Pengobatan utama untuk kolitis ulseratif yang parah tetap menggunakan hormon intravena. Biasanya metilprednisolon 60mg/24 jam atau hidrokortison 100mg diberikan secara intravena
empat kali sehari. Jika tidak ada perdarahan gastrointestinal yang parah, heparin subkutan harus diberikan sebagai profilaksis untuk menghindari trombosis vena dalam. Efektivitas hormon intravena harus dinilai pada hari ketiga setelah pemberian. Pada saat ini, pilihan pembedahan harus didiskusikan pada pasien yang memiliki hasil yang buruk dengan hormon intravena. Bagi pasien yang belum menggunakan azatioprin dan yang tidak ingin menjalani pembedahan, terapi obat lini kedua, termasuk infliximab dan siklosporin, dapat digunakan. Setelah hari ke-7 dari rejimen obat di atas, jika masih belum ada remisi klinis, dianjurkan untuk melakukan bedah reseksi usus besar. Perpanjangan terapi obat lebih lanjut tidak akan menguntungkan pasien, tetapi akan meningkatkan komplikasi pembedahan yang tak terelakkan.