Terjadinya glioma ganas meningkat seiring bertambahnya usia. Lebih dari separuh pasien glioblastoma berusia di atas 65 tahun. Dengan demikian, lansia telah menjadi populasi dengan insiden glioblastoma tertinggi. Prognosis glioblastoma memburuk seiring bertambahnya usia, dan berbagai penelitian menunjukkan bahwa usia lanjut merupakan faktor risiko independen untuk glioblastoma. Untuk waktu yang lama, pengobatan glioblastoma pada kelompok khusus tersebut bersifat konservatif dan tidak ada konsensus umum, dan uji klinis selalu mengecualikan pasien usia lanjut dari kriteria inklusi, hingga publikasi baru-baru ini dari hasil dua uji klinis fase III, yang membuat pengobatan glioma usia lanjut sekali lagi menarik perhatian masyarakat. Dalam makalah ini, kami akan membahas dan mengulas isu-isu yang berkaitan dengan glioma pada lansia, untuk menyatukan pemahaman dan memberikan referensi yang berguna untuk praktik klinis. Saat ini, tidak ada standar yang seragam untuk definisi pasien lansia, dan peneliti yang berbeda mendefinisikan usia pasien lansia secara berbeda. Sebagian besar penelitian terutama menetapkan batasan usia usia lanjut adalah lebih dari 70 tahun, dan beberapa penelitian mendefinisikannya lebih dari 60 atau 65 tahun. Analisis alasan buruknya prognosis pasien glioblastoma usia lanjut: pertama, pasien glioblastoma usia lanjut sering kali menderita kondisi umum yang lebih buruk, komorbiditas multipel, toleransi yang lebih rendah terhadap pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi, dll. Kedua, dokter dan pasien cenderung konservatif dalam memilih pengobatan dan tidak diberikan pengobatan yang memadai dan tepat. Sekali lagi, penyebab langsung kematian pasien mungkin bukan karena perkembangan tumor, tetapi mungkin juga karena komorbiditas seperti infeksi atau trombosis. Gambaran patologis molekuler dan prognosis glioblastoma lansia Dibandingkan dengan pasien muda, glioblastoma lansia juga memiliki gambaran patologis molekuler tersendiri, mirip dengan pasien muda, dan prognosis metilasi promotor MGMT pada pasien lansia juga relatif baik, dan penelitian NOA-08 dan Nordic yang baru-baru ini diterbitkan telah mengkonfirmasi bahwa metilasi promotor MGMT dapat memprediksi respons terhadap temozolomide pada pasien lansia. Mutasi IDH1 sering terjadi pada glioblastoma sekunder dan glioma tingkat rendah, dan insidensinya menurun seiring bertambahnya usia; pasien dengan glioblastoma yang mengalami mutasi IDH1 memiliki prognosis yang lebih baik, tetapi sayangnya insidensinya kurang dari 2% pada pasien usia lanjut. Selain itu, perubahan patologis molekuler pada TP53 dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk pada pasien usia lanjut, sedangkan sebaliknya, amplifikasi EGFR merupakan indikator prognosis yang lebih baik pada pasien glioblastoma usia lanjut. Kedua perubahan molekuler ini memiliki peran prognostik yang berlawanan pada pasien yang lebih tua dan lebih muda. Karakteristik patologis molekuler pasien lansia di atas secara signifikan berbeda dari pasien yang relatif muda, yang mungkin menyiratkan bahwa pasien lansia memiliki perubahan jalur molekuler yang berbeda dari pasien muda, dan oleh karena itu harus diberi perhatian dalam diagnosis dan pengobatan. Manifestasi klinis Manifestasi utama pasien glioblastoma usia lanjut adalah demensia, kehilangan ingatan, perubahan kepribadian, dll., dan manifestasi atipikal ini sering kali menunda diagnosis kondisi pasien. Insiden epilepsi pada pasien usia lanjut relatif rendah, sebagian karena mayoritas pasien usia lanjut menderita glioblastoma, dan epilepsi lebih sering terjadi pada glioma grade II hingga III WHO. Tidak ada konsensus mengenai pengobatan glioblastoma pada lansia. Alasannya adalah beragamnya kondisi umum dan komorbiditas pada pasien yang berbeda, konsep pengobatan yang berbeda untuk pasien lansia oleh dokter yang berbeda, dan kurangnya penelitian yang didukung oleh bukti medis berbasis bukti yang tinggi. Peran pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi pada pasien usia lanjut akan dibahas di bawah ini. (1) Pembedahan Pedoman Glioma Tiongkok menyatakan bahwa reseksi maksimal yang aman terhadap tumor pada pasien glioblastoma dewasa secara signifikan meningkatkan prognosis. Prinsip ini juga berlaku untuk pasien usia lanjut, tetapi definisi reseksi yang aman lebih sulit dan kompleks mengingat risiko pembedahan dan komorbiditas yang ada pada pasien usia lanjut. Sebuah uji coba acak kecil pada pasien usia lanjut menunjukkan bahwa reseksi total atau hampir total memperpanjang rata-rata kelangsungan hidup selama 3 bulan dibandingkan dengan biopsi saja. Sebuah studi kasus-kontrol dari Johns Hopkins University juga menemukan bahwa reseksi total meningkatkan ketahanan hidup rata-rata dibandingkan dengan biopsi saja, dan Ewelt dkk. melaporkan ketahanan hidup rata-rata 13,9 bulan untuk reseksi total, 7 bulan untuk reseksi parsial, dan 2,2 bulan untuk biopsi. Namun, karena heterogenitas kondisi umum lansia, cara memahami petunjuk pembedahan menjadi topik hangat dalam diskusi klinis. Penelitian telah menunjukkan bahwa pasien dengan KPS <80, penyakit paru obstruktif kronik, disfungsi motorik, disfungsi bicara, gangguan kognitif, dan ukuran tumor >100px memiliki manfaat kelangsungan hidup yang lebih kecil secara signifikan bila ditangani dengan pembedahan. Pasien dengan kurang dari satu faktor risiko memiliki kelangsungan hidup pasca operasi selama 9,2 bulan, sedangkan pasien dengan 4-6 faktor risiko memiliki kelangsungan hidup pasca operasi hanya 4,4 bulan. Oleh karena itu, pasien dengan lebih dari dua faktor risiko dapat dipertimbangkan untuk menjalani biopsi saja. (2) Radioterapi Radioterapi adalah salah satu komponen standar pengobatan untuk glioblastoma dewasa, tetapi kemampuan pasien usia lanjut untuk mentoleransi efek samping toksik radioterapi dan memperpanjang kelangsungan hidup mereka merupakan masalah penting yang perlu dipertimbangkan oleh dokter. Sebuah penelitian acak di Perancis (ANOCEF) melibatkan 85 pasien berusia di atas 70 tahun dengan skor KPS 70 atau lebih. Pasien dibagi menjadi dua kelompok, satu menerima radioterapi dengan total 50,4 Gy dalam 28 fraksi dan yang lainnya hanya menerima terapi simtomatik suportif. Kelangsungan hidup rata-rata adalah 4,2 bulan dan 7,3 bulan untuk kelompok terapi suportif dan radioterapi, yang berbeda secara signifikan. Penelitian ini menunjukkan bahwa radioterapi dapat ditoleransi dengan baik dan efektif pada pasien usia lanjut. Durasi radioterapi standar selama 6 minggu merupakan beban yang berat bagi pasien usia lanjut karena banyak dari mereka yang memiliki keterbatasan mobilitas. Oleh karena itu, ahli radioterapi telah berusaha untuk mengurangi durasi radioterapi pada pasien dengan menggunakan kursus singkat terapi hipofraksiasi Roa et al. mempelajari pasien lansia di atas usia 60 tahun dengan skor KPS 50 atau lebih, dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara kedua kelompok ketika total 3 minggu 40 Gy radioterapi hipofraksiasi digunakan dibandingkan dengan radioterapi standar 60 Gy.24 Oleh karena itu, radioterapi hipofraksiasi singkat pada pasien lansia yang masih dalam kondisi umum yang cukup juga merupakan pilihan yang layak dan nyaman. pilihan yang layak dan nyaman. Saat ini, penggunaan radioterapi pasca operasi pada pasien dengan skor KPS di bawah 50 dan beberapa indikator prognosis yang buruk tidak menghasilkan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan, dan oleh karena itu pemilihan radioterapi untuk pasien-pasien ini harus dilakukan dengan hati-hati. (3) Terapi temozolomide Dengan adanya demonstrasi efek antitumor temozolomide (TMZ) oleh protokol stupp,30 toksisitas dan efektivitas TMZ yang rendah pada glioblastoma telah diterima, dan para peneliti mulai memperhatikan perannya pada pasien lanjut usia. kelompok studi ANOCEF melakukan studi klinis fase II yang melibatkan pasien lanjut usia berusia 70 tahun ke atas dengan skor KPS kurang dari 70, yang dibagi menjadi dua kelompok. Satu kelompok diobati dengan TMZ 150-200 mg / M2, rejimen 5/28, dan yang lainnya hanya dengan terapi suportif. Meskipun kelompok pengobatan TMZ menerima rata-rata hanya 2 siklus kemoterapi, dibandingkan dengan 3-4 bulan pada kelompok pengobatan suportif, kelangsungan hidup mereka masih mencapai 6,3 bulan, dan 1/3 dari pasien mengalami peningkatan skor KPS setidaknya 10 poin. Selain itu, penelitian ini menemukan bahwa pasien dengan promotor MGMT yang dimetilasi memiliki kelangsungan hidup yang lebih lama secara signifikan dibandingkan pasien yang tidak dimetilasi (7,8 bulan vs 4,8 bulan, P = 0,03). Insiden efek samping toksik dari obat ini serupa dengan pasien dewasa (<70 tahun) dalam studi stupp. Karena TMZ mudah dikonsumsi dan memiliki efek samping toksik yang lebih rendah dibandingkan dengan radioterapi, TMZ sering kali menggantikan radioterapi sebagai pengobatan alternatif untuk pasien dengan skor KPS rendah. Selain TMZ, banyak obat sitotoksik yang telah digunakan dalam pengobatan glioblastoma, misalnya, nitrosourea telah mendapatkan beberapa kemanjuran yang menjanjikan, tetapi memiliki efek terbatas pada pasien usia lanjut dan toksisitas hematologi yang serius ditemukan pada sepertiga pasien. Karena toleransi yang buruk terhadap radioterapi pada pasien usia lanjut, pilihan pengobatan untuk pasien usia lanjut sering kali didasarkan pada penilaian pribadi dan pengalaman dokter yang merawat, terutama pilihan radioterapi atau kemoterapi yang belum dapat dipastikan apakah akan lebih bermanfaat bagi pasien. Hingga publikasi dua uji klinis fase III pada pasien usia lanjut dengan glioma tingkat tinggi memberikan jawaban parsial. Uji klinis NOA-08 di Jerman11 melibatkan 373 pasien lansia dengan glioma tingkat tinggi berusia 65 tahun atau lebih dengan skor KPS 60 atau lebih tinggi, yang secara acak menerima total 60 Gy (1,8-2,0 Gy per divisi) atau rejimen densitas yang disempurnakan dengan TMZ (100 mg / m2 / hari, rejimen 7 hari hidup / 7 hari mati). Kelangsungan hidup rata-rata adalah 9,6 dan 8,6 bulan untuk kelompok radioterapi dan kelompok yang ditingkatkan TMZ, masing-masing, dan penelitian ini menyimpulkan bahwa kelompok yang ditingkatkan densitasnya tidak memiliki kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih buruk daripada kelompok radioterapi, tetapi memiliki insiden efek samping yang sedikit lebih tinggi. Dibandingkan dengan pasien dalam kelompok radioterapi, pasien yang dimetilasi MGMT yang diobati dengan TMZ memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan yang secara signifikan lebih lama (HR 1,95, P = 0,01) dan kecenderungan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih lama (HR 1,34, P = 0,129). Hal yang sebaliknya terjadi pada pasien yang tidak dimetilasi. Dari penelitian ini, disimpulkan bahwa pasien yang mengalami metastasis MGMT akan lebih diuntungkan dengan pilihan TMZ, sedangkan pasien yang tidak mengalami metastasis akan lebih diuntungkan dengan pilihan radioterapi. Penelitian ini melibatkan pasien berusia di atas 60 tahun dengan glioblastoma yang diacak ke dalam tiga kelompok: kelompok pengobatan rejimen TMZ standar (rejimen 5/28), kelompok radioterapi hipofraksinasi (total 34Gy, 3,4 Gy x 10 sesi), dan kelompok radioterapi standar (60 Gy, 2 Gy x 30 sesi). Kelangsungan hidup rata-rata dari ketiga kelompok masing-masing adalah 8,3, 7,5, dan 6,0 bulan, terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok rejimen standar TMZ dan kelompok radioterapi standar (HR 0,7; P = 0,01), tetapi tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok TMZ dan kelompok radioterapi fraksional rendah (HR 0,85; P = 0,24). Untuk pasien berusia 70 tahun atau lebih, kelangsungan hidup secara signifikan lebih lama bagi mereka yang memilih rejimen pengobatan TMZ standar atau radioterapi fraksionasi rendah daripada mereka yang menerima radioterapi standar. Studi ini juga menemukan bahwa pasien dengan metilasi promotor MGMT yang diobati dengan TMZ secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup, sedangkan status metilasi promotor MGMT tidak membuat perbedaan untuk pasien yang diobati dengan radioterapi. Dari dua uji klinis fase III pada glioma tingkat tinggi lansia ini, disimpulkan bahwa status metilasi promoter MGMT merupakan prediktor penting dalam menentukan pilihan pengobatan untuk pasien lansia. Untuk beberapa pasien glioblastoma tingkat tinggi usia lanjut dengan kondisi umum yang lebih baik, beberapa ahli telah mengadopsi model pengobatan gabungan radioterapi dan kemoterapi. Beberapa penelitian retrospektif dan meta-analisis telah menunjukkan bahwa kombinasi radioterapi dan kemoterapi memberikan manfaat kelangsungan hidup pada pasien usia lanjut, terutama pada mereka yang tidak memiliki komorbiditas dan memiliki faktor prognostik yang baik (reseksi yang luas atau skor KPS yang tinggi), tetapi penelitian juga menyebutkan bahwa sekitar setengah dari pasien mengalami toksisitas neurologis yang berhubungan dengan pengobatan. Penyelesaian uji klinis acak fase III baru-baru ini oleh NCIC dan EORTC yang membandingkan dampak radioterapi fraksional rendah jangka pendek (40Gy, 15 fraksi) ± pengobatan temozolomide simultan dan adjuvan terhadap kelangsungan hidup pasien pada lansia di atas 65 tahun akan memberikan jawaban yang memuaskan untuk pertanyaan ini. 6 Kesimpulan dan rekomendasi Karena kompleksitas populasi lansia, dengan kondisi dasar yang berbeda seperti status umum dan komorbiditas, sejauh ini belum ada protokol pengobatan standar yang seragam untuk pengobatan glioblastoma pada lansia, dan kebijaksanaan diperlukan sesuai dengan situasi individu yang berbeda. Secara umum, untuk pasien dengan kondisi umum yang lebih baik, tidak ada penyakit penyerta, dan skor KPS >80, dapat dipertimbangkan untuk melakukan reseksi total + radioterapi simultan + kemoterapi ajuvan (protokol stupp). Jika kondisi umum pasien sedikit lebih buruk atau memiliki lebih banyak penyakit penyerta, pasien dapat memilih biopsi sederhana, diikuti dengan radioterapi atau kemoterapi, dan dianjurkan untuk mendeteksi metilasi promoter MGMT, dan jika terdapat metilasi, maka akan dipilih kemoterapi TMZ, dan jika tidak ada metilasi maka akan dipilih kemoterapi TMZ, dan jika tidak ada metilasi maka pilihlah radioterapi, dan rejimen radioterapi dapat memilih rejimen kursus singkat dan rejimen divisi rendah, yang memiliki kemanjuran yang sama, mengurangi bolak-balik pasien, dan meningkatkan kualitas hidup dan kepatuhan pasien. Jika kondisi umum pasien buruk dan KPS kurang dari 50, terapi suportif simtomatik termasuk hormon dapat dipilih.