memperlambat proses AD.
3.3 Estrogen Estrogen memiliki efek neurotropik kolinergik dan efek protektif, meningkatkan produksi sel neuron kortikal, mengembalikan fungsi neuron dan meningkatkan efek terapeutik AchEI pada AD. Saat ini, ada terapi seperti estrogen saja, siklus plus progestin atau hormon majemuk dan pemberian progestin secara terus menerus, yang secara signifikan dapat meningkatkan depresi dan kecemasan pasien, meningkatkan kemampuan kognitif dan memiliki kemanjuran keseluruhan yang lebih baik.
4. Obat anti-inflamasi
Mengingat proliferasi mikroglia di sekitar bintik-bintik usia di otak pasien AD, yang merupakan perubahan respons imun inflamasi, terapi anti-inflamasi dianggap sebagai cara yang mungkin untuk mengobati AD. Obat utama dalam kategori ini adalah aspirin, indometasin dan klorokuin. Penelitian telah membuktikan bahwa kelas obat anti-inflamasi ini mengurangi risiko pengembangan AD dan menunda dan mencegah timbulnya AD karena kemampuan mereka untuk menghambat proliferasi mikroglia, menahan agregasi trombosit dan mengganggu pembentukan bintik-bintik usia [7].
5. Pemulung radikal bebas
Oksidasi asam lemak tak jenuh pada membran sel saraf menghasilkan sejumlah besar radikal bebas, yang menyebabkan kerusakan peroksidatif saraf dan menyebabkan degenerasi saraf, sehingga diyakini bahwa agen bebas pemulungan adalah cara yang efektif untuk mengobati AD. Melatonin adalah hormon antioksidan endogen yang dapat melintasi sawar darah-otak, meningkatkan aktivitas berbagai enzim antioksidan dalam tubuh, mengais radikal bebas dan menghambat pembentukan protein prekursor amiloid. Penggunaan melatonin akan bermanfaat untuk pengobatan AD. Antioksidan seperti vitamin E, vitamin C, beta-karoten, dan elemen selenium juga membantu mengais radikal bebas, dan obat-obatan ini dapat secara efektif melindungi otak dan mencegah serta mengobati AD.
6. Obat-obatan neurogenesis
Perkembangan AD dapat diatasi jika sel-sel saraf yang rusak atau nekrotik diregenerasi, sehingga bidang penelitian ini sangat mendasar dan memiliki potensi besar. Faktor pertumbuhan saraf adalah salah satu obat yang paling intensif diteliti hingga saat ini. Faktor pertumbuhan saraf dalam sistem saraf pusat diproduksi oleh jaringan otak di area target kolinergik seperti hipokampus dan korteks frontal, di mana ia berikatan dengan reseptor faktor pertumbuhan saraf di ujung akson kolinergik dan diambil dan diangkut melalui aksoplasma ke ganglia basal tempat sitosolnya berada. Selain efek trofiknya pada neuron kolinergik, juga efektif dalam mencegah degenerasi dan kematian neuron kolinergik karena cedera otak pada mamalia dan dalam meningkatkan disfungsi pengenalan pada hewan yang lebih tua [8]. Produk lain yang dikembangkan oleh NeoTherapeutics adalah
Neotrofin (garam kalium dari LetePrinim) telah memasuki uji klinis fase III. Penelitian telah menunjukkan bahwa Netrofin memiliki khasiat jangka pendek dan jangka panjang, karena secara signifikan meningkatkan pertumbuhan sel induk dalam jaringan hipokampus otak dan berdiferensiasi menjadi sel saraf baru yang dapat memperbaiki kerusakan neurodegeneratif pada pasien AD.
7 Perawatan Pengobatan Tiongkok
Ada banyak diskusi tentang penyakit ini dalam pengobatan Tiongkok, seperti “jika dahak membingungkan pikiran, seseorang akan melupakan banyak hal”. Sebagian besar perawatan didasarkan pada pengencangan ginjal dan memberi manfaat bagi otak, mengaktifkan sirkulasi darah dan menyelesaikan stagnasi. Bahan aktif dari beberapa obat alami dan obat-obatan herbal Tiongkok sedang diteliti dan diterapkan di Tiongkok, seperti serpentin, yang menghambat aktivitas AChE pusat, memperlambat penuaan sel dan meningkatkan kemampuan kognitif; Ekstrak Ginkgo biloba dapat mengurangi pembentukan radikal bebas dan mengaisnya secara langsung, mengurangi peroksidasi sel lipid dan menghambat kematian sel saraf yang disebabkan oleh protein prekursor amiloid. Ekstrak daun Ginkgo biloba dapat mengurangi generasi radikal bebas dan secara langsung mengais radikal bebas, mengurangi peroksidasi sel lipid dan menghambat kematian sel neuron yang diinduksi protein prekursor amiloid, memiliki efek perbaikan yang signifikan pada AD ringan hingga sedang; Huangpi amide adalah senyawa pro-intelektual yang diisolasi dari obat tradisional Cina daun Huangpi, yang dapat meningkatkan sintesis ACh dan meningkatkan nutrisi saraf kolin. Ini digunakan untuk mengobati kehilangan memori dan mencegah perkembangan AD, dan telah terbukti secara klinis untuk meningkatkan pemulihan fungsi otak pada pasien AD.
8. Kesimpulan
Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian tentang AD telah diperluas ke neuropatologi, genetika dan imunologi, dan pemahaman masyarakat tentang penyakit ini telah mencapai tingkat molekuler dan genetik, tetapi masih kurangnya pemahaman yang memadai tentang penyebab nyata dan patogenesis penyakit ini, sehingga tidak ada obat yang efisien dan ideal untuk pencegahan dan pengobatan di dalam dan luar negeri. Oleh karena itu, pengobatan AD harus komprehensif, termasuk aspek sosial, psikologis, rehabilitasi dan farmasi, dengan penekanan pada diagnosis dini dan pengobatan dini. Dipercaya bahwa dengan perkembangan ilmu kedokteran dan penelitian berkelanjutan mengenai patogenesis DA, pencegahan dan penyembuhan DA pada akhirnya akan menjadi kenyataan.