Tanggal persetujuan: 15 November 2007
Tanggal revisi: 05 Desember 2007
21 Oktober 2008
13 Juli 2016
19 Desember 2016
21 Juni 2019
01 Desember 2019
15 Juni 2020
xxxx xx xx xx
Petunjuk Tablet Kloksasin Kalium Hidroklorotiazid
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter Anda
Nama Obat]
Nama generik: Losartan Potassium dan Tablet Hidroklorotiazid
Nama bahasa Inggris: Losartan Potassium dan Tablet Hidroklorotiazid
Hanyu Pinyin: Lüshatanjia Qinglüsaiqin Pian
Bahan-bahan
Produk ini adalah sediaan majemuk, yang komposisinya adalah: setiap tablet mengandung 50mg kalium kloksartan dan 12,5mg hidroklorotiazid.
Nama kimiawi Coxsartan Potassium adalah: 2-butil-4-kloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-il)[1,1′-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-methanol monopotassium salt.
Nama kimia hidroklorotiazid adalah: 6-kloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiazin-7-sulfonamida-1,1-dioksida.
Rumus struktur kimia.
Kalium kloksasin.
Hidroklorotiazid: Rumus molekul: Kalium Closartan: C22H22ClKN6O; Hidroklorotiazid: C7H8ClN3O4S2
Berat molekul: Klorsartan kalium: 461,01; Hidroklorotiazid: 297,74
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film, yang tampak putih atau putih pudar setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Produk ini digunakan untuk pengobatan hipertensi dan diindikasikan untuk pasien yang diobati dengan kombinasi obat.
Spesifikasi
Setiap tablet mengandung Coxsartan Potassium 50mg dan Hydrochlorothiazide 12.5mg.
Dosis]
Dosis awal dan pemeliharaan yang biasa dari produk ini adalah satu tablet hidroklorotiazid kalium closartan (50mg + 12,5mg) sekali sehari. Pada pasien dengan respons yang tidak memadai, dosis dapat ditingkatkan menjadi dua Tablet Kloksasin Kalium Hidroklorotiazid (50mg + 12,5mg) sekali sehari dan ini adalah dosis harian maksimum. Biasanya, efek anti-hipertensi diperoleh dalam waktu 3 minggu setelah memulai pengobatan.
Produk ini tidak boleh digunakan pada pasien dengan volume darah yang tidak mencukupi (misalnya pasien yang diobati dengan diuretik dosis tinggi).
Tidak dianjurkan untuk pasien dengan insufisiensi ginjal berat (klirens kreatinin ≤ 30 mL/menit) atau insufisiensi hati.
Pada pasien lansia dengan hipertensi, tidak diperlukan penyesuaian dosis awal, tetapi Tablet Kloksasin Kalium Hidroklorotiazid (100mg + 25mg) tidak boleh digunakan sebagai pengobatan awal pada pasien lansia.
Produk ini dapat dikonsumsi bersamaan dengan obat anti-hipertensi lainnya.
Produk ini dapat dikonsumsi bersama makanan atau sendirian.
[Reaksi yang Merugikan].
Dalam uji klinis Kloksasin Kalium-Hidroklorotiazid, tidak ada reaksi merugikan spesifik yang diamati dengan formulasi kombinasi ini. Itu terbatas pada reaksi merugikan yang dilaporkan sebelumnya terhadap kalium closartan dan / atau hidroklorotiazid. Insiden keseluruhan reaksi merugikan dengan formulasi kombinasi ini mirip dengan plasebo. Persentase gangguan pengobatan juga serupa dengan plasebo.
Secara umum, coxsartan potassium-hydrochlorothiazide dapat ditoleransi dengan baik. Sebagian besar reaksi merugikan bersifat ringan dan sementara dan tidak memerlukan gangguan pengobatan.
Pusing adalah satu-satunya efek samping yang dilaporkan dalam uji klinis terkontrol kloroksantan kalium-hidroklorotiazid untuk hipertensi esensial yang berhubungan dengan obat dan terjadi pada tingkat yang lebih besar dari 1% atau lebih dan lebih tinggi dari plasebo.
Dalam uji klinis terkontrol pada pasien hipertensi dengan hipertrofi ventrikel kiri, losartan (biasanya dalam kombinasi dengan hidroklorotiazid) dapat ditoleransi dengan baik. Reaksi merugikan terkait obat yang paling umum adalah pusing, kelemahan/kelelahan dan vertigo.
Reaksi merugikan lainnya yang diidentifikasi dengan penggunaan produk ini pasca pemasaran, dan / atau dengan penggunaan Crosartan dan hidroklorotiazid saja dalam uji klinis atau pasca pemasaran, adalah sebagai berikut.
Tumor jinak, ganas dan tumor yang tidak diketahui sifatnya (termasuk kistik dan polipoid): kanker kulit non-melanoma (karsinoma sel basal, karsinoma sel skuamosa).
Gangguan darah dan sistem limfatik: trombositopenia, anemia, anemia aplastik, anemia hemolitik, leukopenia, defisiensi granulosit.
Gangguan sistem kekebalan: angioedema (termasuk oedema laring dan vokal yang menyebabkan obstruksi jalan napas dan / atau pembengkakan pada wajah, bibir, faring dan / atau lidah) jarang dilaporkan pada pasien yang diobati dengan Kloksasin; beberapa pasien ini mengalami angioedema sebagai akibat dari obat lain (mis. ACE inhibitor).
Gangguan metabolisme dan nutrisi: anoreksia, hiperglikemia, hiperurisemia, ketidakseimbangan elektrolit termasuk hiponatraemia dan hipokalemia.
Gangguan mental: insomnia, kegelisahan.
Gangguan neurologis: gangguan rasa, sakit kepala, migrain, kelainan sensorik.
Gangguan mata: xanthopsia, penglihatan kabur sementara.
Gangguan jantung: palpitasi, takikardia.
Gangguan pembuluh darah: hipotensi postural terkait dosis, vaskulitis nekrosis (vaskulitis) (vaskulitis kutaneous).
Gangguan pencernaan: dispepsia, sakit perut, iritasi saluran pencernaan, kram, diare, sembelit, mual, muntah, pankreatitis, salpingitis.
Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum: batuk, hidung tersumbat, faringitis, gangguan sinus, infeksi saluran pernapasan bagian atas, gangguan pernapasan (termasuk pneumonia dan oedema paru)
Gangguan hepatobilier: hepatitis, penyakit kuning (penyakit kuning bilier intrahepatik).
Gangguan kulit dan jaringan subkutan: ruam, pruritus, purpura (termasuk Henoch-Schönlein purpura), epidermolisis bullosa toksik, urtikaria, erisipelas, fotosensitivitas, lupus eritematosus kulit.
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat: nyeri punggung, kejang otot yang menyakitkan, kram otot, mialgia, artralgia.
Penyakit ginjal dan sistem saluran kemih: diabetes, disfungsi ginjal, nefritis interstitial, gagal ginjal.
Gangguan reproduksi dan payudara: disfungsi ereksi/impotensi.
Ketidaknyamanan sistemik dan kelainan tempat pemberian: nyeri dada, bengkak/pembengkakan, malaise, demam, kelemahan.
Studi: fungsi hati yang abnormal.
Deskripsi reaksi merugikan yang dipilih
Kanker kulit non-melanoma (karsinoma sel basal, karsinoma sel skuamosa)
Berdasarkan data yang tersedia dari studi epidemiologi, ditemukan hubungan kumulatif yang bergantung pada dosis antara hidroklorotiazid dan kanker kulit non-melanoma (BCC dan SCC).
Studi terbesar mencakup 71.533 orang dengan karsinoma sel basal (BCC) dan 8.629 orang dengan karsinoma sel skuamosa (SCC), yang dicocokkan dengan 1.430.833 dan 172.462 kontrol populasi, masing-masing. Untuk populasi karsinoma sel basal (BCC), rasio yang disesuaikan (OR) adalah 1,29 (95% Cl: 1,23-1,35) untuk dosis kumulatif tinggi hidroklorotiazid (≥50.000 mg) dan untuk populasi karsinoma sel skuamosa (SCC), rasio yang disesuaikan (OR) adalah 3,98 (95% Cl: 3,98) untuk dosis kumulatif tinggi hidroklorotiazid (≥50.000 mg). 3,98 (95% Cl: 3,68-4,31). Hubungan dosis-respons kumulatif diamati pada populasi karsinoma sel basal (BCC) dan populasi karsinoma sel skuamosa (SCC). Studi lain termasuk 633 kanker bibir dengan 63.067 kontrol populasi mengevaluasi hubungan antara kanker bibir (SCC) dan paparan hidroklorotiazid. Ada hubungan respons dosis kumulatif antara kanker bibir (SCC) dan paparan hidroklorotiazid: rasio yang disesuaikan (OR) adalah 2,1 (95% Cl: 1,7-2,6) untuk mantan pengguna hidroklorotiazid; untuk pengguna dosis tinggi (≥25.000 mg), OR meningkat menjadi 3,9 (95% Cl: 3,0-4,9): untuk dosis kumulatif tertinggi (≥100.000 mg), OR meningkat menjadi 3,9 (95% Cl: 3,0-4,9). 100.000 mg), OR meningkat menjadi 7,7 (95% Cl: 5,7-10,5).
Temuan laboratorium: Dalam uji klinis terkontrol, perubahan penting secara klinis dalam indikator laboratorium standar yang penting secara klinis jarang dikaitkan dengan penerapan produk ini. Hiperkalaemia (kalium darah >5,5 mEq/L) terjadi pada 0,7% pasien, tetapi dalam uji coba ini tidak perlu menghentikan produk karena alasan ini. Peningkatan ALT jarang terjadi dan biasanya pulih setelah penghentian produk ini.
Kontraindikasi
-Pasien dengan hipersensitivitas terhadap salah satu bahan produk ini.
-Pasien dengan anuria.
-Pasien dengan hipersensitivitas terhadap sulfonamida lain.
-Produk ini tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan aliskiren pada pasien diabetes (lihat [Interaksi Obat]).
[Tindakan pencegahan].
Kloksasin-hidroklorotiazid
Embriotoksisitas
Pada pertengahan hingga akhir kehamilan, penggunaan obat yang bekerja pada sistem renin-angiotensin dapat mengurangi fungsi ginjal janin dan meningkatkan morbiditas dan mortalitas janin dan neonatal. Hipohidramnion yang dihasilkan dapat dikaitkan dengan insufisiensi paru-paru janin dan kelainan bentuk rangka. Efek samping neonatal yang potensial termasuk kraniosinostosis, anuria, hipotensi, gagal ginjal dan kematian. Produk harus dihentikan sesegera mungkin ketika kehamilan terdeteksi. Lihat [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui].
Reaksi alergi: angioedema. (Lihat [Reaksi yang Merugikan])
Gangguan hati dan ginjal
Produk ini tidak dianjurkan untuk pasien dengan insufisiensi hati atau insufisiensi ginjal berat (klirens kreatinin ≤ 30 mL/menit) (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).
Kloksasin
Insufisiensi ginjal
Penghambatan sistem renin-angiotensin dapat menyebabkan perubahan fungsi ginjal, dan pasien yang sensitif secara individu telah dilaporkan untuk mengembangkan
Gagal ginjal (khususnya pada beberapa kondisi di mana fungsi ginjal bergantung pada sistem renin-angiotensin-aldosteron, misalnya, dengan
insufisiensi jantung yang parah atau pasien dengan fungsi ginjal yang abnormal). Pada sebagian pasien, perubahan fungsi ginjal dapat dibalikkan setelah menghentikan pengobatan.
Perkembangan anemia telah dilaporkan pada beberapa pasien dengan penyakit ginjal yang parah atau yang telah menerima transplantasi ginjal saat diobati dengan kalium kloksasin.
Pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral atau unilateral atau stenosis arteri ginjal pada ginjal soliter dapat mengalami peningkatan urea plasma dan kreatinin dengan obat lain yang mempengaruhi sistem renin-angiotensin; efek serupa telah dilaporkan dengan coxsartan. Perubahan fungsi ginjal ini dapat dibalik dengan penghentian obat.
Kalium serum yang meningkat
Bila dikombinasikan dengan obat lain yang dapat meningkatkan kalium darah, dapat menyebabkan hiperkalaemia (lihat [Interaksi Obat)].
Hidroklorotiazid
Hipotensi dan ketidakseimbangan elektrolit
Seperti semua perawatan anti-hipertensi lainnya, hipotensi simtomatik dapat terjadi pada beberapa pasien. Dalam kasus diare atau muntah bersamaan, pasien harus diamati untuk tanda-tanda klinis ketidakseimbangan air atau elektrolit, seperti hipovolemia, hiponatraemia, alkalosis hipokloremik, hipomagnesaemia atau hipokalaemia. Tes elektrolit darah harus dilakukan secara teratur.
Efek metabolik dan endokrin
Terapi Thiazide dapat mengurangi toleransi glukosa. Penyesuaian dosis obat penurun glukosa, termasuk insulin, mungkin diperlukan (lihat [Interaksi Obat]).
Tiazid dapat mengurangi ekskresi kalsium urin dan menyebabkan peningkatan ringan intermiten dalam kalsium darah. Hiperkalemia yang signifikan mungkin merupakan tanda hiperparatiroidisme yang tersembunyi. Oleh karena itu, tiazid harus dihentikan sebelum pengukuran fungsi paratiroid dilakukan.
Peningkatan kolesterol dan trigliserida dapat dikaitkan dengan terapi diuretik thiazide.
Terapi Thiazide dapat meningkatkan hiperurisemia dan/atau gout pada sebagian pasien. Karena coxsartan menurunkan asam urat, kombinasi kalium coxsartan dan hidroklorotiazid dapat mengurangi hiperurisemia yang diinduksi diuretik.
Kanker kulit non-melanoma
Dalam studi epidemiologi, risiko kanker kulit non-melanoma (karsinoma sel basal [BCC] dan karsinoma sel skuamosa [SCC]) ditemukan meningkat seiring dengan meningkatnya dosis kumulatif hidroklorotiazid. Efek fotosensitisasi hidroklorotiazid mungkin merupakan mekanisme penyebab kanker kulit non-melanoma.
Pasien yang menggunakan hidroklorotiazid harus diberitahu tentang risiko kanker kulit non-melanoma dan disarankan untuk mengambil tindakan pencegahan untuk mengurangi paparan sinar matahari dan UV buatan. Pasien harus diperiksa secara teratur untuk lesi kulit baru dan lesi kulit yang mencurigakan harus dilaporkan ke dokter mereka untuk dievaluasi. Penggunaan hidroklorotiazid mungkin perlu dipertimbangkan kembali pada pasien dengan kanker kulit non-melanoma sebelumnya (lihat [Reaksi yang Merugikan]).
Lainnya
Reaksi alergi dapat terjadi dengan pemberian tiazid terlepas dari riwayat alergi atau asma bronkial pasien. Kasus eksaserbasi atau provokasi lupus eritematosus sistemik telah dilaporkan dengan penggunaan tiazid.
Tes anti-doping.
Produk ini mengandung hydrochlorothiazide, yang dapat menyebabkan hasil tes anti-doping positif.
Gunakan dengan hati-hati pada atlet.
[Untuk wanita hamil dan menyusui].
Penggunaan obat yang bekerja langsung pada sistem renin-angiotensin dapat menyebabkan kerusakan dan kematian embrio yang sedang berkembang. Oleh karena itu, produk ini harus dihentikan sesegera mungkin setelah kehamilan terdeteksi.
Meskipun tidak ada pengalaman dengan penggunaan produk ini pada wanita hamil, penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa kalium coxsartan berbahaya dan mematikan bagi janin dan neonatus dengan mekanisme yang diduga dimediasi oleh efek obat pada sistem renin-angiotensin. Pada manusia, perfusi ginjal janin dimulai pada pertengahan kehamilan, dan perfusi ginjal tergantung pada perkembangan sistem renin-angiotensin. Oleh karena itu, ada peningkatan risiko pada janin jika produk ini diberikan pada tahap pertengahan atau akhir kehamilan.
Penggunaan obat-obatan yang bekerja pada sistem renin-angiotensin selama pertengahan dan akhir kehamilan mengurangi fungsi ginjal janin dan meningkatkan kejadian morbiditas dan mortalitas janin dan neonatal. Hipohidramnion yang dihasilkan dapat dikaitkan dengan insufisiensi paru-paru janin dan kelainan bentuk rangka. Efek samping neonatal yang potensial termasuk kraniosinostosis, anuria, hipotensi, gagal ginjal dan kematian. Produk harus dihentikan sesegera mungkin ketika kehamilan ditemukan.
Hasil yang merugikan ini biasanya dikaitkan dengan penggunaan obat-obatan ini pada pertengahan hingga akhir kehamilan. Studi epidemiologi telah meneliti kelainan janin setelah penggunaan obat antihipertensi pada masa pra-kehamilan, dan sebagian besar penelitian tidak membedakan antara obat yang mempengaruhi sistem renin-angiotensin dan obat antihipertensi lainnya. Manajemen hipertensi ibu yang tepat selama kehamilan lebih penting untuk mengoptimalkan hasil kehamilan ibu dan janin.
Dalam kasus-kasus luar biasa, di mana tidak ada pengobatan alternatif yang tepat untuk obat-obatan yang bekerja pada sistem renin-angiotensin untuk pasien tertentu, ibu perlu diberitahu tentang potensi risiko pada janin. Ultrasonografi serial dilakukan untuk menilai lingkungan intra-amniotik. Jika cairan ketuban rendah teramati, hentikan obat kecuali jika dianggap dapat menyelamatkan nyawa ibu. Tergantung pada jumlah minggu kehamilan, pengujian janin mungkin sesuai. Namun demikian, pasien dan dokter harus menyadari bahwa hipohidramnion dapat terjadi hanya setelah kerusakan janin yang tidak dapat dipulihkan telah terjadi. Amati dengan seksama hipotensi, oliguria, dan hiperkalaemia pada bayi yang telah terpapar produk ini di dalam rahim.
Tiazid dapat melewati penghalang plasenta dan muncul dalam darah tali pusat. Wanita hamil dengan hipertensi dan tidak ada kondisi medis lainnya disarankan untuk tidak menggunakan diuretik secara rutin untuk menghindari ibu dan janin terpapar bahaya yang tidak perlu seperti ikterus janin atau neonatal, trombositopenia, dan efek samping lainnya yang mungkin terjadi pada orang dewasa. Diuretik tidak menghentikan perkembangan toksaemia dalam kehamilan dan tidak ada bukti yang memuaskan bahwa mereka efektif melawan toksaemia.
Tidak jelas apakah kloksasin dapat diekskresikan melalui ASI, tetapi tiazid dapat terjadi dalam ASI manusia. Karena potensi efek sampingnya pada bayi yang sedang menyusui, pentingnya obat bagi ibu harus ditimbang terhadap keputusan untuk menghentikan laktasi atau untuk menghentikan obat.
[Dosis Pediatrik].
Keamanan dan kemanjuran pada anak-anak belum ditetapkan.
Bayi yang telah terpapar produk ini dalam kandungan.
Jika terjadi oliguria atau hipotensi, arahkan perhatian pada dukungan tekanan darah dan perfusi ginjal. Transfusi tukar atau perfusi ginjal mungkin diperlukan sebagai cara untuk membalikkan hipotensi dan/atau mengganti fungsi ginjal yang abnormal.
[Penggunaan Geriatri].
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam kemanjuran dan keamanan produk ini antara pasien lanjut usia (≥65 tahun) dan yang lebih muda (<65 tahun) dalam studi klinis.
[Interaksi Obat].
Kloksasin
Dalam uji farmakokinetik klinis, tidak ada interaksi obat yang signifikan secara klinis yang telah diidentifikasi dengan hidroklorotiazid, digoksin, warfarin, simetidin, fenobarbital (lihat Hidroklorotiazid: Alkohol, Barbiturat, atau Narkotika di bawah ini), ketokonazol dan eritromisin. Rifampisin dan flukonazol telah dilaporkan mengurangi kadar metabolit aktif. Signifikansi klinis dari interaksi ini belum dievaluasi.
Seperti obat lain yang memblokir angiotensin II dan efeknya, kalium closartan dapat menyebabkan peningkatan kalium darah bila dikombinasikan dengan diuretik konservatif kalium (misalnya, ambrisentin, aminopterin, amiloride), suplemen kalium, pengganti garam yang mengandung kalium, atau obat lain yang dapat meningkatkan kalium darah (misalnya, obat yang mengandung meperidin).
Ekskresi litium dapat berkurang bila digunakan bersamaan dengan obat lain yang mempengaruhi ekskresi natrium. Oleh karena itu, pantau kadar lithium serum dengan hati-hati jika garam lithium akan digunakan dalam kombinasi dengan antagonis reseptor angiotensin II.
Obat anti-inflamasi non-steroid, termasuk inhibitor siklooksigenase-2 selektif (inhibitor COX-2)
(NSAID) dapat mengurangi efektivitas diuretik atau obat anti-hipertensi lainnya. Dengan demikian, efek antagonis reseptor angiotensin II atau penghambat enzim pengubah angiotensin juga dapat dikurangi oleh NSAID, termasuk penghambat COX-2 selektif.
Pada beberapa pasien dengan insufisiensi ginjal yang menggunakan NSAID termasuk inhibitor COX-2 selektif (misalnya pasien usia lanjut atau pasien dengan defisit volume, termasuk mereka yang sedang diobati dengan diuretik), pemberian antagonis reseptor angiotensin II atau penghambat enzim pengubah angiotensin secara bersamaan dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal lebih lanjut, termasuk kemungkinan gagal ginjal akut, dan efek ini biasanya dapat dibalik. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat memberikan terapi obat kombinasi kepada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Pengobatan blokade ganda dengan kombinasi dua penghambat sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) (termasuk antagonis reseptor angiotensin, penghambat ACE, atau aliskiren) meningkatkan risiko hipotensi, sinkop, hiperkalaemia, dan perubahan fungsi ginjal (termasuk gagal ginjal akut) dibandingkan dengan monoterapi. Pantau tekanan darah, fungsi ginjal, dan elektrolit secara ketat pada pasien yang menggunakan kombinasi penggunaan Tablet Kloksasin Kalium Hidroklorotiazid dan obat lain yang memengaruhi RAAS. Jangan menggabungkan Tablet Kloksasin Kalium Hidroklorotiazid dan Aliskiren pada pasien diabetes. Hindari kombinasi Tablet Kloksasin Kalium Hidroklorotiazid dan Aliskiren pada pasien dengan gangguan ginjal (GFR < 60 mL/menit).
Hidroklorotiazid
Bila digunakan bersamaan, obat berikut ini dapat berinteraksi dengan diuretik thiazide.
Alkohol, barbiturat atau narkotika - dapat berkontribusi pada perkembangan hipotensi tegak.
Obat penurun glukosa (sediaan oral dan insulin) - mungkin memerlukan penyesuaian dosis obat penurun glukosa.
Anti-hipertensi lainnya - efek aditif.
Resin Kolestiramin dan Kolestipol
- Kehadiran resin penukar anion menghambat penyerapan hidroklorotiazid
. Pemberian dosis tunggal cholestyramine atau resin colestipol berikatan dengan hidroklorotiazid dan mengurangi penyerapan tiazid dari saluran pencernaan masing-masing hingga 85% dan 43%.
Kortikosteroid, ACTH atau asam glycyrrhetinic (terdapat dalam akar manis) - memperburuk kehilangan elektrolit, terutama menyebabkan hipokalemia.
Pressor amina (misalnya epinefrin) - dapat mengurangi respons terhadap pressor amina, tetapi tidak cukup untuk mencegah penggunaannya.
Relaksan otot rangka, non-depolarisasi (misalnya toksin barel-baris) - dapat meningkatkan respons terhadap relaksan otot.
Litium- Diuretik mengurangi pembersihan ginjal litium, sangat meningkatkan risiko toksisitas litium dan tidak direkomendasikan untuk penggunaan bersamaan. Lihat petunjuk untuk persiapan lithium sebelum digunakan.
NSAID, termasuk inhibitor COX-2 selektif - Penggunaan NSAID, termasuk inhibitor COX-2 selektif, mengurangi efek diuretik, natriuretik dan antihipertensi dari diuretik.
Pada beberapa pasien dengan insufisiensi ginjal yang menggunakan NSAID termasuk inhibitor COX-2 selektif (misalnya pasien usia lanjut atau pasien dengan defisit volume, termasuk mereka yang menjalani terapi diuretik), pemberian antagonis reseptor angiotensin II atau inhibitor enzim pengubah angiotensin secara bersamaan dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal lebih lanjut, termasuk kemungkinan gagal ginjal akut, dan efek ini biasanya dapat dibalik. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat memberikan terapi obat kombinasi kepada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Interaksi obat/uji laboratorium
Karena efeknya pada metabolisme kalsium, tiazid mengganggu tes uji fungsi paratiroid (lihat [Perhatian]).
Overdosis obat]
Tidak ada informasi spesifik tentang pengobatan overdosis dengan terapi simtomatik dan suportif. Hentikan produk dan pantau pasien secara ketat. Tindakan yang direkomendasikan termasuk menginduksi muntah (jika overdosis baru saja terjadi) dan memperbaiki dehidrasi, ketidakseimbangan elektrolit, koma hepatik dan hipotensi dengan langkah-langkah yang tepat.
Clozaril
Informasi tentang overdosis pada manusia terbatas. Tanda-tanda overdosis yang paling jelas adalah hipotensi dan takikardia; bradikardia mungkin disebabkan oleh eksitasi parasimpatis (vagal). Jika terjadi hipotensi simtomatik, terapi suportif harus diberikan.
Baik kalium kloksasin maupun metabolit aktifnya tidak dibersihkan dengan hemodialisis.
Hidroklorotiazid
Tanda dan gejala yang paling umum disebabkan oleh kehilangan elektrolit (hipokalemia, hipoklorhidria, hiponatremia), dan dehidrasi akibat diuresis yang berlebihan. Hipokalemia dapat memperburuk aritmia jantung jika digitalis juga digunakan.
Sejauh mana hidroklorotiazid dibersihkan dengan hemodialisis tidak diketahui.
Farmakologi dan Toksikologi
Efek farmakologis
Kedua komponen losartan-hydrochlorothiazide memiliki efek aditif dalam menurunkan tekanan darah, dengan penurunan tekanan darah yang lebih besar daripada salah satu komponen saja. Selanjutnya, sebagai akibat dari efek diuretik, hidroklorotiazid meningkatkan aktivitas renin plasma, meningkatkan sekresi aldosteron, menurunkan kalium darah dan meningkatkan kadar angiotensin II. Pemberian Crosartan memblokir semua efek fisiologis yang terkait dengan angiotensin II dan mengurangi kehilangan kalium yang terkait dengan diuretik dengan menghambat aldosteron.
Crosartan memiliki efek pro-urikosurik ringan dan sementara. Hidroklorotiazid dapat menyebabkan peningkatan asam urat yang moderat dan penggunaan gabungan losartan dan hidroklorotiazid dapat mengurangi hiperurisemia yang diinduksi diuretik.
Crosartan adalah antagonis reseptor angiotensin II (reseptor AT1) yang diberikan secara oral. Mekanisme kerja tiazid terhadap hipertensi tidak diketahui.
Studi toksikologi
Genotoksisitas.
Uji Ames untuk cloxacin potassium-hydrochlorothiazide (4:1 berat) dan uji mutasi sel paru-paru hamster Cina V-79 negatif. Uji elusi alkali in vitro pada hepatosit tikus dan uji aberasi kromosom in vitro pada sel ovarium hamster Cina adalah negatif.
Toksisitas reproduksi.
Tidak ada efek signifikan pada kesuburan atau perilaku kawin yang diamati pada tikus jantan yang diberi dosis gabungan hingga 135 mg / kg / hari coxsartan dan 33,75 mg / kg / hari hidroklorotiazid, dan paparan in vivo (AUC) coxsartan, metabolit aktifnya dan hidroklorotiazid kira-kira 60 kali lipat, 60 kali lipat dan 30 kali lipat lebih tinggi daripada manusia yang diberi dosis gabungan coxsartan 100 mg dan hidroklorotiazid 25 mg, masing-masing. kali lebih tinggi. Penurunan sedikit tetapi signifikan secara statistik dalam kesuburan dan indeks kesuburan terlihat pada tikus betina yang diberi kombinasi dosis serendah 10 mg / kg / hari Coxsartan dan 2,5 mg / kg / hari hidroklorotiazid; pada tikus yang diberi 50 mg / kg / hari Coxsartan dan 12,5 mg / kg / hari hidroklorotiazid, paparan (AUCs) Coxsartan dan metabolit aktifnya, hidroklorotiazid, kira-kira 6 kali lipat, 2 kali lipat dan 2 kali lipat lebih tinggi daripada paparan manusia yang diberi kombinasi 100 mg Coxsartan dan 25 mg hidroklorotiazid, masing-masing.
Tidak ada teratogenisitas yang diamati pada tikus atau kelinci yang diberi dosis gabungan maksimum 10 mg / kg / hari kalium coxsartan dan 2,5 mg / kg / hari hidroklorotiazida; paparan (AUC) coxsartan, metabolit aktifnya dan hidroklorotiazida pada kelinci masing-masing sekitar 5, 1,5 dan 1 kali lebih tinggi daripada paparan manusia dari coxsartan 100 mg dan hidroklorotiazida 25 mg. Sedikit peningkatan kejadian embrio multi ribbing terlihat pada tikus betina yang diberi kombinasi Crosartan 10mg/kg/hari dan hidroklorotiazid 2,5mg/kg/hari sebelum dan selama masa kehamilan. Pada tikus yang diberi kombinasi 50 mg / kg / hari Coxsartan dan 12,5 mg / kg / hari hidroklorotiazid selama akhir masa gestasi dan / atau laktasi, toksisitas yang sama terlihat pada janin dan tikus yang baru lahir seperti pada Coxsartan saja, termasuk penurunan berat badan, nefrotoksisitas dan kematian, dan paparan (AUCs) terhadap Coxsartan dan metabolit aktifnya, hidroklorotiazid, kira-kira 0,5 mg / hari lebih tinggi daripada pada manusia yang diberi kombinasi 100 mg Coxsartan dan 25 mg hidroklorotiazid, masing-masing. dan hidroklorotiazid 25 mg, masing-masing, kira-kira 35 kali lipat, 10 kali lipat dan 10 kali lipat lebih tinggi daripada pada manusia. Tidak ada embriotoksisitas yang teramati pada tikus hamil atau tikus hamil yang diberi hidroklorotiazid saja dengan dosis hingga 3000 dan 1000 mg/kg/hari selama organogenesis utama.
Kloksasin dan metabolit aktifnya disekresikan pada tingkat tinggi dalam susu tikus.
Karsinogenisitas.
Tidak ada studi karsinogenisitas yang telah dilakukan dengan pemberian bersama Crosartan Potassium dan hidroklorotiazid.
Closartan Potassium: Tidak ada karsinogenisitas yang teramati pada tikus atau tikus yang diberi dosis maksimum yang dapat ditoleransi dari kalium closartan dengan dosis hingga 200 mg/kg/hari selama 92 minggu pada tikus dan 270 mg/kg/hari selama 105 minggu pada tikus, masing-masing. Insiden adenokarsinoma alveoli pankreas sedikit meningkat pada tikus betina yang diberi kalium coxsartan dengan dosis 270 mg/kg/hari. Paparan sistemik terhadap coxsartan dan metabolit aktif pada tikus dan tikus pada dosis tertinggi adalah sekitar 30 dan 15 kali (tikus) dan 160 dan 90 kali (tikus) paparan orang dewasa dengan berat badan 50 kg pada 100 mg / hari, masing-masing.
Hidroklorotiazida: Pada tikus dan tikus yang diberikan secara oral dengan dosis masing-masing hingga 600 mg/kg/hari dan 100 mg/kg/hari, selama 2 tahun, tidak ada karsinogenisitas yang teramati pada tikus jantan dan betina serta tikus betina, dan efek hepatokarsinogenik yang diduga terlihat pada tikus jantan.
[Farmakokinetik].
Penyerapan
Coxsartan
Setelah pemberian oral, coxsartan diserap dengan baik dan mengalami metabolisme first-pass untuk membentuk metabolit asam hidroksi aktif dan metabolit tidak aktif lainnya. Ketersediaan hayati tablet Crosartan secara in vivo adalah sekitar 33%. Konsentrasi puncak rata-rata losartan dan metabolit aktifnya dicapai masing-masing dalam waktu 1 jam dan 3-4 jam. Konsumsi makanan standar secara simultan tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada konsentrasi plasma losartan.
Distribusi
Cosartan
Pengikatan losartan dan metabolit aktifnya terhadap protein plasma, terutama albumin, lebih dari 99%. Volume distribusi losartan adalah 34 liter. Studi pada tikus menunjukkan bahwa losartan nyaris tidak melintasi sawar darah-otak.
Hidroklorotiazid
Hydrochlorothiazide melintasi penghalang plasenta tetapi bukan penghalang darah-otak dan dikeluarkan dari ASI.
Metabolisme
Clozaril
Setelah penggunaan intravena atau pemberian oral, 14% cloxacin diubah menjadi metabolit aktifnya. Setelah pemberian oral atau intravena kalium coxsartan berlabel 14C, sumber utama radioaktivitas dalam plasma yang bersirkulasi adalah coxsartan dan metabolit aktifnya. Pada sekitar 1% individu yang diteliti, hanya sejumlah kecil coxsartan yang diubah menjadi metabolit aktif.
Selain metabolit aktif, metabolit tidak aktif juga terbentuk, termasuk dua metabolit utama yang dibentuk oleh hidroksilasi rantai samping butil dan metabolit minor, N-2 tetrazolium glukosinolat.
Eliminasi
Cosartan
Klirens plasma losartan dan metabolit aktifnya masing-masing sekitar 600 mL/menit dan 50 mL/menit. klirens ginjal losartan dan metabolit aktifnya masing-masing sekitar 74 mL/menit dan 26 mL/menit. ketika losartan diberikan secara oral, sekitar 4% diekskresikan dalam bentuk aslinya dalam urin dan sekitar 6% diekskresikan sebagai metabolit aktif dalam urin. Sifat farmakokinetik losartan dan metabolit aktifnya linear pada kisaran dosis oral hingga 200 mg losartan potasium.
Setelah pemberian oral, konsentrasi plasma losartan dan metabolit aktifnya menurun secara multi-eksponensial, dengan waktu paruh terminal masing-masing sekitar 2 jam dan 6-9 jam. Baik losartan maupun metabolit aktifnya tidak terakumulasi secara signifikan dalam plasma dengan dosis 100 mg sekali sehari. Pembersihan losartan dan metabolit aktifnya terutama melalui sekresi empedu dan urin. Pada manusia, setelah pemberian oral kalium closartan berlabel 14C, sekitar 35% radioaktivitas muncul dalam urin dan 58% dalam feses. Pada manusia, setelah pemberian coxsartan berlabel 14C secara intravena, sekitar 43% radioaktivitas berada dalam urin dan 50% dalam feses.
Hidroklorotiazid
Hidroklorotiazid tidak dimetabolisme tetapi dengan cepat dibersihkan oleh ginjal. Pemantauan konsentrasi plasma 24 jam menunjukkan waktu paruh plasma bervariasi antara 5,6 jam dan 14,8 jam. Setidaknya 61% dari dosis oral dibersihkan dalam bentuk aslinya dalam waktu 24 jam.
Populasi Khusus
Kosartan-Hidroklorotiazid
Konsentrasi plasma losartan dan metabolit aktifnya, serta penyerapan hidroklorotiazid, tidak berbeda secara signifikan antara pasien hipertensi tua dan muda.
Cosartan
Usia
Konsentrasi plasma losartan dan metabolit aktifnya tidak berbeda secara signifikan antara pasien lansia dengan hipertensi dan pasien muda dengan hipertensi.
Perempuan
Konsentrasi plasma losartan 2 kali lipat lebih tinggi pada wanita dengan hipertensi dibandingkan dengan pria dengan hipertensi. Tidak ada perbedaan konsentrasi metabolit aktif antara wanita dan pria. Tidak mungkin untuk menentukan bahwa perbedaan farmakokinetik yang jelas ini signifikan secara klinis.
Insufisiensi hati
Konsentrasi plasma losartan potasium dan metabolit aktifnya masing-masing 5 kali lipat dan 1,7 kali lipat lebih tinggi pada pasien dengan sirosis alkoholik ringan dan sedang setelah pemberian oral dibandingkan dengan sukarelawan pria muda.
Insufisiensi ginjal
Konsentrasi plasma losartan tidak berubah pada pasien dengan klirens kreatinin lebih besar dari 10 mL/menit. AUC losartan kira-kira 2 kali lipat lebih tinggi pada pasien hemodialisis dibandingkan pasien dengan fungsi ginjal normal. Konsentrasi plasma dari metabolit aktif tidak berubah pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau hemodialisis.
Baik valsartan potasium maupun metabolit aktifnya tidak dibersihkan dengan hemodialisis.
Penyimpanan】 Segel dan simpan.
Paket】 Tablet keras obat padat polivinil klorida padat dan aluminium foil obat dengan film dan tas komposit obat poliester / aluminium / polietilen. 7 tablet per papan, 1 papan per kotak; 10 tablet per papan, 1 papan per kotak; 7 tablet per papan, 2 papan per kotak; 7 tablet per papan, 4 papan per kotak.
[Tanggal kedaluwarsa] 24 bulan
【Standar Eksekusi】.
【Nomor Persetujuan】.
Otentikasi Obat Negara H20074021
[Pemegang Izin Pemasaran Obat
Nama
Nama.
Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co.
Alamat terdaftar.
No. 8 Guangyuan East Street, Zona Pengembangan Industri Tongzhou, Distrik Tongzhou, Beijing
Kode Pos: 101113
Nomor telepon dan faks: 400 600 2626; 010-59603945; 010-61508688
Web
Alamat: www.winsunny.com.cn
Produsen
Nama perusahaan: Beijing Fuyuan Pharmaceutical Co.
Alamat: Jalan Timur No. 8 Guangyuan, Zona Pengembangan Industri Tongzhou, Distrik Tongzhou, Beijing
Kode Pos: 101113
Nomor telepon dan faks: 400 600 2626; 010-59603945; 010-61508688
Web
Alamat: www.winsunny.com.cn