Gender mengacu pada perbedaan antara pria dan wanita, terutama dalam hal perbedaan struktur anatomi dan aktivitas fisiologis berdasarkan genetika, tetapi juga, dalam arti yang lebih luas, dalam hal hubungan psikologis, perilaku, dan peran sosial di antara kedua jenis kelamin. Jenis kelamin ditentukan oleh berbagai faktor, termasuk jenis kelamin genetik (komposisi kromosom), jenis kelamin gonad (jenis gonad), jenis kelamin ekspresif (jenis alat kelamin internal dan eksternal), dan pada tingkat yang lebih rendah, jenis kelamin identitas sosial, jenis kelamin psikologis, dll. Setiap manusia secara alamiah diberi peran gender pria atau wanita setelah lahir, dan masyarakat manusia, baik di masa awal ketidaktahuan maupun saat ini, dengan toleransi dan pencerahannya, tidak pernah dapat mengidentifikasi dengan gender selain atau di antara kedua jenis kelamin. Disforia gender, yang secara klinis mengacu pada perkembangan alat kelamin yang tidak normal dan menunjukkan karakteristik seksual. Jenis kelamin seseorang didasarkan pada kesesuaian kariotipe, alat kelamin luar, saluran genital, dan gonad, dan jika terdapat kontradiksi antara kariotipe, alat kelamin luar, saluran genital, dan gonad, maka terjadilah disforia gender. Biasanya alat kelamin bayi baru lahir tidak secara jelas ditetapkan untuk jenis kelamin tertentu saat lahir, tetapi terkadang tidak menampakkan diri hingga masa pubertas. Diagnosis disforia gender relatif mudah pada bayi baru lahir yang lahir dengan ekspresi genital eksternal yang tidak jelas, tetapi penentuan jenis kelamin terkadang sangat sulit, membutuhkan riwayat yang terperinci, pemeriksaan fisik sistematis, pemeriksaan kromosom dan kromatin jenis kelamin, biokimia molekuler, kadang-kadang dengan bantuan pencitraan dan eksplorasi endoskopi atau bedah, dan analisis yang komprehensif untuk membuat diagnosis yang pasti. Penanganan disforia gender juga sama rumitnya dan membutuhkan kombinasi faktor anatomis, fungsional, psikologis, dan sosial, yang sering kali membutuhkan pembentukan rencana penanganan berurutan jangka panjang, sebuah proyek sistemik yang kompleks yang membutuhkan kerja sama multidisiplin dan profesional, serta keterlibatan dan kerja sama langsung antara orang tua dan pasien. Keluarga pasien juga membutuhkan pengetahuan tentang patofisiologi genetik, serta dukungan dengan nasihat tentang risiko kelahiran kembali kelainan jenis kelamin, skrining pekerjaan, diagnosis prenatal, dan bahkan perawatan prenatal, dan terkadang konseling dan bantuan dari pekerja sosial. Dasar embriologis perkembangan jenis kelamin dan diferensiasi jenis kelamin Perkembangan jenis kelamin embrio terdiri dari dua elemen dasar: penentuan jenis kelamin dan diferensiasi jenis kelamin. Penentuan jenis kelamin mengacu pada pembentukan gonad (testis dan ovarium); diferensiasi jenis kelamin mengacu pada pembentukan ekspresi organ reproduksi (alat kelamin internal dan eksternal) di bawah pengaruh berbagai hormon, dan kedua proses ini bergabung untuk menentukan perkembangan jenis kelamin. Pada gilirannya, selama masa pubertas, hormon seks semakin mengintensifkan ekspresi organ-organ seks, yang pada gilirannya mengarah pada perolehan potensi kesuburan. Dengan pemahaman yang tepat tentang proses penentuan jenis kelamin dan diferensiasi jenis kelamin, tahap-tahap spesifik perkembangan hermafroditisme dapat disimpulkan secara wajar. Sebelum minggu ketujuh hingga kedelapan kehidupan embrionik, tidak ada perbedaan struktural atau fungsional antara kedua jenis kelamin, dan kedua jenis kelamin memiliki duktus Wolffian, duktus Mullerian, punggungan urogenital, dan primordium alat kelamin eksternal yang sama, sehingga tidak berjenis kelamin. Ekspresi jenis kelamin bayi baru lahir yang normal saat lahir bergantung pada hasil dari serangkaian peristiwa yang terjadi dalam urutan tertentu pada waktu tertentu dalam perkembangan janin, sebuah proses yang dikendalikan oleh genetika, dipengaruhi oleh hormon dalam embrio, dan bergantung pada fungsi normal reseptor hormon pada organ dan jaringan target tertentu, yang semuanya sangat penting. Faktor-faktor ini bekerja pada waktu tertentu pada jaringan embrio tertentu untuk bekerja, dan melebihi jangka waktu kerjanya, kadar hormon yang tidak normal, atau ketidakpekaan pada jaringan target yang sesuai akan menghasilkan malformasi yang sesuai. Perkembangan genital embrio didasarkan pada perkembangan organ genital wanita, yang secara otomatis berkembang menjadi organ genital wanita tanpa adanya hormon androgen dan hormon anti-müllerian, yaitu saluran paramedian (saluran müllerian) secara otomatis berkembang menjadi tuba falopi, rahim, dan bagian atas vagina, sedangkan struktur kloaka secara otomatis berkembang menjadi bagian bawah vagina dan vulva wanita. Perkembangan embrio menjadi perempuan adalah fenomena alami, tetapi perkembangan laki-laki adalah hasil dari keberadaan testis dan efek endokrinnya seperti produksi testosteron dan hormon anti-Mullerian (AMH), adanya aksi endokrin testis yang normal menyebabkan embrio berkembang menjadi laki-laki. Dengan adanya testosteron dan AMH, saluran mengalami degenerasi dan saluran berkembang dan berdiferensiasi menjadi vas deferens, epididimis, dan vesikula seminalis. Pada minggu kelima kehidupan embrio, tali nefron dengan cepat membesar dan naik dari dinding perut posterior menuju rongga perut, yang disebut punggungan urogenital. Sebuah sulkus longitudinal muncul pada masing-masing dari dua punggungan urogenital, membagi punggungan urogenital menjadi bagian dalam dan bagian luar, punggungan genital dan punggungan mesonefrik. Punggung genital memiliki proliferasi epitel germinal, yang merupakan asal mula gonad. Saat epitel germinal berkembang biak dan menembus lebih dalam, sekitar usia kehamilan 5-6 minggu, tali sel germinal terbentuk, yang dikenal sebagai gonad yang belum berdiferensiasi. Pada titik ini, histomorfologi gonad primordial tidak dapat dibedakan dan memiliki potensi untuk berdiferensiasi ke dua arah. Gonad primordial terdiri dari tiga bagian: epitel germinal, mesenkim, dan sel germinal primordial. Diferensiasi gonad primordial menjadi testis dan ovarium dikendalikan oleh gen. Gen pada kromosom Y manusia yang menentukan diferensiasi testis disebut faktor penentu testis (testicular determinant factor, TDF), yang terletak pada lengan pendek kromosom Y. Dalam kondisi normal, gen respons penentu jenis kelamin pada autosom diatur oleh TDF, yang menginduksi perkembangan jaringan testis, dan hormon yang diproduksi oleh testis membedakan ekspresi individu terhadap maskulinitas. 1990 Sinclair dkk. mengidentifikasi daerah penentu jenis kelamin pada kromosom Y yang disebut gen SRY (daerah penentu jenis kelamin pada kromosom Y). gen SRY (daerah penentu jenis kelamin pada kromosom Y). Ada dua daerah fungsional pada kromosom Y yang keduanya terlibat dalam penentuan jenis kelamin, satu adalah daerah Pseudoautosomal, yang terletak di ujung kromosom seks dan homolog dengan kromosom X dan Y, dan yang lainnya adalah SRY, yang tidak berinteraksi dengan kromosom X dalam kondisi normal. Gen SRY hanya diekspresikan di testis, tetapi tidak di ovarium, paru-paru, atau ginjal. Eksperimen telah mengkonfirmasi bahwa pengaturan dan waktu ekspresi gen SRY bertepatan dengan diferensiasi testis. Terdapat perdebatan mengenai apakah SRY adalah TDF. Yang pasti, gen SRY penting dalam memulai rangkaian kompleks proses perkembangan yang memandu perkembangan gonad primordial ke dalam testis. Sifat inisiator, regulator, cara kerja, dan komponen organ target dari gen SRY dan protein SRY yang diekspresikannya tidak diketahui. Sekarang diketahui bahwa penentuan jenis kelamin adalah proses yang kompleks dan penelitian telah menunjukkan bahwa SRY bukanlah satu-satunya gen yang menentukan jenis kelamin. Setidaknya enam gen (SR, XoX9, AMH, WT-1, SF-1, dan DAX-1, di antara yang lainnya), termasuk SRY, sejauh ini telah diidentifikasi sebagai gen yang terlibat dalam penentuan jenis kelamin embrionik mulai dari puncak germinal primordial hingga pembentukan alat kelamin internal hermaprodit. Sel punca primitif yang berasal dari endoderm kantung kuning telur bergerak melalui mesenterium dorsal selama minggu ke 4-5 embrionik dan akhirnya mencapai gonad primordial, gonad primitif yang belum berdiferensiasi yang berasal dari epitel somatik dari margin urogenital, yang bersebelahan dengan ginjal dan kelenjar adrenal. Tanpa sel punca ini, diferensiasi dan perkembangan gonad tidak akan mungkin terjadi dan akan mengakibatkan hipoplasia gonad. Tanda histologis pertama dari perkembangan testis adalah munculnya korda spermatogonial, yang dipadatkan dari gonad primordial dan sel Sertoli, dan muncul pada sekitar 7 minggu kehidupan embrio; sebaliknya, ovarium tidak muncul sampai sekitar 4 minggu kemudian. Pada minggu ke 7-8 kehidupan embrionik, testis memiliki saluran yang terlihat dan mulai memproduksi zat penghambat mullerian / hormon anti-mullerian (MIS / AMH) dari sel Sertoli (podosit atau trofoblas); sel mesenkim yang berasal dari mesenkim muncul pada minggu ke 9 kehidupan embrionik dan berdiferensiasi menjadi sel mesenkim testis (sel Leydig), yang dapat mengeluarkan androgen, termasuk testosteron. Massa testis pada awalnya kecil dan kadar hormon yang bersirkulasi rendah. Sel induk primitif bergerak dari dinding kantung kuning telur melalui mesenterium bagian belakang ke struktur gonad, sebuah proses yang bergantung pada induksi kimiawi dan perlekatan sel, yang mekanisme kerjanya belum sepenuhnya dipahami. Ovarium berkembang lebih lambat dari testis. Meskipun gonad yang diidentifikasi sebagai ovarium menunjukkan pembesaran, namun baru pada minggu ke-11 atau ke-12, keberadaan oosit yang berkembang dari sel oogenik primordial dapat terlihat. Sekitar minggu ke-14, satu lapisan sel granulosa pipih membungkus oosit untuk membentuk folikel primordial, yang mencapai ukuran maksimum pada minggu ke-20-25, ketika beberapa folikel primordial telah berkembang menjadi folikel primer dan ciri-ciri morfologi ovarium dapat dibedakan dengan jelas. Testis pada awalnya terletak di rongga perut bagian posterior atas dan kemudian secara bertahap turun hingga masuk ke dalam skrotum. Mekanisme turunnya testis belum dapat dijelaskan dan mungkin terkait dengan aksi introitus. Introitus adalah struktur seperti tali yang terletak di antara ujung ekor gonad primitif dan skrotum masa depan atau labia mayora. Introitus tampaknya memiliki peran dalam memandu testis menuju skrotum, dengan ujungnya melebar untuk membentuk struktur agar-agar yang pendek dan tebal yang mengontrol posisi testis di ligamentum inguinalis di masa depan ketika embrio tumbuh, dan juga memainkan peran penting dalam penurunan testis di masa depan melalui dinding perut ke skrotum. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa Insl3 bertindak secara sinergis dengan MIS/AMH, dihidrotestosteron (DHT) dan relaxin untuk menyebabkan maskulinisasi introitus dan memandu turunnya testis. Pada 12-15 minggu, posisi testis yang berubah sudah dapat dideteksi berbeda dengan ovarium; tidak ada perubahan signifikan dalam morfologi testis yang diamati dalam 10 minggu berikutnya. Selama periode ini, sistem saraf pusat juga tampak berbeda dalam diferensiasi seksualnya. Testosteron dapat memiliki efek pada perkembangan jenis kelamin otak baik secara langsung, atau melalui konversi menjadi estrogen oleh aromatase, atau menjadi dihidrotestosteron oleh 5α-reduktase. Androgen juga memengaruhi nukleus sensitif saraf genitofemoral (GFN) di dalam simpul akar dorsal embrionik, yang berperan penting dalam mengatur turunnya testis dari pangkal paha ke skrotum. Migrasi testis ke dalam skrotum sebelum kelahiran menandai selesainya perkembangan jenis kelamin pria, sebuah proses yang dibagi menjadi dua tahap: turunnya testis melintasi dinding perut dan turun ke dalam skrotum inguinalis. Pada tahap pertama, setidaknya seperti yang diamati pada tikus, penurunan testis diatur oleh peptida pelemas kondensin yang diproduksi testis, dan gangguan pada gen yang mengkode protein ini menyebabkan perkembangan kriptorkismus. Namun, studi genetik pada keluarga pria dengan testis yang tidak turun telah menemukan sangat sedikit mutasi pada gen ini. Tahap kedua dari penurunan skrotum inguinalis bergantung pada androgen dan dimanifestasikan pada pasien dengan hipogonadisme hipogonadotropik dan sindrom ketidaksensitifan androgen sebagai testis yang terletak di ventral. Pada sekitar minggu ke-25 kehidupan embrio, introitus telah meluas melampaui cincin luar saluran inguinalis dan terus meluas ke arah skrotum. Hal ini disertai dengan perluasan dinding peritoneum dan kavitasi distal untuk membentuk tonjolan sfingter. Perpanjangan dan migrasi introitus menuju skrotum berada di bawah kendali saraf genitofemoral maskulin (GFN), yang melepaskan peptida terkait gen kalsitonin (CGRP) di ujung saraf sensorik di skrotum; peptida terkait gen kalsitonin dapat memengaruhi mitosis, kontraksi, dan pergerakan terminal introitus, sehingga memengaruhi turunnya testis dari selangkangan ke skrotum. Saat kehamilan berlanjut, CGRP juga bekerja sama dengan testosteron untuk menutup sfingter. Pada usia kehamilan sekitar 7 minggu, saluran genital internal serupa pada embrio pria dan wanita dan memiliki potensi untuk berdiferensiasi di kedua arah. Punggung urogenital memiliki mesonefros yang merosot dan gonad primitif yang sedang berkembang. Perkembangan saluran genital internal merupakan proses perkembangan dan transformasi dari saluran Wolffian dan saluran Mullerian. Saluran Wolffian terbentuk di duktus mesonefros dan berdiferensiasi menjadi vas deferens, epididimis, dan vesikula seminalis dengan adanya konsentrasi tinggi androgen lokal (testosteron), sedangkan saluran Mullerian berkembang secara stabil dan berdiferensiasi menjadi rahim, saluran telur, dan bagian atas vagina dengan tidak adanya hormon AMH-anti-Mullerian (disekresikan dari sel Sertoli). Saluran reproduksi semuanya terdiri dari saluran mesonefrik (saluran Walffian) dan saluran paramedian (saluran Mullerian), yang keduanya terletak di dalam batas bebas lateral punggungan urogenital. Pada embrio laki-laki normal, saluran akan berkembang menjadi epididimis, vas deferens dan vesikula seminalis, sedangkan pada embrio perempuan normal, saluran akan berkembang menjadi rahim, saluran telur dan segmen vagina bagian atas. Diagram di bawah ini menunjukkan diferensiasi seksual saluran reproduksi. Saat ini diperkirakan bahwa saluran reproduksi dan alat kelamin luar berkembang secara otomatis menjadi betina, terlepas dari apakah kromosom seksnya XX atau XY. Perkembangan ini tidak bergantung pada peran ovarium dan disebabkan oleh keberadaan dan fungsi normal testis. Sel-sel interstisial testis mensintesis dan mengeluarkan androgen, yang menyebabkan perkembangan duktus nokturnal (duktus mesonefrikus) ke dalam epididimis, vas deferens, dan vesikula seminalis, serta maskulinisasi alat kelamin eksternal. Namun, meskipun androgen menyebabkan perkembangan duktus nokturnal, mereka tidak menyebabkan degenerasi malleolus (duktus paramedian). Degenerasi dan hilangnya saluran tidak terkait dengan androgen, tetapi dengan keberadaan testis. Penelitian telah menunjukkan bahwa degenerasi saluran Müllerian terutama disebabkan oleh aksi Müllerian Inhibitory Substance (MIS) atau Anti-Müllerian Hormone (AMH). Maskulinisasi saluran reproduksi dihasilkan dari sekresi hormon eksokrin dari non-duktus nokturnal, diikuti oleh sekresi testosteron. Konsentrasi testosteron dan MIS/AMH ipsilateral yang tinggi mempertahankan saluran nokturnal, sementara malleolus mengalami degenerasi. Penting untuk dicatat bahwa degenerasi duktus Müllerian sebagai respons terhadap MIS/AMH hanya dapat diselesaikan dalam periode sensitif tertentu, yaitu minggu ke-8 hingga ke-12 kehidupan embrio, setelah itu MIS/AMH tidak lagi dapat memandu degenerasi lengkap duktus paramedian, yang menghasilkan berbagai tingkat perkembangan uterus, oviduk, dan supravaginal. Diagram di bawah ini menunjukkan waktu diferensiasi genital embrio. Embrio betina tidak memiliki MIS/AMH dan testosteron dan saluran mullerianya dipertahankan, sementara saluran non-mullerian secara bertahap mengalami degenerasi. Saluran Mullerian bagian bawah menyatu untuk membentuk rahim, serviks, dan vagina bagian atas. Tidak adanya Insl3 dan MIS/AMH, misalnya, memungkinkan introitus memanjang secara moderat seiring pertumbuhan tubuh, sehingga memungkinkan ovarium untuk tetap relatif dekat dengan posisi aslinya, tidak seperti testis, yang lebih dekat ke posisi masa depan saluran inguinalis. Sekitar minggu keenam kehidupan embrio, tonjolan yang disebut tuberkulum genital terbentuk di sisi ventral membran sinus urogenital. Ketika terus berkembang, pembengkakan genital terbentuk di setiap sisi tuberkulum genital, dan alur dangkal, yang disebut alur uretra, terbentuk di garis tengah ekor tuberkulum genital, yang merupakan prekursor uretra, dan tonjolan di kedua sisi alur adalah lipatan uretra. Embrio membentuk alat kelamin eksternal pada minggu ke-7, ketika belum memungkinkan untuk membedakan jenis kelamin, dan alat kelamin memiliki potensi dua arah, secara bertahap berdiferensiasi menjadi pria atau wanita mulai minggu ke-8. Pada embrio pria, antara minggu ke-8 dan ke-12, primordium genital secara bertahap berkembang dan berdiferensiasi menjadi alat kelamin eksternal pria normal di bawah pengaruh androgen, di mana dihidrotestosteron (DHT), dan bukannya testosteron, digunakan. Akibatnya, nodul genital tumbuh membentuk penis silindris; segmen bawah sinus urogenital meluas ke dalam penis dan membuka ke dalam alur uretra, dan segera segmen posterior lipatan uretra di kedua sisi alur secara bertahap menyatu ke arah ujung kepala penis, meninggalkan garis perpaduan di permukaan yang disebut jahitan penis, dan pembukaan uretra secara bertahap bergerak ke arah kepala penis. Di ujung kelenjar, sel-sel ektodermal tumbuh ke dalam untuk membentuk tali sel, yang kemudian disalurkan ke uretra, di mana uretra ektopik terbuka ke ujung kelenjar. Mesenkim nodul genital berdiferensiasi menjadi korpus kavernosum penis dan badan permukaan uretra. Tonjolan genital di kedua sisi nodul genital berkembang, bergerak ke arah ekor dan menyatu satu sama lain untuk membentuk skrotum. Alat kelamin luar wanita berkembang secara alami dari primordium alat kelamin luar embrionik tanpa adanya androgen, suatu proses yang sedikit lebih lambat daripada pria. Kelenjar genital tumbuh sedikit membentuk klitoris, tonjolan genital di setiap sisi membentuk labia mayora, lipatan uretra tidak menyatu membentuk labia minora, bagian dari sinus urogenital membentuk uretra dan sebagian besar sisanya secara signifikan lebih lebar dan lebih dangkal, dan selaput sinus urogenital pecah membentuk ruang depan vagina. Androgen memainkan peran kunci dalam diferensiasi dan perkembangan alat kelamin luar. Diferensiasi progenitor genital awal untuk membentuk alat kelamin eksternal pria terutama merupakan hasil dari dihidrotestosteron, yang diubah dari testosteron oleh aksi enzim 5α reduktase. Yang terakhir ini beberapa kali lebih aktif secara biologis daripada testosteron dan karena itu memperkuat efeknya. Perkembangan alat kelamin eksternal setelah minggu ke-12 kehidupan embrio dan hingga kelahiran, dan bahkan kemudian selama masa pubertas, terutama terkait dengan testosteron. Efek androgen pada diferensiasi dan perkembangan alat kelamin eksternal embrio adalah: 1. Perkembangan penis dari primordium genital; perkembangan uretra pria dan pembukaannya ke ujung penis: biasanya diperkirakan bahwa lipatan uretra menyatu untuk membentuk uretra, yang berakhir di bagian cekung dari ujung kepala penis. Namun, penelitian terbaru telah memberikan cahaya baru pada perkembangan uretra, menunjukkan bahwa lempeng uretra endotel memanjang dari simpul genital ke ujung kelenjar sejak awal perkembangan dan (pada embrio tikus) saluran melalui apoptosis untuk membentuk uretra jantan. Dengan tidak adanya androgen, lempeng uretra membentuk begitu banyak apoptosis sehingga nodus genital runtuh ke perineum karena tidak adanya pertumbuhan punggung yang sesuai. Hal ini menghasilkan pembentukan klitoris wanita dan uretra wanita yang pendek. 2. Dinding labial skrotum menyatu membentuk skrotum dan membentuk punggungan skrotum di tengahnya: pada embrio betina, lipatan skrotum labial tetap tidak menyatu dan membentuk labia mayora. Bagian posterior dinding sinus urogenital menebal membentuk lempeng vagina yang dilubangi untuk membentuk vagina bagian bawah. 3. Sinus urogenital berkembang menjadi uretra kandung kemih dan prostat: bagian ekor dari duktus Mullerian yang menyatu tetap ada sebagai vesikula prostat atau karunkula mani. Pada embrio wanita, lempeng vagina, dinding posterior sinus urogenitalis menebal dan saluran untuk membentuk vagina bagian bawah. Pada embrio pria, androgen mempertahankan efeknya pada alat kelamin setelah minggu ke-12 hingga kelahiran, sehingga alat kelamin eksternal terus berkembang menjadi bentuk pria yang berkembang sempurna. setelah 12 minggu, efek dihidrotestosteron menurun, sementara efek langsung testosteron secara bertahap meningkat saat testis tumbuh dan berkembang serta menghasilkan lebih banyak testosteron. Pada saat yang sama, testis secara bertahap turun dan atresia sfingter terjadi sebagai respons terhadap testosteron dan CGRP yang disekresikan oleh GFN (saraf femoralis genital). Pada kasus embrio wanita, kadar androgen yang abnormal menyebabkan berbagai tingkat pembesaran klitoris, fusi labial, dan pembentukan sinus urogenital. III. Regulasi genetik dan hormonal perkembangan jenis kelamin janin Karena bentuk dasar perkembangan jenis kelamin adalah perkembangan jenis kelamin perempuan, perkembangan jenis kelamin laki-laki adalah proses intervensi aktif dan dipaksakan yang membutuhkan berbagai faktor untuk menentukan pembentukan testis, degenerasi saluran müllerian, dan pembentukan alat kelamin internal dan eksternal laki-laki yang berbeda. Ada serangkaian gen yang terkait dengan pembentukan testis, banyak di antaranya yang masih belum terlokalisasi dengan tepat. Studi tentang sindrom pembalikan jenis kelamin dan embrio murine sebagian besar telah menjelaskan sejumlah gen kunci – gen SRY, wilayah terkait jenis kelamin pada kromosom Y, adalah kunci untuk mengontrol pembentukan testis, dan pengenalan gen SRY ke dalam embrio tikus XX telah menunjukkan kemunculan testis dan karakteristik pria. meiosis paternal sering terjadi ketika ada pasangan daerah mirip autosom pada kromosom X dan Y. Ketika gen SRY terletak sangat dekat dengan batas daerah autosom, gen ini dapat ditransfer ke kromosom Y jika pertukaran materi genetik antara kromosom X dan Y melebihi batas daerah autosomnya. Mutasi pada gen SRY telah dikaitkan dengan kemandulan gonad dan pembalikan jenis kelamin XY secara lengkap (sindrom Swyer). Namun, hanya 15-20% dari pasien tersebut yang benar-benar ditemukan memiliki mutasi pada gen SRY, yang menunjukkan bahwa ada gen lain yang terkait dengan penentuan testis. Salah satunya adalah gen SOX9, yang juga mengkode protein yang mengandung modifikasi asam amino terkait HMG, sebuah faktor transkripsi. mutasi pada gen SOX9 menyebabkan sindrom cacat parah pada tulang dada dan tulang tungkai, dan dalam banyak kasus disertai dengan kelainan pada gonad dan organ reproduksi. gen SOX9 dapat diaktifkan oleh gen SRY, karena kedua gen tersebut terkait sementara pada saat yang sama dalam sel Sertoli embrio. Gen SOX9 dapat diaktifkan oleh gen SRY, karena kedua gen tersebut untuk sementara terkait dan diekspresikan dalam sel Sertoli embrio. Apakah gen-gen lain harus diatur oleh dua faktor transkripsi utama ini masih belum jelas. Khususnya, gen SOX9 dapat mengatur ekspresi gen AMH. Hingga saat ini, belum ada gen yang produknya terkait dengan perkembangan ovarium yang teridentifikasi. Namun, keberadaan gen yang mirip dengan anti-testis telah dilaporkan. Duplikasi lengan pendek kromosom X dapat menyebabkan pembalikan jenis kelamin XY secara lengkap, dan gen DAX1 pada interval ini adalah salah satu reseptor hormon nuklir. Dihipotesiskan bahwa ekspresi berlebih dari DAX1 secara langsung memblokir SRY atau secara tidak langsung memblokir aktivitas SRY melalui peningkatan regulasi SOX9. Gen WNT4 lainnya, terlokalisasi pada kromosom 1p34, menunjukkan sifat genetik anti-testicular berdasarkan replikasi pada 1p32-1p35 pada individu dengan feminisasi XY yang terbalik. baik DAX1 dan WNT4 pada awalnya diekspresikan di testis dan ovarium, dan kemudian hanya bertahan di ovarium. Berbeda dengan perkembangan jenis kelamin perempuan pada embrio, yang tidak memerlukan keterlibatan estrogen, diferensiasi jenis kelamin laki-laki memerlukan keterlibatan produk androgen yang sangat terkonsentrasi pada waktu-waktu tertentu. Lebih lanjut, androgen utama, termasuk testosteron dan dihidrotestosteron (DHT), mengatur perkembangan jenis kelamin dengan mengikat reseptor androgen (AR) spesifik dalam jaringan target. Androgen disintesis oleh sel Leydig, awalnya secara mandiri dan kemudian bergantung pada human chorionic gonadotropin (hCG), yang disekresikan oleh plasenta. Di akhir masa kehamilan, saat hCG menurun, sintesis androgen dikendalikan oleh hormon luteinising (LH) yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis janin. Penis tumbuh dan berkembang selama trimester kedua, sehingga kelainan bentuk mikropenis sering terjadi pada bayi baru lahir dengan hipopituitarisme genetik. Kadar androgen yang tepat dan aktivitasnya yang cukup untuk memastikan perkembangan organ reproduksi internal dan eksternal bergantung pada keberadaan reseptor LH / hCG normal dalam membran sel Leydig, yang pada gilirannya mensintesis testosteron dari kolesterol dalam serangkaian reaksi enzimatik, mengubah testosteron menjadi metabolit DHT yang lebih kuat, dan pada akhirnya androgen (testosteron dan DHT) mengaktifkan faktor transkripsi AR, setiap kekurangan zat ini dapat menyebabkan Disforia gender XY. Androgen adalah hormon steroid yang mengandung 18 atom karbon dan, selain diproduksi di testis, juga dapat berasal dari korteks adrenal. Ada berbagai hormon steroid dengan aktivitas androgenik, termasuk testosteron, androstenedion, dehidroepiandrosteron, dan androstenedion, di antaranya testosteron adalah yang paling aktif; dalam keadaan normal, testosteron juga dapat masuk ke dalam prostat dan sel jaringan lain dan diubah menjadi dihidrotestosteron (DHT) oleh enzim 5α reduktase. Sekitar minggu ke-20 kehidupan janin, sinus urogenital perlu berkembang menjadi prostat, penis, uretra, dan skrotum di bawah aksi dihidrotestosteron. Ketika enzim 5α reduktase rusak, enzim ini tidak dapat mengubah testosteron menjadi dihidrotestosteron, prostat tidak berkembang, dan alat kelamin eksternal tidak berdiferensiasi secara sempurna. Biosintesis androgen, estrogen, dan korteks adrenal memiliki bahan baku yang sama – kolesterol – dan oleh karena itu ketiganya secara kolektif disebut sebagai hormon steroid. Sistem enzimatik yang terlibat dalam biosintesis ketiga hormon steroid pada dasarnya sama, dengan pengecualian 11-hidroksilase dan 21-hidroksilase, yang spesifik untuk kortikosteroid, dan enzim lainnya yang umum ditemukan pada testis, ovarium, dan korteks adrenal; hormon-hormon steroid ini saling terkait dalam sintesisnya dan merupakan perantara satu sama lain, dan kekurangan satu enzim atau gangguan metabolisme dapat secara langsung maupun tidak langsung memengaruhi biosintesis dan aksi dua hormon lainnya. Diagram berikut ini menunjukkan biosintesis hormon steroid. Diagram di bawah ini menunjukkan proses biosintesis hormon steroid dan sistem enzimatik yang terkait. Cacat enzim yang umum terjadi meliputi 21-hidroksilase, yang merupakan penyebab utama hiperplasia adrenokortikal kongenital; 17α-hidroksilase, yang menyebabkan maskulinisasi pada wanita; 17β-reduktase, yang menyebabkan kegagalan untuk mengubah dehidroepiandrosteron menjadi androstenedion dan testosteron, yang mengakibatkan hipermaskulinisasi; dan 5α-reduktase, yang juga menyebabkan gangguan produksi dihidrotestosteron, yang mengakibatkan hipermaskulinisasi XY. Perubahan fisiologis selama masa pubertas terkait dengan steroid adrenal dan gonad, yang produksi dan sekresinya secara normal dikontrol oleh hormon pelepas gonadotropin di sistem saraf pusat. Hormon pelepas gonadotropin (GnRH) adalah hormon peptida yang diproduksi oleh hipotalamus yang memiliki ritme aktivitas siklik dan mengontrol serta mengatur sintesis dan pelepasan hormon luteinisasi (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH) dari kelenjar hipofisis anterior. Regulasi hormon pelepas gonadotropin tidak diketahui, tetapi kadar hormon pelepas gonadotropin, hormon luteinising dan hormon perangsang folikel yang disekresikan pada berbagai tahap dari embrio hingga dewasa relatif dipahami dengan baik. Pada trimester pertama, produksi plasenta human chorionic gonadotropin (HCG) secara langsung menstimulasi reseptor hormon luteinisasi gonad janin. Setelah tiga bulan, kadar hormon pelepas gonadotropin meningkat, menggantikan HCG, dan hormon luteinisasi janin (LH) serta hormon perangsang folikel (FSH) digunakan untuk menyelesaikan pematangan gonad. Tingkat sekresi hormon pelepas gonadotropin mencapai puncaknya pada saat lahir hingga usia sekitar 6 bulan, dan kemudian aktivitas sekresi menurun hingga usia prapubertas. Pada permulaan masa pubertas, aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium menjadi lebih aktif lagi, dan siklus ini berlanjut hingga setelah menopause. Wanita dengan sindrom Turner (hilangnya satu kromosom X atau kromosom X yang tidak normal) memiliki kadar estrogen yang sangat rendah dan kadar hormon luteinizing dan hormon perangsang folikel yang tinggi hingga puncak prapubertas, yang mengimplikasikan adanya penekanan terhadap sekresi hipotalamus. Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas hipotalamus ditekan oleh kadar hormon seks yang biasanya rendah sebelum masa pubertas. Pada masa pubertas, kelenjar hipofisis menjadi matang dan produksi androgen di zona retikuler kelenjar adrenal meningkat. Steroid ini diubah untuk menghasilkan testosteron dan bertanggung jawab atas percepatan pertumbuhan, berkontribusi pada pematangan epifisis, pertumbuhan rambut kemaluan, dan kemungkinan perubahan pada kulit seperti jerawat. Sekali lagi, mekanisme pemicu untuk aktivitas yang berubah ini tidak jelas. Untuk perkembangan seksual pria, hanya hormon luteinising (LH) yang diperlukan untuk merangsang produksi testosteron oleh sel mesenkim testis (sel Leydich). Aksi androgenik menghasilkan berbagai perkembangan seksual pubertas pria. Sistem aksi hormonal tunggal ini relatif sederhana dan dapat dengan mudah diilustrasikan atau ditiru oleh proses patologis, sedangkan proses perkembangan yang terkoordinasi dan kebiasaan pada wanita jauh lebih kompleks. Pubertas dini dapat dianggap mungkin terjadi jika laki-laki menunjukkan tanda-tanda pubertas sebelum usia 9 tahun; sebaliknya, jika tidak ada perkembangan pubertas setelah usia lebih dari 14 tahun, perkembangan seksual yang tertunda atau tidak ada perkembangan seksual harus dipertimbangkan. Pada pria, pematangan pubertas ditandai dengan pembesaran testis, pertumbuhan rambut kemaluan, pembesaran penis, pertumbuhan tinggi badan, pertumbuhan jenggot, dan pembentukan fisik pria. Selama perkembangan seksual wanita, hormon luteinising (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH) diperlukan untuk merangsang aktivitas fungsional ovarium, pertumbuhan folikel, dan produksi hormon steroid estrogen. Estrogen merangsang perkembangan dan pertumbuhan payudara, pembentukan fisik wanita, pemanjangan vulva, pembesaran labia minora, pematangan mukosa vagina, pembesaran rahim dan permulaan menstruasi. Namun, permulaan fungsi adrenal, perkembangan rambut kemaluan, perkembangan bau badan, peningkatan tinggi badan dan pematangan kerangka adalah aktivitas yang terutama terkait dengan aktivitas adrenal dan, pada tingkat yang lebih rendah, sintesis androgen oleh ovarium. Timbulnya tanda-tanda pubertas sebelum usia 7-8 tahun merupakan tanda pubertas dini, sedangkan tidak adanya pubertas wanita pada usia 13 tahun harus dianggap sebagai tanda perkembangan yang tertunda. Hasil pubertas pada wanita adalah pembesaran ovarium, pertumbuhan payudara, rambut kemaluan, pertumbuhan vulva, pertambahan tinggi badan, menstruasi, dan pertumbuhan rambut ketiak.