Kanker usus besar adalah penyebab utama kematian ke-3 di dunia, dan meskipun ada kemajuan yang signifikan dalam pengobatan kanker usus besar, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk kanker usus besar stadium lanjut belum banyak meningkat selama bertahun-tahun. Oleh karena itu, pentingnya pencegahan kanker usus besar menjadi semakin penting.
Menurut teori multi-tahap dari proses kanker. Menurut teori multi-tahap proses karsinogenesis, kanker usus besar berkembang melalui tiga tahap: inisiasi, promosi dan perkembangan. Secara morfologi, prosesnya adalah mukosa normal → hiperplasia → pembentukan adenoma → karsinoma adenoma → infiltrasi dan metastasis. Riwayat alami kanker usus besar bisa selama 10 sampai 35 tahun, jika karsinoma poliposis adenomatosa familial digunakan sebagai model. Hal ini memberikan peluang yang sangat menguntungkan untuk pencegahan kanker usus besar. Menurut tahapan yang berbeda dari sejarah alami kanker usus besar, intervensi yang berbeda diambil, dan strategi pencegahan berikut telah dikembangkan di Tiongkok.
1. Pencegahan primer: Sebelum terjadinya tumor, hilangkan atau kurangi paparan mukosa kolon terhadap agen karsinogenik untuk menghambat atau memblokir proses karsinogenik sel epitel, sehingga mencegah terjadinya tumor. Langkah-langkah ini termasuk intervensi diet, kemoprevensi dan pengobatan lesi prakanker.
(1) Intervensi pola makan: Burkitt, seorang cendekiawan Inggris, telah lama menunjukkan bahwa kanker usus besar adalah “penyakit modern”, yang terkait dengan gaya hidup modern dan pola makan. Sejumlah penelitian epidemiologi, terutama yang dilakukan terhadap para migran, telah menunjukkan bahwa perkembangan kanker usus besar dikaitkan dengan asupan energi yang berlebihan, obesitas, asupan asam lemak jenuh yang berlebihan, berkurangnya aktivitas fisik, dan asupan serat makanan dan mikronutrien yang tidak memadai (vitamin A, E dan C, elemen selenium dan kalsium).
Dalam hal intervensi diet, serat makanan telah menjadi yang paling banyak dipelajari. Pada awal tahun 1960-an dan 1970-an, Burkitt menemukan bahwa kanker usus besar jarang terjadi pada orang Afrika kulit hitam dan bahwa pola makan orang Afrika asli tinggi serat makanan, yang membuatnya berhipotesis bahwa pola makan berserat tinggi merupakan faktor pelindung terhadap kanker usus besar. Selanjutnya, banyak penelitian telah menyimpulkan bahwa serat makanan mengencerkan atau menyerap karsinogen dalam feses dan mempercepat perjalanan residu makanan melalui usus, sehingga mengurangi paparan mukosa usus terhadap karsinogen dalam makanan. Serat makanan juga memberikan perlindungan terhadap kanker usus besar dengan mengubah metabolisme asam empedu, menurunkan pH usus besar, dan meningkatkan produksi asam lemak rantai pendek.
Studi epidemiologi observasional awal dan studi kasus-kontrol telah menunjukkan peningkatan yang sesuai dalam efek protektif serat makanan terhadap kanker usus besar dengan meningkatnya asupan. Sebagai contoh, Howe mengumpulkan data dari 13 studi kasus-kontrol dari total 5.287 pasien dan 10.470 kontrol dan menemukan bahwa 12 dari studi ini mendukung hubungan negatif antara asupan serat makanan dan kejadian kanker usus besar; dan juga hanya menemukan hubungan negatif kecil antara asupan vitamin C dan beta karoten dan kejadian kanker usus besar setelah disesuaikan dengan faktor pembaur.
Dalam uji coba intervensi klinis prospektif, terjadinya kanker usus besar sebagai “indikator titik akhir” memerlukan tindak lanjut jangka panjang sebelum kesimpulan definitif dapat ditarik. Penggunaan “penanda antara” untuk mengevaluasi efek intervensi telah diadvokasi dalam beberapa tahun terakhir, dengan tujuan mengurangi waktu yang diperlukan untuk uji coba intervensi secara signifikan.
Penanda antara yang paling umum digunakan adalah indeks pemalsuan tritium-labelled thymidine nucleoside (HTdR) mukosa rektal crypt (HTdR), yang mencerminkan status proliferasi sel. Penelitian telah mengkonfirmasi bahwa LI berkorelasi dengan risiko kanker usus besar dan telah banyak digunakan dalam evaluasi uji coba intervensi diet. Dalam beberapa tahun terakhir, tes imunohistokimia telah dikembangkan untuk mengukur tingkat penggabungan bromodeoxyuridine (Br-UdR) dan proliferating cell nuclear antigen (PCNA), yang juga mencerminkan status proliferasi sel tanpa menggunakan radionuklida. Indikator perantara lainnya yang digunakan untuk evaluasi termasuk temuan mikroskopis dari crypt abnormal dan mikroadenoma serta aktivitas protein kinase C (PKC) dan ornithine decarboxylase (ODC).
Misalnya, Alberts dkk. menambahkan 13,5 g/d serat dedak ke dalam diet sekelompok 17 pasien bebas tumor setelah operasi kanker usus besar, menggunakan rectal crypt LI sebagai indikator, dan mengamati penurunan LI yang signifikan pada enam dari delapan kasus dengan LI yang tinggi, dengan penurunan keseluruhan sebesar 22% untuk seluruh kelompok (p<0,001); Reddy dkk. menemukan bahwa penambahan 10 g/d dedak atau serat efektif dalam mengurangi aktivitas mutagenik fekal dan Dalam uji coba intervensi diet terkontrol secara acak selama 4 tahun terhadap 58 pasien dengan FAP, Decosse dkk. menemukan bahwa serat tinggi (>11g/d dedak) mengurangi kekambuhan adenoma, sedangkan vitamin C (4g/d) dan vitamin E (400mg/d) tidak.
Schatzkin dkk. melaporkan bahwa pada 2.079 pasien dengan riwayat kanker usus besar yang diacak ke dalam dua kelompok, satu kelompok diberi saran diet dan menerima diet rendah lemak dan tinggi serat, sementara kelompok lainnya tetap menjalani diet biasa tanpa saran, dan setelah 1-4 tahun kolonoskopi menunjukkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kekambuhan adenokarsinoma usus besar di antara kedua kelompok. Sebuah studi terkontrol acak baru-baru ini oleh Albert dkk. di Arizona, Amerika Serikat, menunjukkan bahwa 1429 pasien dengan riwayat adenoma kolorektal diberikan diet rendah serat (2,0 g dedak/d) dan tinggi serat (13,5 g dedak/d), dan tingkat kekambuhan adenoma kolorektal sama pada kedua kelompok. Sebuah studi kohort prospektif oleh Fuchs dan Giovannucci et al. juga mendukung hasil ini. Ini adalah survei kesehatan terhadap 121.700 perawat terdaftar (semua wanita) di Amerika Serikat yang dimulai pada tahun 1976. Sebanyak 787 kasus kanker kolon terjadi dalam kohort ini selama 16 tahun, dan kolonoskopi dilakukan pada 27.530 individu dan ditemukan 1012 kasus adenoma kolorektal. Analisis data di atas, setelah disesuaikan dengan usia, asupan energi total dan faktor risiko lain yang diketahui, menunjukkan tidak ada korelasi antara asupan serat makanan dan risiko kanker usus besar, dengan risiko relatif kanker usus besar sebesar 0,95 (95% CI: 0,73 sampai 1,25) dibandingkan dengan asupan serat 20% tertinggi dan terendah, dan sekali lagi tidak ditemukan korelasi antara asupan serat makanan dan terjadinya kanker usus besar.
Cochrane Centre di Oxford, Inggris, mengumpulkan semua studi terkontrol secara acak tentang intervensi serat makanan hingga Oktober 2001 dan mengevaluasi efek protektif serat makanan dalam mengurangi insiden dan kekambuhan adenoma kolorektal dan pada perkembangan kanker usus besar dengan menggunakan tinjauan sistematis dan meta-analisis. Analisis menemukan bahwa rasio risiko relatif (RR) perkembangan adenoma kolorektal pada kelompok intervensi dan kontrol adalah 1,04 (95% CI: 0,95-1,13) dan perbedaan risiko (RD) adalah 0,01 (95% CI: 0,02-0,04) setelah 2-4 tahun intervensi dengan kombinasi diet bekatul atau diet tinggi serat. ). Para penulis menyimpulkan bahwa “sampai saat ini, tidak ada bukti yang cukup dari uji klinis terkontrol secara acak untuk mendukung bahwa peningkatan asupan serat makanan mengurangi kejadian atau kekambuhan adenoma kolorektal selama 2-4 tahun.
Karena kompleksitas interaksi antara nutrisi dalam diet, jenis diet lebih penting daripada komponen spesifik, dan intervensi diet seringkali tidak efektif dengan penambahan satu faktor tunggal. Efek perlindungan serat makanan dan komponen makanan lainnya perlu divalidasi dengan desain yang lebih ilmiah, ketat, dan studi prospektif jangka panjang.
(2) Kemoprevensi: Kemoprevensi adalah konsep baru dalam pengendalian tumor yang diperkenalkan dalam beberapa tahun terakhir ini, yang mengacu pada penggunaan satu atau lebih agen kimia alami atau sintetis (agen kemopreventif (CPA)) untuk mencegah terjadinya tumor. Dalam arti yang lebih luas, intervensi diet juga merupakan bentuk kemoprevensi, karena dicapai dengan mengubah kebiasaan diet dan karena itu juga dapat dianggap sebagai intervensi perilaku. Agen kemopreventif mencegah perkembangan tumor dan menghambat perkembangannya dengan cara menghambat dan menghalangi pembentukan, penyerapan dan aksi agen karsinogenik.
Menurut model karsinogenesis usus besar Vogelstein, kanker usus besar selesai dari mukosa normal, melalui serangkaian peristiwa biologis molekuler, dengan adenoma sebagai tahap perantara, dan akhirnya keganasan, dan agen kemopreventif dapat menghalangi atau membalikkan perkembangan adenoma atau menghambat perkembangannya menjadi lesi ganas pada tahap yang berbeda (Gambar 13).
(1) Aspirin dan obat antiinflamasi non-steroid lainnya: Aspirin dan obat antiinflamasi non-steroid lainnya (NSAID) adalah agen kemopreventif yang paling banyak dipelajari untuk kanker usus besar, dan mekanisme utamanya adalah melalui asetilasi ireversibel dan penghambatan kompetitif siklooksigenase-1 dan siklooksigenase-2 (COX-1 dan COX-2). Thun dkk. 1991 melaporkan bahwa dalam sebuah survei terhadap 662.424 orang yang mengonsumsi aspirin antara tahun 1982 dan 1989, risiko kematian akibat kanker usus besar adalah 0,77 untuk pria dan 0,73 untuk wanita di antara yang jarang dibandingkan yang bukan pengguna, sedangkan risiko kematian akibat kanker usus besar adalah 0,73 di antara pengguna biasa. Dalam survei tindak lanjut selama 2 tahun terhadap 47.900 pekerja perawatan kesehatan, risiko relatif kanker usus besar adalah 0,68 untuk pengguna aspirin biasa, sebagaimana ditentukan oleh survei tunggal, dan 0,58 untuk “pengguna biasa”, sebagaimana ditentukan oleh lebih dari 3 survei. “Dalam survei kesehatan perawat Giovannucci dkk., risiko kanker usus besar juga ditemukan 0,62 untuk pengguna aspirin secara teratur di antara 89.446 perawat wanita, dan selanjutnya berkurang menjadi 0,56 bagi mereka yang telah mengonsumsi aspirin selama lebih dari 20 tahun.
Namun, peran aspirin dalam mencegah perkembangan kanker usus besar belum dibuktikan dalam uji klinis terkontrol secara acak. Dalam percobaan terhadap 22.071 tenaga kesehatan pria yang menggunakan aspirin untuk mencegah penyakit jantung koroner, hubungan antara aspirin dan kanker usus besar juga dianalisis dan data menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok uji coba dan kelompok kontrol dalam hal terjadinya kanker usus besar, polip usus besar atau karsinoma in situ, yang dianalisis kemungkinan terkait dengan dosis rendah aspirin, durasi singkat penggunaan terus menerus atau periode tindak lanjut yang tidak memadai.
Ada lebih sedikit laporan tentang efek perlindungan NSAID non-aspirin pada kanker usus besar. Sebuah survei retrospektif baru-baru ini terhadap sampel besar 104.217 orang berusia di atas 65 tahun yang diresepkan NSAID non-aspirin dari Medicaid menemukan risiko relatif kanker usus besar sebesar 0,61, meskipun efek ini harus dikonfirmasi oleh studi prospektif yang dirancang dengan baik. (i) Asam folat
(ii) Asam folat: Asam folat adalah mikronutrien dalam makanan dan banyak terdapat dalam sayuran dan buah-buahan. Studi epidemiologi telah menemukan rendahnya insiden kanker usus besar pada orang yang memiliki asupan asam folat yang tinggi, sedangkan asupan asam folat yang berkurang (sering terlihat pada peminum berat) meningkatkan risiko kanker usus besar dan adenoma kolorektal. Penelitian telah menunjukkan bahwa diet tinggi asam folat adalah protektif terhadap kanker usus besar (RR = 0,78 untuk pria dan RR = 0,91 untuk wanita) dan bahwa menambahkan asam folat ke dalam diet bahkan lebih efektif (RR = 0,63 untuk pria dan RR = 0,66 untuk wanita). Dalam Survei Kesehatan Perawat Giovannucci, wanita yang mengonsumsi lebih dari 400μg asam folat per hari memiliki efek perlindungan yang signifikan terhadap kanker usus besar (RR = 0,25), tetapi perlindungan ini tidak terlihat sampai setelah 15 tahun penggunaan, menunjukkan bahwa asam folat bertindak pada tahap awal karsinogenesis usus besar.
(iii) Kalsium: Mayoritas studi kasus-kontrol dan kohort yang dilakukan pada manusia telah menunjukkan hubungan negatif antara diet tinggi kalsium dan penggunaan suplemen kalsium dengan perkembangan kanker kolon dan adenoma kolorektal, tetapi hanya beberapa hasil yang signifikan secara statistik. Alasan utama untuk hal ini mungkin karena perkiraan asupan kalsium yang tidak akurat atau efek perancu dengan faktor diet lainnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Baron dkk. melaporkan bahwa 930 pasien dengan riwayat adenoma kolorektal diacak ke dalam 2 kelompok yang mengonsumsi suplemen kalsium (3 g/d kalsium karbonat dengan 1,2 g komponen kalsium) atau plasebo. Kolonoskopi dilakukan 1 dan 4 tahun setelah dimulainya penelitian, dan ada beberapa penurunan kejadian adenoma pada kelompok yang mengonsumsi tablet kalsium, dengan perbedaan yang signifikan dari kelompok plasebo (RR = 0,85), dan efek perlindungan aditif kalsium diamati 1 tahun setelah mengonsumsi obat.
Estrogen: Salah satu penjelasan untuk tren penurunan angka kematian akibat kanker usus besar pada pria di Amerika Serikat selama 20 tahun terakhir, dan lebih banyak lagi pada wanita, adalah meluasnya penggunaan terapi penggantian hormon pada wanita setelah menopause. Mekanisme estrogen mencegah kanker usus besar mungkin terkait dengan pengurangan produksi asam empedu sekunder, penurunan faktor pertumbuhan insulin-1 (IGF), atau tindakan langsung pada epitel mukosa usus.
Calle dkk. melaporkan penurunan yang signifikan pada kematian akibat kanker usus besar pada wanita yang menggunakan terapi sulih hormon (RR = 0,71), dan bahkan lebih lagi pada mereka yang terus menerus menggunakan selama lebih dari 11 tahun (RR = 0,54). Hasil serupa ditemukan dalam Nurses’ Health Study (RR=0,65), tetapi efek perlindungan hormon menghilang 5 tahun setelah penghentian obat. Hasil dari 2 meta-analisis yang diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir juga menunjukkan bahwa terapi penggantian hormon menghasilkan penurunan 20% secara keseluruhan dalam risiko kanker usus besar. Pengamatan ini menunjukkan bahwa efek protektif estrogen dapat terjadi pada tahap akhir kanker usus besar.
Vitamin dan antioksidan: Telah disarankan selama bertahun-tahun bahwa vitamin dan antioksidan dalam sayuran dan buah dapat mengurangi kejadian kanker usus besar, tetapi beberapa penelitian prospektif tidak mendukung hipotesis ini. Misalnya, Studi Kesehatan Perawat dan Studi Kesehatan Dokter tidak menemukan efek perlindungan dari penambahan beta karoten, vitamin A, B, D atau E ke dalam makanan terhadap karsinogenesis kolon.
Dalam studi terkontrol secara acak, 864 pasien dengan riwayat adenoma kolorektal diberikan plasebo, beta karoten, vitamin C dan E dan beta karoten yang dikombinasikan dengan vitamin C dan E. Kolonoskopi pada 1 tahun dan 4 tahun tidak menunjukkan adanya perbedaan dalam perkembangan adenoma di antara keempat kelompok.
(3) Pengobatan lesi prakanker: Secara umum diyakini bahwa lesi prakanker kanker usus besar termasuk polip adenomatosa, kolitis ulseratif dan penyakit Crohn, dan adenoma sangat erat kaitannya dengan kanker usus besar. Studi epidemiologi, hewan, serta studi klinis dan patologis, menegaskan bahwa sebagian besar kanker usus besar timbul dari adenoma, terutama adenoma besar, vili, dan sangat atipikal. Menurut penelitian Morson, kanker usus besar dapat terjadi pada 4% pasien dalam waktu 5 tahun dan 14% dalam waktu 10 tahun jika adenoma tidak diangkat, dan Stryker dkk. menunjukkan bahwa kejadian kanker usus besar pada adenoma yang tidak diobati bisa mencapai 24% dalam waktu 20 tahun. Oleh karena itu, deteksi dini dan pengobatan adenoma kolorektal yang tepat waktu adalah cara yang ideal untuk mencegah dan mengurangi insiden kanker kolon. Pada tahun 1950-an, Gilbertsen mulai melakukan sigmoidoskopi (rigidoskopi) setahun sekali pada orang tanpa gejala yang berusia di atas 45 tahun dan mengangkat polip yang ditemukan. 18.158 orang diperiksa selama periode 25 tahun dan hanya 13 kasus kanker usus besar tingkat rendah terjadi pada populasi yang diperiksa, yang semuanya lebih awal, penurunan 85% dari 75-80 kasus yang diharapkan. Pada tahun 1976, Lee menganalisis tren kejadian kanker kolorektal di Amerika Serikat selama periode 25 tahun dan menemukan bahwa kejadian kanker usus besar telah meningkat secara signifikan sementara kanker rektum telah menurun sebesar 23%, terhitung 55% dari kanker usus besar pada tahun 1950-an dan hanya 30,7% pada tahun 1970-an. Dipercaya bahwa penurunan kanker rektum kemungkinan merupakan hasil dari sigmoidoskopi ekstensif dan pengobatan agresif terhadap adenoma tingkat rendah yang ditemukan.
Antara tahun 1977 dan 1980, Zhejiang Medical University di Tiongkok melakukan skrining kanker usus besar untuk orang yang berusia di atas 30 tahun di Kota Haining. 238.826 kasus rektoskopi 15cm diselesaikan selama dua kali pemeriksaan skrining, dan 4076 kasus polip kolorektal tingkat rendah ditemukan, di mana 1410 adenoma diangkat melalui pembedahan. Menurut registri tumor Haining, rata-rata insiden kanker rektum dan tingkat kematian di kota ini dari tahun 1992 hingga 1996 menurun masing-masing sebesar 41% dan 29% dibandingkan dengan tahun 1977 hingga 1981.
Namun, nilai menghilangkan lesi prakanker untuk pencegahan kanker usus besar belum dikonfirmasi oleh uji klinis yang lebih ketat. Untuk tujuan ini, NCI di Amerika Serikat mendanai percobaan klinis prospektif multisenter (National Polyp Study (NlPS)) yang melibatkan tujuh unit termasuk Sloan-Kettering Memorial Oncology Centre. Dari 9.112 pasien yang menjalani kolonoskopi total antara tahun 1980 dan 1990, 2.632 pasien dengan adenoma memenuhi syarat untuk NPS. 1.418 dari pasien ini diacak ke 2 kelompok pada frekuensi yang berbeda setelah pengangkatan adenoma, dengan kolonoskopi total dan barium enema pada tindak lanjut. dan tidak ada kanker usus besar invasif. Insiden kanker usus besar berkurang sebesar 90% dan 88% pada kelompok ini dibandingkan dengan dua kelompok referensi pasien dengan riwayat polip yang tidak diangkat melalui pembedahan. Insiden kanker usus besar pada kelompok ini juga berkurang 76% dibandingkan dengan populasi umum. Penelitian ini sepenuhnya mendukung gagasan bahwa adenoma kolorektal dapat berkembang menjadi adenokarsinoma kolorektal, dan selanjutnya membuktikan bahwa pengobatan lesi prakanker dapat mencegah terjadinya kanker usus besar.
2. Pencegahan sekunder: Skrining untuk orang-orang yang berisiko tinggi terkena kanker usus besar, dengan tujuan untuk mendeteksi pasien dengan tumor praklinis tanpa gejala. Diagnosis dini dan pengobatan dini dapat dicapai untuk meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien dan mengurangi tingkat kematian populasi. Karena tes skrining tidak hanya dapat mendeteksi kanker usus besar dini, tetapi juga polip adenomatosa, lesi prakanker kanker usus besar, memungkinkan pengobatan tepat waktu untuk mencegah perkembangan kanker. Dalam hal ini, skrining tidak hanya merupakan tindakan pencegahan sekunder untuk kanker usus besar, tetapi juga merupakan alat pencegahan primer yang efektif.
Riwayat alamiah kanker usus besar yang panjang, dari lesi prakanker hingga tumor infiltratif, dibutuhkan beberapa peristiwa biologis molekuler seperti delesi dan mutasi gen, yang diperkirakan memakan waktu 10 hingga 15 tahun, yang memberikan kesempatan untuk skrining untuk mendeteksi lesi dini. Menurut data NCI Disease Surveillance (SEER), di antara 59.537 kasus kanker usus besar dari tahun 1978 hingga 1983, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk kanker in situ adalah 94,1%, dan untuk lesi lokal (Dukes ‘A) adalah 84,6%, sementara itu turun menjadi 5,7% ketika ada metastasis jauh (Tabel 5).
Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun stadium Dukes A, B, C dan D pada 1385 kasus kanker usus besar di Rumah Sakit Kanker Shanghai di Tiongkok masing-masing adalah 93,9%, 74,0%, 48,3% dan 0,31%. Armitage melaporkan bahwa di sebagian besar rumah sakit di Inggris, stadium ‘A’ Dukes hanya menyumbang 6% kasus. Karena kanker usus besar stadium awal sering kali tidak menunjukkan gejala atau asimtomatik, sekarang sudah terbukti bahwa skrining dapat meningkatkan tingkat deteksi kasus stadium awal, serta mendeteksi lesi prakanker untuk manajemen tepat waktu, sehingga mengurangi insiden kanker usus besar. Disimpulkan bahwa skrining untuk kanker usus besar memiliki potensi untuk mengurangi tingkat kematian pada populasi. Tingkat kematian akibat kanker usus besar di Amerika Serikat turun 20,5% dan tingkat kejadian turun 7,4% dari tahun 1973 hingga 1995, dengan tingkat penurunan yang semakin cepat setelah tahun 1986 khususnya. Secara umum diyakini bahwa hal ini mungkin terkait dengan skrining kanker usus besar yang meluas dan pengangkatan polip yang ditemukan dengan kolonoskopi, dan tidak mungkin merupakan hasil dari perubahan pola makan dan gaya hidup.
Studi terbaru oleh NCI, Satuan Tugas Layanan Pencegahan Amerika Serikat (USPSTF) dan American Gastroenterological Association (AGA) tentang cara umum skrining untuk kanker usus besar, termasuk. Pemeriksaan Jari Anal, Tes Darah Okultisme Tinja, Sigmoidoskopi, Enema Air-Barium dan penggunaan Kolonoskopi, yang merupakan tinjauan bukti yang paling otoritatif dan komprehensif hingga saat ini tentang efektivitas skrining untuk kanker usus besar.
(1) Pemeriksaan dubur: Pemeriksaan dubur sederhana dan mudah, dan dapat mendeteksi rektum dalam jarak 8cm dari anus. 30% kanker kolorektal di Tiongkok berada dalam kisaran ini, tetapi hanya 10% kanker kolorektal di Eropa dan Amerika yang dapat dideteksi dengan pemeriksaan dubur. Tingkat deteksi polip pada sigmoidoskopi (15-18cm) dari skrining kanker usus besar di Kota Haining, Tiongkok adalah 1,7%, sedangkan tingkat anal fingering hanya 0,17%. Hal ini, ditambah dengan hilangnya sensasi pembengkakan pada ujung jari pemeriksa selama pemeriksaan massa, mengakibatkan penurunan tingkat deteksi. Dalam sebuah studi kasus-kontrol di Amerika Serikat, tidak ada perbedaan dalam tingkat pasien berusia 45 tahun atau lebih tua yang meninggal karena kanker rektum distal antara tahun 1971 dan 1986 dibandingkan dengan kontrol yang menjalani pemeriksaan anorektal 1 tahun sebelum diagnosis (OR = 0,96). Dengan demikian, pemeriksaan dubur terbatas penggunaannya sebagai tes skrining, tetapi secara klinis penting sebagai bagian dari pemeriksaan fisik umum pasien yang bergejala.
(2) Tes darah okultisme tinja (FOBT): Pendarahan usus yang tidak signifikan adalah gejala awal yang paling umum dari kanker usus besar dan adenoma kolorektal. Sejak Greegor pertama kali menggunakan FOBT untuk skrining kanker usus besar pada tahun 1967, FOBT telah menjadi tes skrining yang paling banyak digunakan untuk kanker usus besar karena ekonomis, sederhana dan aman.
Metode kimia yang paling banyak digunakan dan dipelajari adalah Guaifenesin Hemoccult II (Smith Kline Diagnostics). Pemeriksaan ini menggunakan aktivitas seperti peroksidase dari hemoglobin untuk menghasilkan warna biru dengan adanya H2O2 dalam reaksi dengan guaiac; oleh karena itu darah hewan, daging merah dan beberapa sayuran seperti wortel, lobak, kembang kol dan obat-obatan tertentu seperti zat besi dan antipiretik non-steroid juga dapat menghasilkan reaksi positif palsu. Sensitivitas Hemoccult II adalah 4-6 ml/100g tinja, sehingga FOBT positif merupakan indikasi perdarahan patologis. Baru-baru ini, Lieberman dkk. melaporkan sensitivitas 50% (95% CI: 30%-70%) untuk skrining kanker usus besar dengan FOBT terhidrasi, sensitivitas 24% (95% CI, 19%-29%) untuk kanker dan lesi prakanker (adenokarsinoma vili besar dengan hiperplasia atipikal), dan spesifisitas 94% (95% CI, 93%) untuk skrining kanker usus besar dengan FOBT terhidrasi. 94% (95% CI, 93% hingga 95%). Tingkat kepositifan FOBT pada orang berusia di atas 50 tahun di negara-negara Barat di bawah diet terkontrol adalah 2%, dan dari mereka yang positif FOBT, sekitar 10% memiliki kanker usus besar dan 30% memiliki polip. Namun, tingkat positif palsu FOBT kimiawi (metode Benzidin) pada orang normal yang diskrining di Cina bisa setinggi 12,10% (23706/206125), yang sangat membatasi aplikasinya. Hal ini mungkin terkait dengan tingginya prevalensi gangguan perdarahan gastrointestinal lainnya seperti gastritis, tukak lambung, kanker lambung, dan wasir pada populasi nasional.
Uji klinis FOBT yang paling awal untuk skrining kanker usus besar dilakukan oleh Sloan-Kettering Memorial Cancer Centre dari tahun 1975 hingga 1985, di mana 21.756 orang tanpa gejala yang berusia di atas 40 tahun berpartisipasi dalam tes skrining dan secara acak dibagi ke dalam kelompok skrining dan kontrol. Tingkat kelangsungan hidup 10 tahun secara signifikan lebih tinggi pada kelompok skrining daripada kelompok kontrol (p<0,001), dan tingkat kematian akibat kanker usus besar 43% lebih rendah pada kelompok skrining daripada kelompok kontrol setelah 10 tahun masa tindak lanjut (p=0,053). Studi ini menunjukkan peningkatan yang konsisten dalam proporsi kanker dini, kelangsungan hidup yang lebih lama, dan penurunan kematian akibat kanker usus besar. Efektivitas FOBT untuk skrining kanker usus besar dalam mengurangi kematian akibat kanker usus besar telah ditunjukkan dalam setidaknya tiga uji klinis terkontrol acak berskala besar yang dirancang dengan baik (Tabel 6) dan merupakan bukti Kategori I, sehingga USPSTF telah menilainya sebagai rekomendasi Kategori A (yaitu sangat direkomendasikan) untuk skrining populasi pada contoh pertama.
(3) Immunoassay: FOBT dikembangkan pada akhir tahun 1970-an dan menggunakan reaksi kekebalan spesifik antara hemoglobin dan antibodi yang sesuai, menghindari kelemahan metode kimia yang memerlukan pembatasan diet dan meningkatkan spesifisitas dan sensitivitas tes skrining. Pada tahun 1987, Zhejiang Medical University berhasil mengembangkan kit Reverse Indirect Haemagglutination Method (RPHA-FOBT), dan mendeteksi 11 kasus keganasan kolorektal dan 465 kasus polip (termasuk 195 kasus adenoma) dalam kelompok 3034 orang berisiko tinggi dengan riwayat polip rektum di kabupaten Haining dan Jiashan, Provinsi Zhejiang, dengan menggunakan kolonoskopi fibreoptik 60cm sebagai standar referensi. Sensitivitas skrining RPHA-FOBT untuk kanker usus besar adalah 63,6%, spesifisitasnya 81,9% dan indeks Youden 0,46, yang semuanya lebih baik daripada metode kimia. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa sensitivitas skrining RPHA-FOBT untuk polip hanya 22,1%, tetapi memiliki tingkat positif sekitar 40% untuk adenoma vili dan tubular vili, yang memiliki kecenderungan tinggi untuk keganasan. Atas dasar ini, Zheng Shu dkk. melakukan skrining kanker usus besar dengan metode sekuensial pada 75.813 orang yang berusia 30 tahun atau lebih di Jiashan County, daerah dengan insiden kanker usus besar yang tinggi, dan tingkat positif keseluruhan RPHA-FOBT adalah 4,2%.
Sejumlah reagen FOBT immunoassay tersedia di Amerika Serikat, seperti Hemeselect, InSure dan FlexsureOBT, yang semuanya menggunakan antibodi monoklonal atau poliklonal anti-human haemoglobin untuk mendeteksi darah samar feses. 87% (20/23), 47,4% (9/19) untuk adenoma >10mm, 97,9% (88/98) untuk kelompok orang normal di atas 40 tahun dan 97,8% (92/94) untuk kelompok orang normal di bawah 30 tahun. Penelitian telah menunjukkan bahwa immunoassay FOBT, termasuk InSureTM, tidak bereaksi dengan mioglobin, hemoglobin hewan, tidak terganggu oleh diet atau obat-obatan dan negatif untuk feses dari perdarahan saluran cerna bagian atas. Baru-baru ini, Panel Penasihat Kanker Kolon American Cancer Society (ACS) mengevaluasi bukti yang tersedia dan menyimpulkan bahwa FOBT immunoassay dapat meningkatkan spesifisitas tes skrining dibandingkan dengan FOBT kimiawi, menambahkan pernyataan berikut ke Pedoman ACS 2003 untuk Skrining untuk Kanker Usus Besar: “Dalam mendeteksi darah okultisme feses, tes darah okultisme immunoassay mudah diterima oleh pasien dan memiliki sensitivitas dan spesifisitas lebih baik daripada atau setidaknya sama baiknya dengan metode guaiac.”
(3) Sigmoidoskopi: Gilbertsen memulai skrining untuk kanker usus besar dan polip dengan sigmoidoskopi sejak awal 1950-an. 18.158 orang secara teratur diskrining dengan sigmoidoskopi (25cm rigid) dan setelah 25 tahun masa tindak lanjut, kejadian kanker sigmoid dan rektum ditemukan secara signifikan lebih rendah pada kelompok skrining dibandingkan dengan rata-rata nasional. Sejak penemuan kolonoskop serat optik B pada tahun 1969 dan pengenalan kolonoskop serat B 60cm pada tahun 1976, kolonoskop kaku 25cm telah digantikan oleh kolonoskop serat B 60cm dan lebih dari 80% dokter keluarga di Amerika Serikat telah dilengkapi dengan dan menggunakan kolonoskop 60cm karena kesulitan penyisipan dan penerimaan pasien yang rendah.
Kaiser Permanence Multiphasic Health Checkup (MHC) di Amerika Serikat mengacak 10.713 orang yang berusia 35-54 tahun ke dalam kelompok uji coba dan kelompok kontrol. Dari 5156 orang yang diskrining, 20 kasus kanker usus besar terdeteksi pada 60% stadium Dukes ‘A, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 90% dan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun sebesar 80% setelah 16 tahun masa tindak lanjut, dibandingkan dengan 48% pada kelompok kontrol dengan stadium Dukes ‘A dan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun sebesar 48%. Jumlah kematian akibat kanker usus besar pada kelompok uji coba secara signifikan lebih rendah daripada kelompok kontrol (masing-masing 12 versus 29). Namun, analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa perbedaan antara kelompok uji coba dan kelompok kontrol tidak signifikan secara statistik ketika hanya membandingkan tingkat kematian akibat kanker usus besar dalam jangkauan sigmoidoskopi.
Lieberman dkk. menemukan bahwa 70% sampai 80% pasien dengan polip di kolon distal yang terdeteksi pada kolonoskopi serat B juga memiliki neoplasia di kolon proksimal.1 Sebuah uji coba terkontrol secara acak menemukan penurunan 80% insiden kanker kolon pada pasien dengan polip yang terdeteksi pada kolonoskopi serat B yang diikuti oleh kolonoskopi penuh dan pengangkatan adenoma yang ditemukan. Oleh karena itu, penggunaan kolonoskopi fibreoptik 60cm untuk skrining tidak hanya menghilangkan lesi prakanker dalam jangkauan endoskopi, tetapi juga berfungsi sebagai indikasi untuk kolonoskopi penuh, sehingga mengurangi insiden semua kanker usus besar. Para ahli percaya bahwa jika polip ditemukan oleh sigmoidoskopi, indikasi untuk kolonoskopi penuh lebih lanjut adalah sebagai berikut: pasien berusia di atas 65 tahun; vili atau ≥1cm atau adenoma multipel; dan mereka yang memiliki riwayat keluarga dengan kanker usus besar.
Menurut statistik dari 3147 kasus kanker usus besar di Tiongkok, 82% terjadi di bawah fleksur limpa, yaitu di mana 60cm kolonoskopi dapat ditemukan, oleh karena itu, penerapannya tampaknya memiliki nilai yang lebih besar daripada di negara-negara barat. Institut Onkologi Universitas Kedokteran Zhejiang menggunakan kolonoskopi serat 60cm sebagai sarana penyaringan ulang untuk penyaringan berurutan kanker usus besar, dan melakukan kolonoskopi 60cm pada 3162 kasus orang berisiko tinggi dari penyaringan awal, dan menemukan 21 kasus kanker usus besar dan 331 kasus polip; dalam kelompok lain dari 3034 subjek berisiko tinggi, 11 kasus keganasan kolorektal dan 563 kasus polip terdeteksi oleh kolonoskopi 60cm. Saluran usus disiapkan dengan bubuk manitol dan banyak air sebelum kolonoskopi 60cm, dan kebersihan usus memuaskan atau pada dasarnya memuaskan pada sekitar 95% kasus, dan tidak ada satupun dari 6000 kasus kolonoskopi yang mengalami perforasi. Menurut situasi nasional kita, kolonoskopi fibreoptik 60cm tidak dapat digunakan sebagai alat skrining utama, tetapi ada baiknya untuk mempromosikannya sebagai tindakan skrining ulang atau diagnostik yang sederhana, layak dan relatif dapat diandalkan.
Setidaknya dua studi kasus-kontrol telah menunjukkan bahwa skrining dengan sigmoidoskopi dapat mengurangi tingkat kematian kanker usus besar, dalam studi Selby, sigmoidoskopi digunakan, sedangkan dalam studi Newcomb, sigmoidoskopi fibreoptik digunakan. Risiko kematian akibat kanker kolon distal dan rektal berkurang 70-90% pada mereka yang telah menjalani lebih dari satu kali sigmoidoskopi dibandingkan dengan mereka yang tidak pernah menjalani sigmoidoskopi.
Thiis-Evensen dkk. melaporkan bahwa pada tahun 1983, 799 subjek dari populasi umum Norwegia secara acak dibagi menjadi kelompok skrining sigmoidoskopi dan kelompok kontrol. 81% dari kelompok skrining menjalani sigmoidoskopi, dan jika polip ditemukan, kolonoskopi penuh dilakukan. 13 tahun kemudian (1996), 451 (71%) dari dua kelompok menjalani kolonoskopi penuh dan tidak menemukan perbedaan dalam kejadian polip antara kelompok skrining dan kontrol. Tidak ada perbedaan dalam kejadian polip antara kelompok skrining dan kelompok kontrol, tetapi kejadian polip berisiko tinggi (≥1 cm dengan hiperplasia atipikal) tampaknya lebih rendah pada kelompok skrining daripada kelompok kontrol (RR = 0,6, 95% CI: 0,3-1,0, p = 0,07), dan dua kasus kanker usus besar terdaftar pada kelompok skrining dibandingkan dengan 10 pada kelompok kontrol (RR = 0,2, 95% CI: 0,03-0,95). Namun, karena angka kematian keseluruhan pada kelompok skrining lebih besar daripada kelompok kontrol (terutama karena penyakit kardiovaskular), sulit untuk menyimpulkan bahwa skrining sigmoidoskopi bermanfaat dalam mengurangi angka kematian akibat kanker usus besar. Dua uji coba populasi terkontrol secara acak dari skrining sigmoidoskopi untuk kanker usus besar saat ini sedang berlangsung di Inggris dan Amerika Serikat. Meskipun kurangnya bukti yang dapat diandalkan tentang efektivitas sigmoidoskopi untuk skrining kanker usus besar, ACS dan USPSTF merekomendasikan kolonoskopi fibreoptik 60cm sebagai salah satu cara utama skrining untuk kanker usus besar.
(4) Kolonoskopi total: Penggunaan kolonoskopi total saja untuk skrining kanker kolon belum terbukti mengurangi insiden kanker kolon dan mortalitas, tetapi efek kolonoskopi total, sering dikombinasikan dengan alat skrining lain seperti FOBT atau sigmoidoskopi, dalam mengurangi insiden kanker kolon dan mortalitas sudah jelas. Setengah dari pasien dengan neoplasma progresif (diameter ≥1 cm, adenoma vili, dan karsinoma dengan hiperplasia atipikal) tidak memiliki polip kolon dan rektum distal, menunjukkan perlunya kolonoskopi total sebagai alat skrining. Namun, kolonoskopi mahal, rumit untuk dipersiapkan, kurang diterima oleh pasien, dan memiliki tingkat komplikasi tertentu (tingkat komplikasi serius perforasi dan perdarahan sekitar 0,3%, dan tingkat morbiditas dan mortalitas sekitar 1/20.000), sehingga rasionalitas menggunakan kolonoskopi saja untuk skrining perlu verifikasi lebih lanjut.
(5) Enema barium udara kontras ganda: Meskipun rekomendasi ACS mencakup enema barium udara kontras ganda (DCBE) setiap 5 tahun sebagai alat skrining untuk kanker usus besar, tidak ada penelitian yang menunjukkan efektivitas DCBE dalam mengurangi insiden dan mortalitas kanker usus besar. Sensitivitas DCBE adalah 32% untuk polip <0,5 cm, 53% untuk polip 0,6-1 cm, dan 48% untuk polip >1 cm (termasuk 2 kasus polip kanker), sedangkan spesifisitas DCBE adalah 85%. meskipun sensitivitas DCBE rendah, namun dapat memeriksa seluruh usus besar, memiliki tingkat komplikasi yang rendah dan diterima secara luas oleh staf medis dan pasien, sehingga masih dapat digunakan sebagai alat skrining untuk kanker usus besar.
(6) Teknik-teknik lain: Menanggapi munculnya teknik-teknik baru untuk mendeteksi kanker usus besar dan polip adenomatosa, American Cancer Society Colorectal Cancer Advisory Group mengadakan lokakarya pada bulan April 2002 untuk mengevaluasi efektivitas pencitraan kolorektal CT, pengujian darah okultisme feses immunoassay, penanda molekuler feses dan endoskopi video kapsul dalam skrining kanker usus besar. Hasil pencitraan kolorektal CT, pengujian darah okultisme fekal immunoassay, penanda molekuler fekal dan endoskopi video kapsul dalam skrining kanker usus besar dievaluasi dan disepakati.
Kolonografi CT, juga dikenal sebagai kolonoskopi virtual, pertama kali diperkenalkan pada tahun 1994 dan menggunakan beberapa pemindaian cepat CT spiral untuk mencitrakan struktur internal usus besar dalam dua atau tiga dimensi, mensimulasikan hasil kolonoskopi tetapi menghindari sifat invasif kolonoskopi. Sensitivitas pencitraan kolorektal CT mendekati 90% untuk polip >1cm dan turun menjadi sekitar 50% untuk polip <0,5 cm, sedangkan sensitivitas untuk kanker kolon adalah 100% dan tidak ada positif palsu, menurut hasil penelitian di beberapa pusat di AS.
Proses karsinogenesis usus besar melibatkan banyak mutasi, dan DNA yang bermutasi ditumpahkan dari sel tumor dan sel prekursornya, dan dapat dideteksi dalam tinja dengan amplifikasi PCR. Penggunaan DNA yang bermutasi dalam feses sebagai penanda molekuler untuk mendeteksi kanker usus besar adalah teknik baru yang telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir, dan EXACT telah mengembangkan kit tes DNA yang bermutasi yang mendeteksi 15 lokus yang bermutasi dalam gen K-ras, APC dan p53, serta mutasi pada penanda ketidakstabilan mikrosatelit bat-26. Dalam sampel kecil 61 subjek dalam uji coba double-blind termasuk 22 kanker usus besar, 11 makroadenoma dan 128 subjek normal. Sensitivitas DNA mutan feses adalah 91% untuk kanker usus besar, 82% untuk adenoma dan 93% untuk spesifisitas, sementara tidak termasuk mutasi K-ras membuat sensitivitas tidak berubah untuk kanker usus, menurun menjadi 73% untuk adenoma dan meningkat menjadi 100% untuk spesifisitas.
Panel penasihat meninjau teknik-teknik baru ini dan menyimpulkan dengan suara bulat bahwa pencitraan kolorektal CT dan pengujian DNA mutan feses adalah teknik baru yang menjanjikan, tetapi tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikannya sebagai tes skrining, dan bahwa pengujian darah okultisme immunoassay dianggap lebih sensitif dan spesifik daripada atau sama dengan metode kimiawi, sementara lebih nyaman bagi pasien untuk digunakan. Endoskopi video kapsul tidak cocok untuk skrining kanker usus besar dan polip karena didesain untuk memeriksa saluran pencernaan bagian atas dan usus kecil.
(7) Protokol skrining: American Cancer Society (ACS) mengusulkan pedoman skrining untuk kanker usus besar pada tahun 1980, yang telah direvisi beberapa kali sejak saat itu, tetapi poin dasarnya tetap sama. American Gastroenterological Association (AGA) mengusulkan program skrining bertingkat untuk kelompok risiko kanker usus besar (Gambar 14).
(1) Mengingat insiden kanker usus besar yang relatif rendah di Cina, usia awal onset dan sumber daya kesehatan yang terbatas, protokol ACS sulit diterapkan di Cina. Berdasarkan penelitian sebelumnya, Zheng Shu dkk. mengusulkan model skrining populasi metode sekuensial untuk kanker usus besar (Gambar 15).
A. Penilaian kuantitatif risiko kanker usus besar dilakukan dengan menggunakan kuesioner untuk menghitung risiko kanker usus besar untuk setiap subjek, dengan AD ≥ 0,3 sebagai ambang batas positif; pada saat yang sama, RPHA FOBT dilakukan pada subjek untuk awalnya menyaring kelompok berisiko tinggi.
B. Skrining ulang dengan kolonoskopi fibreoptik 60cm untuk kelompok berisiko tinggi.
C. Tindak lanjuti dengan FOBT untuk kolonoskopi 60cm negatif dan rekomendasikan kolonoskopi penuh dan/atau pencitraan udara-barium ganda untuk FOBT positif yang persisten.
Dengan menggunakan model ini, di antara 75.813 orang berusia 30 tahun ke atas di Jiashan County, sebuah lokasi dengan insiden kanker usus besar yang tinggi, 4.299 orang berisiko tinggi diskrining, 3.162 kasus (73,6%) kolonoskopi 60cm selesai dilakukan, dan 21 kasus kanker usus besar terdeteksi, di mana 62% di antaranya adalah kanker usus besar dan 71,4% adalah Dukes stadium A + B. Berdasarkan perpanjangan program ini, para penguji telah mengusulkan program yang lebih dioptimalkan.
A. Subjek skrining berusia ≥ 40 tahun.
B, kolonoskopi fibreoptik 60cm harus dilakukan jika terdapat 1 dari yang berikut ini: RPHA FOBT positif; riwayat kanker kolon pada kerabat tingkat pertama; riwayat kanker sebelumnya; 2 atau lebih dari gejala-gejala berikut ini, seperti konstipasi kronis, tinja berlendir dan berdarah, diare kronis, riwayat polip usus, apendisitis kronis, riwayat iritasi mental.
C. Jika kolonoskopi 60 cm negatif dan FOBT positif pada tes ulang, kolonoskopi penuh atau pencitraan udara-barium ganda harus dilakukan.
Hitung tingkat risiko AD untuk kanker usus besar untuk setiap subjek, dengan AD ≥ 0,3 sebagai ambang batas positif; pada saat yang sama, lakukan RPHA FOBT pada subjek, dan gunakan kedua item ini untuk awalnya menyaring kelompok berisiko tinggi.
D. Skrining ulang dengan kolonoskopi fibreoptik 60cm untuk kelompok berisiko tinggi.
E. Tindak lanjuti dengan FOBT untuk kolonoskopi 60cm negatif, dan rekomendasikan kolonoskopi penuh dan/atau pencitraan ganda air-barium jika FOBT secara konsisten positif.
3. Pencegahan tersier: pengobatan aktif pasien onkologi klinis untuk meningkatkan kualitas hidup dan memperpanjang kelangsungan hidup.