Metastasis meningeal, juga dikenal sebagai metastasis meningeal atau metastasis leptomeningeal (LM), adalah komplikasi serius yang melibatkan sistem saraf pusat yang disebabkan oleh metastasis ekstensif sel tumor ganas yang menyusup ke dalam meningen dan ruang subarakhnoid. Insidennya menyumbang sekitar 5-10% dari semua komplikasi pada pasien tumor, dan meningkat dari tahun ke tahun seiring dengan semakin lamanya kelangsungan hidup pasien tumor, prognosis pasien dengan LM sangat buruk, dan bahkan setelah pengobatan, kelangsungan hidup pasien masih rendah, dengan rata-rata kelangsungan hidup hanya 2-4 bulan [1-2]. Untuk meringankan gejala, memperpanjang kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas hidup, kami telah merawat beberapa pasien LM dengan ventriculoperitoneal shunt (VP shunt) dan kemoterapi intracerebroventricular melalui kapsul Ommaya berdasarkan radioterapi dan kemoterapi. Kasus-kasus ini sekarang dianalisis secara retrospektif untuk mengeksplorasi nilai dan signifikansi bedah saraf dalam pengobatan LM yang berasal dari adenokarsinoma paru. 1, DATA DAN METODE 1.1 Informasi umum Data klinis pasien dengan LM asal adenokarsinoma paru yang didiagnosis di rumah sakit kami antara Juni 2006 dan Februari 2012 dikumpulkan, dan data tindak lanjut ditingkatkan, dan total 39 pasien dimasukkan. Di antara mereka, 16 kasus adalah laki-laki dan 23 kasus adalah perempuan; usia berkisar antara 33 hingga 67 tahun, dengan usia rata-rata 54 tahun; 20 kasus disertai dengan metastasis parenkim intrakranial. Interval antara diagnosis fokus utama dan deteksi metastasis meningeal berkisar antara 3 hingga 28 bulan, dengan median waktu 13 bulan. Sakit kepala adalah gejala yang paling umum (71,8%, 29/39), disertai dengan berbagai tingkat mual dan muntah, oedema papila optik, kelemahan tungkai, dan keterlibatan saraf kranial terdeteksi pada beberapa pasien (12,8%, 5/39). Perbedaan jenis kelamin, usia, skor KPS, gejala klinis, karakteristik metastasis, dan durasi adenokarsinoma paru antara kedua kelompok sebelum menerima pengobatan tidak signifikan secara statistik (semua P>0,05) dan sebanding. 1.2 Kriteria diagnostik Pasien dengan riwayat adenokarsinoma paru yang jelas, disertai gejala dan tanda neurologis yang baru muncul, dan salah satu dari dua kondisi berikut ini dapat didiagnosis sebagai metastasis meningeal adenokarsinoma paru: (i) Ditemukan sel tumor ganas di dalam cairan serebrospinal. (ii) Terdapat satu manifestasi pencitraan CT atau MRI yang jelas. 1.3 Manifestasi pencitraan: CT scan polos tidak dapat menemukan metastasis meningeal, tetapi pemindaian yang disempurnakan dapat menunjukkan peningkatan meningeal, yang memberikan nilai untuk diagnosis. Namun, MRI yang disempurnakan masih lebih disukai untuk diagnosis pencitraan LM [3], yang biasanya menunjukkan tanda-tanda langsung seperti penebalan meningeal atau disertai dengan nodul, peningkatan linier atau lurik meningeal, peningkatan meningeal yang menyebar, dan kadang-kadang tanda-tanda kaudatus, dan disertai dengan perubahan sekunder seperti berkurangnya volume parenkim otak, edema otak, dan edema periventrikel. 1.4 Metode pengobatan Analisis retrospektif terhadap data klinis menunjukkan bahwa: 16 pasien diobati dengan VP shunt + penempatan kapsul Ommaya; 8 pasien diobati dengan penempatan kapsul Ommaya sederhana, dan semuanya diobati dengan radioterapi simultan + kemoterapi tambahan + kemoterapi intraserebroventrikular setelah operasi; 15 pasien diobati hanya dengan radioterapi simultan + kemoterapi tambahan, dan di antara mereka, 7 pasien diobati dengan kemoterapi intratekal. Radioterapi seluruh otak dilakukan dengan iradiasi eksternal akselerator linier 6MVX, DT40Gy/20 kali/4 minggu, dan kemoterapi sinkron temozolomide 75mg / (m2 / hari) digunakan selama periode radioterapi, yang berlangsung hingga akhir radioterapi. Kemoterapi tambahan diberikan dengan rejimen temozolomide (300 mg/m2, d1-5), nedaplatin (80 mg/m2, d1), dan vinkristin (1,4 mg/m2, d1), yang diulang setiap 4 minggu. Kemoterapi intratekal dan intraserebroventrikular diberikan dengan sitarabin 50mg/m2 dua kali seminggu sampai remisi sitologi dan penanda lengkap. 1.5 Metode statistik Paket perangkat lunak statistik SPSS 16.0 digunakan untuk analisis data, dan metode Kaplan-Meier digunakan untuk analisis ketahanan hidup dan merencanakan kurva ketahanan hidup, uji Log-rank digunakan untuk analisis perbedaan antar kelompok, dan uji-t untuk sampel independen digunakan untuk perubahan KPS pasien sebelum dan sesudah operasi. Tingkat uji ditetapkan sebagai a = 0,05 (dua sisi), dan P <0,05 dianggap sebagai perbedaan yang signifikan secara statistik. 2, Hasil 39 pasien dengan adenokarsinoma paru LM ditindaklanjuti hingga 9 Juli 2012, 1 pasien mengalami obstruksi pirau setelah operasi, 1 pasien mengalami cairan yang dienkapsulasi di pirau perut, kondisi fisik pasien membaik secara signifikan setelah pemasangan VP shunt + Ommaya capsule, dan KPS meningkat secara rata-rata dalam 2 minggu pertama setelah operasi dibandingkan dengan periode sebelum operasi. Jumlah rata-rata siklus kemoterapi tambahan yang diselesaikan pada seluruh kelompok adalah 3. Semua pasien meninggal karena perkembangan tumor. Waktu kelangsungan hidup keseluruhan pasien berkisar antara 0,6 hingga 26 bulan, dengan rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan 5,1 bulan dan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun sebesar 12,8% (5/39). Ke-39 pasien dengan metastasis meningeal dari adenokarsinoma paru dibagi menjadi: kelompok VP shunt + bursa Ommaya, kelompok bursa Ommaya saja, dan kelompok non-bedah menurut modalitas pengobatan. Ditemukan bahwa median kelangsungan hidup kelompok VP shunt + kapsul Ommaya dan kelompok non-bedah masing-masing adalah 7,8 bulan dan 3,2 bulan, dan perbedaan antara kedua kelompok tersebut signifikan secara statistik (2 = 8,450, P = 0,015); kelangsungan hidup median kelompok VP shunt + kapsul Ommaya dan kelompok kapsul Ommaya sederhana adalah 7,8 bulan dan 5,8 bulan, dan perbedaan antara kedua kelompok tersebut tidak signifikan secara statistik (2 = 1,5, P = 0,015); kelangsungan hidup median kelompok VP shunt + kapsul Ommaya dan kelompok kapsul Ommaya murni adalah 7,8 bulan dan 5,8 bulan. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua kelompok (2 = 1,355, P = 0,244); perbedaan antara kelompok bursa Ommaya dan kelompok non-bedah tidak signifikan secara statistik. Gambar 2 Pengaruh tingkat kelangsungan hidup pasien dengan metode pengobatan yang berbeda 3. Diskusi Dengan perpanjangan masa hidup pasien tumor dan kemajuan teknologi pencitraan, insiden metastasis meningeal meningkat dari tahun ke tahun. Angka kejadian metastasis meningeal meningkat dari tahun ke tahun. Pengobatan tradisional terutama meliputi radioterapi, kemoterapi sistemik dan intratekal, dll. Karena metastasis meningeal merupakan stadium lanjut dari tumor ganas, kondisi fisik pasien buruk, ditambah dengan toksisitas tinggi dan efek samping yang terkait dengan pengobatan, efek terapeutik tidak memuaskan [1,2,4]. Kemoterapi intraserebroventrikular bedah saraf yang diberikan kepada pasien melalui pirau ventrikuloperitoneal dan penempatan kapsul Ommaya dapat dengan cepat meringankan gejala klinis pasien, memperbaiki atau menstabilkan fungsi neurologis pasien, dan meningkatkan kualitas hidup pasien [4]. Penelitian ini menunjukkan bahwa KPS pasien secara signifikan lebih tinggi 2 minggu setelah VP shunt (P = 0,000), dan peningkatan yang signifikan pada kondisi fisik pasien dalam waktu singkat ini sering kali disebabkan oleh pemulihan yang cepat dari kondisi hipertensi intrakranial setelah VP shunt. Meninjau data klinis dari kelompok pasien ini, ditemukan bahwa semua pasien dalam kelompok ini memiliki tingkat peningkatan tekanan intrakranial yang berbeda, dan mekanisme yang mungkin terjadi adalah sebagai berikut: sel tumor ganas memblokir butiran arachnoid ketika mereka kembali dengan cairan serebrospinal, yang mengganggu penyerapan cairan serebrospinal dan menyebabkan terjadinya hidrosefalus lalu lintas; selain itu, sel kanker dan metabolitnya terakumulasi di dalam cairan serebrospinal dan menstimulasi membran meningeal pilonidal dan jaringan otak untuk menghasilkan peradangan tumor, yang menyebabkan pembengkakan otak yang meluas atau fokus. Selain itu, akumulasi sel kanker dan metabolitnya di dalam cairan serebrospinal menstimulasi membran pilonidal dan jaringan otak untuk menghasilkan peradangan tumor, yang menyebabkan pembengkakan otak yang meluas atau fokal dan meningkatkan tekanan intrakranial. Shunt dapat menyiram dan memindahkan sel kanker dalam cairan serebrospinal, mengurangi rangsangan pada meninges dan saraf akibat penyebaran dan penanaman sel kanker yang luas, dan yang lebih penting lagi, shunt ventrikuloperitoneal dapat mengulur waktu yang berharga untuk perawatan radioterapi lebih lanjut. Oleh karena itu, dalam pekerjaan klinis, kita harus mengamati dengan cermat gejala tekanan tengkorak tinggi pada pasien, dan di bawah premis untuk memastikan keamanan, lakukan pungsi lumbal tepat waktu untuk mengukur tekanan cairan serebrospinal dan pemeriksaan sitologi cairan serebrospinal [5], untuk memperjelas diagnosis dan melakukan pengobatan yang efektif. Untuk pasien yang tidak sembuh dengan pengobatan penyakit dalam, VP shunt harus dilakukan tepat waktu untuk mencegah terjadinya hernia otak. Tentu saja, tidak dapat dipungkiri bahwa dengan melakukan shunting, risiko metastasis implantasi abdomen pada pasien meningkat, namun, tidak satu pun dari 16 pasien kami yang menjalani shunting abdomen mengalami asites ganas dan komplikasi metastasis implantasi abdomen yang serius. Penelusuran literatur nasional dan internasional yang relevan juga menunjukkan hanya satu laporan kasus asites ganas yang dilaporkan oleh Lee [6]. Ditemukan juga bahwa rata-rata kelangsungan hidup pasien pada kelompok VP shunt + penempatan kapsul Ommaya (7,8 bulan) secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok non-bedah (3,2 bulan). Selain peran penting VP shunt dalam meredakan gejala pasien dengan cepat, kemoterapi intraserebroventrikular melalui kapsul Ommaya juga menjadi alasan penting untuk memperpanjang kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan. Dibandingkan dengan metode pemberian obat intratekal tradisional, pemberian obat melalui kapsul Ommaya lebih efektif, yang dianalisis karena alasan berikut: kemoterapi intraserebroventrikular dapat mendistribusikan obat secara lebih baik secara merata di dalam cairan serebrospinal dan meningkatkan kemanjuran pengobatan, dan kemoterapi intraserebroventrikular melalui kapsul Ommaya relatif tidak terlalu menyakitkan, nyaman dan aman [7]. Sel-sel tumor ganas sering menyerang pleksus koroid melalui sirkulasi darah dan kemudian masuk ke dalam cairan serebrospinal, dan injeksi intratekal tusukan lumbal sulit untuk membuat obat mundur ke ventrikel lateral dan bekerja pada sumber sel tumor, sedangkan kapsul Ommaya dapat membuat obat kemoterapi terdistribusi secara seragam di ventrikel dan ruang subarakhnoid rongga otak dan subarakhnoid otak [8,9]. Namun, dalam penelitian kami, kami menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara pasien dalam kelompok kemoterapi intraserebroventrikular dengan kapsul Ommaya saja (kelangsungan hidup rata-rata 5,8 bulan) dan pasien dalam kelompok non-bedah (kelangsungan hidup rata-rata 3,2 bulan) (P>0,05), dan alasan utama untuk hal ini mungkin karena fakta bahwa jumlah kasus pasien pada kelompok kapsul Ommaya terlalu kecil (n = 8), yang hanya mencakup 20,5% dari semua pasien dalam kelompok tersebut. Oleh karena itu, kami menggabungkan kelompok penempatan VP shunt + bursa Ommaya dengan kelompok penempatan bursa Ommaya saja dan membandingkannya dengan kelompok non-bedah, dan menemukan bahwa perbedaan antara kedua kelompok berbeda secara statistik (2 = 7,586, P = 0,006), dan perbedaannya secara signifikan lebih besar setelah kombinasi dibandingkan dengan perbedaan antara kelompok penempatan VP shunt + bursa Ommaya dan kelompok non-bedah (P = 0,006 VSP = 0,015), oleh karena itu kemoterapi intraserebroventrikular melalui kapsul Ommaya masih dianggap sebagai pengobatan yang efektif, tetapi masih perlu dikonfirmasi oleh penelitian acak terkontrol multisenter dengan sampel yang besar. Tentu saja, karena penelitian telah menunjukkan bahwa agen kemoterapi yang disuntikkan ke dalam cairan serebrospinal hanya dapat menembus parenkim otak hingga jarak 3 mm di luar meninges ventrikel. Oleh karena itu, pasien dengan metastasis intra-parenkim otak masih harus diobati dengan kombinasi radioterapi lokal dan kemoterapi sistemik [10,11]. Pengobatan empiris saat ini menegaskan bahwa sebagian besar pasien dengan metastasis meningeal dapat memperoleh manfaat dari kemoterapi sistemik, terutama karena: penghalang darah-otak dan darah-cairan serebrospinal terganggu pada pasien dengan metastasis meningeal; kemoterapi sistemik dapat mengontrol lesi yang tidak ditembus oleh agen kemoterapi intratekal; dan juga dapat bermanfaat bagi pasien yang lesi primernya tidak terkontrol. Dalam sebuah studi retrospektif oleh Oechsle et al [12], kemoterapi sistemik ditemukan sebagai faktor penting yang memengaruhi waktu bertahan hidup pada metastasis meningeal, bahkan lebih dari kemoterapi lokal. Temozolomide adalah agen alkilasi oral baru yang melintasi sawar darah-otak dan masuk ke dalam cairan serebrospinal, dan memiliki efek toksik yang rendah, sehingga lebih sesuai untuk pasien dengan keganasan lanjut [13]. Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa obat erlotinib yang ditargetkan secara molekuler memiliki efek yang luar biasa dalam pengobatan metastasis meningeal dari adenokarsinoma paru [14], yang membuka cara berpikir baru tentang pengobatan metastasis meningeal, tetapi masih perlu dikonfirmasi oleh sejumlah besar uji klinis. Sebagai kesimpulan, kami mengalami dalam penelitian kami bahwa pengobatan pirau ventrikuloperitoneal dan kemoterapi intraserebroventrikular melalui kantung Ommaya dapat meningkatkan kualitas kelangsungan hidup dan memperpanjang waktu kelangsungan hidup pasien sampai batas tertentu ketika diberikan sesuai dengan kondisi spesifik pasien berdasarkan kombinasi radioterapi seluruh otak dan kemoterapi berbasis temozolomide.