Sindrom Feminisasi Testis (TFS), juga dikenal sebagai Sindrom Ketidakpekaan Androgen (AIS), adalah bentuk paling umum dari pseudohermafroditisme pria. TFS disebabkan oleh mutasi pada gen reseptor androgen (AR), yang mengakibatkan kelainan struktural dan fungsional pada AR, sehingga jaringan target yang terkait dengan perkembangan seksual pria menjadi tidak sensitif terhadap androgen, dengan demikian membuat pasien kehilangan efek biologis normal androgen secara keseluruhan atau sebagian, dan dengan demikian memengaruhi perkembangan pasien menuju kejantanan. TFS adalah kelainan resesif terkait-X dengan prevalensi 1/60.000 hingga 1/20.000 pada bayi laki-laki yang baru lahir. Embrio memiliki sepasang gonad yang belum berdiferensiasi, dua set saluran reproduksi, dan sinus reproduksi pada tahap yang belum berdiferensiasi secara seksual. Arah perkembangan jenis kelamin pada embrio bergantung pada kromosom seks dalam sel telur yang telah dibuahi. Jika sel telur yang telah dibuahi mengandung kromosom Y, embrio akan berkembang sebagai bayi laki-laki, jika tidak maka akan berkembang sebagai bayi perempuan. Ini karena gen SRY, yang terletak pada kromosom Y, menginduksi gonad yang belum berdiferensiasi untuk berkembang menjadi testis. Testis embrionik pada gilirannya menentukan perkembangan saluran reproduksi, suatu proses yang diatur oleh kombinasi dua hormon: testosteron (diproduksi oleh sel Leydig, yang mendorong perkembangan saluran Wolffian) dan penghambat saluran Mullerian (diproduksi oleh sel Sertoli, yang menghambat perkembangan saluran Mullerian). Hasilnya adalah saluran Wolffian di kedua sisi akhirnya menjadi epididimis, vas deferens, dan vesikula seminalis, sementara saluran Mullerian mengalami degenerasi. Namun, dengan tidak adanya kedua testosteron ini, saluran Wolffian akan mengalami degenerasi dan saluran Mullerian akan berkembang menjadi tuba falopi, rahim, dan 2/3 bagian atas vagina. ketika genitalia internal berkembang, produksi androgen yang terus berlanjut akan memandu genitalia eksternal ke arah maskulinitas, jika tidak, mereka akan berevolusi ke arah feminitas. Genitalia eksternal pada tahap yang belum berdiferensiasi terutama terdiri dari nodus genitalis, lipatan urogenitalis, dan tonjolan labial-skrotum. Pada pria, nodul genital berkembang sebagai hasil dari dihidrotestosteron (DHL), turunan dari testosteron, untuk membentuk kepala penis, lipatan urogenital memanjang dan menyatu untuk membentuk tubuh penis dan uretra, dan tonjolan labial-skrotum menyatu untuk membentuk skrotum. Pada wanita, genitalia eksternal berkembang dengan perubahan penampilan yang relatif kecil, dengan nodul genital membentuk klitoris, lipatan urogenital membentuk labia minora dan skrotum labialis yang menonjol membentuk labia mayora. Selain itu, androgen terlibat dalam pengembangan karakteristik seksual sekunder pria, seperti pematangan tulang, pertumbuhan jenggot dan rambut tubuh, serta produksi sperma. Namun, semua efek androgen memerlukan keterlibatan gen AR, yang terletak di Xq11-q12 dan mengandung delapan ekson yang mengkode 919 asam amino. Ekson 1 dari gen AR mengkodekan wilayah aktivasi transkripsionalnya, ekson 2 dan 3 mengkodekan wilayah pengikatan DNA, ekson 4 mengkodekan wilayah engsel pada ujung 5′, dan ekson 4 pada ujung 3′ serta ekson 5 hingga 8 bersama-sama mengkodekan wilayah pengikatan hormon. Lebih dari 600 mutasi AR telah dilaporkan, sebagian besar di antaranya menyebabkan TFS, dengan hanya beberapa mutasi yang terkait dengan perkembangan kanker prostat dan payudara. Tujuh puluh persen mutasi AR terjadi dalam keluarga dan diturunkan dari ibu ke anak sebagai pembawa. Gen AR memiliki tiga domain fungsional yang khas: wilayah aktivasi transkripsi terminal-N (NTD), wilayah pengikatan DNA (DBD), dan wilayah pengikatan hormon terminal-c (LBD). wilayah LBD adalah struktur kunci untuk mengikat androgen dan terlibat dalam lokalisasi nuklir, dimerisasi reseptor, dan interaksi protein-protein, dan dikodekan oleh ekson 4, ujung 3, dan ekson 5 hingga 8. Gen AR memiliki salah satu tingkat mutasi tertinggi di Gen AR adalah salah satu reseptor hormon steroid yang paling sering mengalami mutasi, dan sebagian besar mutasi dapat memengaruhi pengikatan reseptor-ligan atau menyebabkan hilangnya potensi aktivasi transkripsi kompleks reseptor-androgen. Dari lebih dari 600 mutasi yang diidentifikasi sejauh ini, mutasi titik, penghapusan, insersi, dan mutasi titik geser telah diidentifikasi, dengan substitusi basa tunggal yang mendominasi dan lebih dari setengahnya terjadi pada LBD, sekitar 20% pada DBD, dan sekitar 15% pada NTD. AR adalah anggota superfamili reseptor nuklir, yang terletak di dalam sitoplasma, dan merupakan faktor transkripsi yang bergantung pada ligan yang terkait dengan dua androgen utama dalam tubuh, testosteron dan testosteron. Testosteron dan dihidrotestosteron (DHL), dua androgen utama dalam tubuh, untuk menjalankan fungsi biologis yang berbeda. Kompleks reseptor-testosteron memulai diferensiasi duktus Wolffian selama periode embrionik dan mengatur sekresi hormon luteinisasi (LH) dan spermatogenesis; peran utama kompleks reseptor-DHL adalah untuk mendorong perkembangan organ reproduksi eksternal dan prostat selama periode embrionik, serta berpartisipasi dalam pengembangan karakteristik seksual sekunder selama masa pubertas. Ketika AR berdimerisasi setelah berikatan dengan androgen dan berpindah ke dalam inti sel target, AR mengatur transkripsi gen ketika terikat pada sekuens spesifik di daerah promotor atau daerah pengatur gen di bagian hilir androgen, sehingga memicu serangkaian respons kaskade yang terkait dengan diferensiasi seksual pria. Pada tahap embrionik, testosteron yang disekresikan oleh sel Leydig dalam testis pasien TFS tidak dapat merangsang perkembangan duktus Wolffianus untuk membentuk alat kelamin internal pria karena AR yang abnormal. Dihidrotestosteron juga gagal bekerja pada sinus urogenital dan alat kelamin eksternal, yang menyebabkan diferensiasi ke dalam vulva wanita dan segmen vagina bagian bawah. Pada saat yang sama, sel Sertoli testis mengeluarkan penghambat saluran Mullerian normal, yang menghambat proliferasi epitel saluran Mullerian, menyebabkannya merosot dan mencegah perkembangan tuba falopi, rahim, serviks, dan segmen vagina bagian atas, yang pada akhirnya menyebabkan pseudohipergami pada pria. Bergantung pada tingkat defisiensi reseptor androgen, pasien dapat muncul dengan berbagai macam pseudohermafroditisme pria, mulai dari fenotipe wanita sepenuhnya, dengan hipospadia atau mikropenis, hingga fenotipe pria normal yang hanya mengalami kemandulan atau perkembangan kelenjar susu. Selain itu, faktor lain seperti kadar androgen embrionik, panjang pengulangan CAG pada ekson 1, interaksi antara AR dan faktor ko-transkripsi lainnya, chimerisme somatik, dan aktivitas 5α-reduktase, semuanya dapat memengaruhi fenotipe akhir pasien TFS. TFS dapat diklasifikasikan sebagai lengkap atau tidak lengkap, tergantung pada tingkat defisiensi reseptor androgen dalam tubuh. Meskipun kedua jenis ini bersifat turun-temurun, hanya satu jenis defisiensi yang dihasilkan dalam satu keluarga, dan pemeriksaan klinis menunjukkan jaringan testis dan epididimis. Pasien dengan tipe tidak lengkap biasanya berjenis kelamin perempuan dan muncul dengan amenorea primer, kulit kasar, bentuk tubuh di atas rata-rata perempuan, perkembangan payudara yang bervariasi, puting susu laki-laki, tidak adanya rahim dan tuba falopi, perkembangan vulva yang bervariasi, rambut kemaluan yang sedikit, klitoris yang membesar, dan uretra yang terletak di bawah klitoris. Vagina pendek dan dangkal atau menunjukkan sinus genitourinari. Jaringan testis biasanya terletak di kedua sisi labia, di selangkangan atau di cincin inguinalis internal rongga perut. Pemeriksaan patologis menunjukkan atrofi varikokel, degenerasi parah, atresia lumen, hilangnya sel pendukung dan sel germinal, penebalan membran basal dengan perubahan viteliform dan lembaran besar sel interstisial. Alat ini sensitif terhadap androgen eksogen. Sebaliknya, pada pasien lengkap, kulitnya baik-baik saja, angkanya sama dengan wanita pada umumnya, payudara berkembang dengan baik, fisik wanita dan vulva wanita, alat kelamin wanita yang kekanak-kanakan, labia sering kali tidak berkembang dengan baik, klitoris tidak membesar, dua pertiga bagian bawah vagina berkembang dengan baik, sehingga kedalamannya lebih dangkal dari biasanya, ujungnya buta, tidak ada rahim, panggul kosong, rambut kemaluan dan aksila jarang, sebagian besar jaringan testis terletak di pangkal paha atau di rongga perut, pemeriksaan patologis menunjukkan: mikroskop cahaya Pemeriksaan patologis menunjukkan: varikokel yang berkembang dengan baik, sesekali spermatosit, tidak ada sel pendukung atau spermatosit, tidak ada penebalan membran basal atau perubahan seperti kaca, sedikit sel interstisial, tersebar atau dalam kelompok kecil. Sel-sel interstisial sedikit dan tersebar atau dalam kelompok kecil. Tidak ada sensitivitas terhadap androgen eksogen. Kariotipe pasien TFS adalah 46,XY. Mukosa mulut negatif untuk kromatin dan positif untuk vesikula fluoresen (kromatin Y). Kadar testosteron dalam darah normal atau lebih tinggi dari normal untuk pria, dan kadar estrogen setara dengan fase folikuler. Sitologi eksfoliatif vagina menunjukkan kadar estrogen yang setara dengan fase folikuler siklus menstruasi. Angiografi insuflasi panggul, ultrasonografi, dan laparoskopi menunjukkan panggul yang kosong tanpa rahim atau ovarium, dan mungkin terdapat testis di dalam perut. Pada wanita hamil dengan riwayat keluarga TFS, pemeriksaan cairan ketuban atau vili korionik harus dilakukan pada awal atau pertengahan kehamilan. Jika janin memiliki kariotipe 46,XY, ultrasonografi, amniosentesis, fetoskopi, atau pencitraan resonansi magnetik harus dilakukan pada pertengahan kehamilan untuk mengamati perkembangan alat kelamin luar janin, dan penghentian kehamilan harus direkomendasikan jika temuannya adalah perempuan atau jika alat kelaminnya tidak normal. Waktu pengangkatan gonad Ada konsensus tentang pengangkatan gonad untuk menghindari keganasan gonad, tetapi waktu pembedahan masih kontroversial. Hannema dkk [19] melaporkan bahwa tingkat keganasan pada testis sebelum pubertas kecil dan sekitar 8% setelah pubertas, dan tingkat keganasan testis cenderung meningkat seiring bertambahnya usia; Fallat dkk [20] melaporkan bahwa pengangkatan gonad yang tidak lengkap Tingkat keganasan testis relatif tinggi pada pasien dengan bentuk yang tidak lengkap. Testosteron yang disekresikan oleh testis dapat diubah menjadi estrogen, yang dapat meningkatkan pertumbuhan tinggi badan dan perkembangan karakteristik seksual sekunder wanita selama masa pubertas. Pengangkatan harus dilakukan pada awal masa remaja. 2. Panduan tentang orientasi gender Penentuan jenis kelamin manusia dapat dibagi menjadi enam aspek: jenis kelamin kromosom, jenis kelamin gonad, jenis kelamin genital internal dan eksternal, jenis kelamin hormon seks, jenis kelamin sosial, dan jenis kelamin psikologis. Pada pria atau wanita normal, keenam aspek gender ini konsisten. Pada orang dengan diferensiasi seksual yang tidak normal, mungkin terdapat beberapa ketidakkonsistenan dan konflik antara keenam jenis kelamin ini. Mayoritas pasien dengan bentuk lengkap memiliki alat kelamin luar perempuan yang lebih berkembang dan sering dibesarkan sebagai perempuan, oleh karena itu, orientasi jenis kelamin perempuan biasanya direkomendasikan. Di sisi lain, pasien yang tidak lengkap, karena perkembangan alat kelamin luar yang tidak dapat diprediksi dan fakta bahwa perubahan jenis kelamin pada masa kecilnya dapat menyebabkan kelainan psikologis yang serius di masa depan, pilihan orientasi gender untuk kelompok pasien ini harus diperlakukan dengan hati-hati. Terapi penggantian estrogen harus diberikan setelah gonadektomi untuk mempertahankan karakteristik seksual sekunder wanita, memperbaiki fungsi vagina dan mencegah osteoporosis. Telah dilaporkan bahwa orchiectomy dapat menyebabkan penurunan kepadatan mineral tulang, bahkan dengan suplementasi estrogen pasca operasi dalam dosis yang teratur. Estrogen memiliki peran dalam meningkatkan penyembuhan epifisis dan suplementasi harus dimulai dengan dosis kecil dan secara bertahap ditingkatkan selama masa pubertas untuk menghindari penutupan epifisis dini dan akhirnya tinggi badan yang pendek. Suplemen kalsium dan vitamin D juga direkomendasikan. Vagina yang lengkap sering kali lebih dangkal dan lebih sempit dari biasanya, sehingga dilatasi vagina dapat dilakukan untuk meningkatkan kedalaman dan lebar vagina. Pasien yang tidak lengkap memiliki tingkat kelainan bentuk vulvovaginal yang berbeda dan memerlukan operasi plastik yang sesuai. Klitoris kaya akan saraf vaskular dan memainkan peran penting dalam kehidupan seksual. Jika vagina pendek, dilatasi vagina dapat dilakukan. Jika gagal, vaginoplasty juga dapat dilakukan enam bulan sebelum menikah. Selain operasi plastik yang sesuai pada vulva dan vagina, bagian lain dari wajah dan payudara juga dapat dioperasi sesuai dengan kebutuhan spesifik pasien, sehingga pasien dapat mempertahankan keselarasan dengan orientasi gender yang dipilihnya dalam hal penampilan.