Tanggal persetujuan: 24 Februari 2014
Tanggal revisi.
Tahun
Bulan
Tanggal
Tablet rilis diperpanjang Ropinirole hidroklorida
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat
Nama generik: Ropinirole Hidroklorida Tablet Pelepasan Berkelanjutan
Nama bahasa Inggris: Tablet Pelepasan Ropinirole Hidroklorida Berkelanjutan
Hanyu Pinyin: Yansuan Luopiniluo Huanshipian
Bahan-bahan
Nama kimia: 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C16H24N2O- HCl
Berat molekul: 296,84
Properti
Produk ini berwarna merah muda (ukuran 2mg) atau coklat muda (ukuran 4mg) atau tablet berlapis film merah (ukuran 8mg), setelah melepas lapisannya adalah tablet tiga lapis, lapisan pertama dan ketiga menunjukkan kuning, lapisan tengah menunjukkan putih.
Indikasi
Produk ini diindikasikan untuk digunakan dalam kombinasi dengan levodopa untuk mengobati tanda dan gejala penyakit Parkinson.
Ini dapat digunakan ketika kemanjuran levodopa berkurang atau ketika ada fluktuasi berulang dalam efek terapeutik (fenomena akhir dosis atau fluktuasi “on/off”).
Spesifikasi
2mg, 4mg, 8mg (berdasarkan C16H24N2O)
Dosis dan Pemberian
Pemberian oral.
Titrasi dosis individual direkomendasikan berdasarkan efikasi dan tolerabilitas. Produk ini harus diminum sekali sehari pada waktu yang sama. Produk ini harus ditelan utuh dan tidak boleh dikunyah, dihancurkan atau dipecah.
Produk ini dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Pada beberapa pasien yang menjalani diet tinggi lemak, ketersediaan hayati dapat meningkat dan AUC dan Cmax menjadi dua kali lipat (lihat [Farmakokinetik] untuk detailnya).
Dewasa
Titrasi awal
Dosis awal produk ini adalah 2 mg sekali sehari pada minggu ke-1; dosis ditingkatkan menjadi 4 mg sekali sehari mulai minggu ke-2 pengobatan. Efek terapeutik dapat diamati dengan produk ini dengan dosis 4 mg sekali sehari.
Regimen pengobatan
Pasien harus dipertahankan pada dosis terendah dari produk ini yang efektif dalam mengendalikan gejala.
Jika gejala tidak terkontrol atau dipertahankan secara efektif pada dosis 4 mg/hari, dosis dapat ditingkatkan secara bertahap sebanyak 2 mg/hari dengan interval satu minggu atau lebih hingga mencapai 8 mg/hari.
Jika gejala tidak terkontrol atau dipertahankan secara efektif pada dosis 8 mg/hari, dosis dapat terus ditingkatkan 2-4 mg/hari dengan interval 2 minggu atau lebih. Dosis harian maksimum produk ini adalah 24 mg.
Dianjurkan agar ukuran maksimum produk ini digunakan sehingga pasien menggunakan jumlah tablet minimum untuk mencapai dosis harian yang diperlukan.
Jika pengobatan terputus selama lebih dari satu hari, pengobatan dimulai kembali berdasarkan rejimen penyesuaian dosis perlu dipertimbangkan.
Ketika diberikan sebagai tambahan untuk levodopa, dosis levodopa dapat dikurangi secara bertahap sesuai dengan respons klinis. Dalam uji klinis, pengurangan bertahap dalam dosis levodopa sekitar 30% dimungkinkan pada pasien yang menggunakan produk ini secara bersamaan. Pada pasien dengan penyakit Parkinson lanjut yang menerima produk ini dalam kombinasi dengan levodopa, xerostomia dapat terjadi selama titrasi awal produk ini. Mengurangi dosis levodopa telah ditemukan untuk meningkatkan gangguan isokinetik dalam uji klinis (lihat [Reaksi yang Merugikan]).
Saat beralih dari agonis reseptor dopamin lain ke produk ini, lihat sisipan produk yang sesuai untuk instruksi penghentian sebelum memulai produk ini.
Seperti halnya agonis dopamin lainnya, pengobatan dengan produk ini harus dihentikan secara bertahap, mengurangi dosis harian selama periode satu minggu.
Gangguan dosis atau penghentian
Jika penghentian pengobatan diperlukan, dosis harian harus dikurangi secara bertahap selama interval satu minggu.
Gangguan ginjal
Tidak ada perubahan dalam klirens ropinirole telah diamati pada pasien penyakit Parkinson dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang (klirens kreatinin 30-50 ml / menit), menunjukkan bahwa tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan dalam populasi ini.
Sebuah studi tentang ropinirole pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (pasien dialisis) menunjukkan bahwa penyesuaian dosis berikut diperlukan pada pasien-pasien ini.
Dosis awal yang direkomendasikan untuk produk ini adalah 2 mg/hari. Peningkatan dosis lebih lanjut diperlukan berdasarkan tolerabilitas dan efikasi. Untuk pasien yang menjalani dialisis reguler, dosis maksimum yang dianjurkan adalah 18 mg/hari. Dosis tambahan tidak diperlukan setelah dialisis.
Penggunaan ropinirole belum diteliti pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin kurang dari 30 ml/menit) yang tidak menjalani dialisis rutin.
Gangguan hati
Penggunaan ropinirole belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati. Penggunaan ropinirole tidak dianjurkan pada pasien ini.
Lansia
Pembersihan ropinirole berkurang sekitar 15% pada pasien berusia 65 tahun atau lebih. Meskipun tidak diperlukan penyesuaian dosis, dosis ropinirole harus dititrasi secara individual dan tolerabilitas dipantau secara ketat sampai hasil klinis yang optimal tercapai. Untuk pasien berusia 75 tahun atau lebih, tingkat titrasi yang lebih lambat pada awal pengobatan dapat dipertimbangkan.
Anak-anak dan remaja
Karena kurangnya data keamanan dan kemanjuran, produk ini tidak direkomendasikan untuk digunakan pada anak-anak berusia 18 tahun atau lebih muda.
[Reaksi yang Merugikan].
Profil keamanan ropinirole secara keseluruhan mencakup reaksi merugikan dari uji klinis dan dosis pasca pemasaran untuk semua indikasi.
Reaksi merugikan berikut ini dijelaskan secara lebih rinci di bawah [Tindakan Pencegahan].
Tertidur selama aktivitas sehari-hari
sinkop
Hipotensi simtomatik, tekanan darah rendah, hipotensi tegak
Tekanan darah yang meningkat dan perubahan detak jantung
halusinasi
Disforia
Gangguan mental serius
Peristiwa pengobatan dopaminergik
Perubahan patologis retina
Efek samping berikut ini dirangkum berdasarkan klasifikasi organ sistem dan frekuensi. Frekuensi didefinisikan sebagai sangat umum (≥1/10), umum (≥1/100, 1/10), tidak umum (≥1/1000, 1/100), jarang (≥1/10.000, 1/1000), dan sangat jarang (1/10.000, termasuk laporan kejadian terisolasi).
Data uji klinis
Berikut ini adalah reaksi obat yang merugikan terhadap ropinirole yang terjadi pada tingkat yang lebih tinggi daripada plasebo, atau pada tingkat yang sama atau lebih tinggi daripada obat kontrol, dalam uji klinis. Kecuali dinyatakan lain, data berikut ini berasal dari laporan bentuk sediaan pelepasan segera dan pelepasan diperpanjang.
Gangguan mental
Umum: halusinasi, kebingungan 1.
Gangguan neurologis
Sangat umum: gangguan gerakan heterogen3.
Umum: mengantuk2, pusing (termasuk vertigo)
Gangguan pembuluh darah
umum: hipotensi postural2, hipotensi2.
Gangguan gastrointestinal
Umum: mual, sembelit2.
Gangguan sistemik dan reaksi di tempat administrasi
Umum: oedema perifer2.
1. Data uji klinis untuk bentuk sediaan lepas segera.
2. Data dari uji klinis bentuk sediaan lepas lambat.
3. Pada pasien dengan penyakit Parkinson lanjut, xerostomia dapat terjadi secara berkala selama titrasi awal produk ini. Mengurangi dosis levodopa ditemukan untuk mengurangi xerostomia dalam uji klinis (lihat [Dosis]).
Data pasca pemasaran
Peristiwa berikut juga dilaporkan dalam laporan pasca pemasaran untuk ropinirole hidroklorida pada pasien dengan penyakit Parkinson.
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Sangat jarang: reaksi alergi (termasuk urtikaria, angioneurotic oedema, ruam, pruritus)
Gangguan kejiwaan
Tidak biasa: reaksi psikotik (kecuali halusinasi) termasuk delirium, delusi, paranoia gejala gangguan kontrol impuls, impuls hiperaktif termasuk peningkatan hasrat seksual, belanja kompulsif, pesta makan, perjudian patologis (lihat [Perhatian]).
Gangguan neurologis
Sangat jarang terjadi: rasa kantuk yang ekstrem, serangan tidur mendadak*.
* Seperti obat dopaminergik lainnya, sangat sedikit kasus kantuk yang berlebihan dan serangan tidur mendadak telah dilaporkan setelah pemasaran, terutama pada pasien dengan penyakit Parkinson. Pasien yang mengalami serangan tidur mendadak tidak dapat menahan diri untuk tidak tertidur dan mungkin tidak merasa lelah sebelum tertidur. Untuk data yang tersedia, semua kasus pulih setelah pengurangan atau penarikan dosis. Dalam kebanyakan kasus, pasien mengonsumsi obat bersamaan dengan efek sedatif.
Gangguan pembuluh darah
Umum: hipotensi, hipotensi postural**.
** Seperti agonis dopamin lainnya, hipotensi termasuk hipotensi postural sebelumnya telah diamati dalam pengobatan ropinirole.
Gangguan gastrointestinal
Sangat umum: mual.
Umum: mulas.
Gangguan Hepatobilier
Tidak diketahui: reaksi hati, terutama peningkatan enzim hati. (Tidak diketahui: frekuensi efek samping tidak tersedia dari data yang tersedia).
[Kontraindikasi].
Hipersensitivitas terhadap ropinirole atau salah satu eksipien.
Tindakan Pencegahan]
1. Tidur selama kegiatan sehari-hari
Tidur selama aktivitas sehari-hari (termasuk pengoperasian kendaraan bermotor) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan produk ini dan terkadang mengakibatkan kecelakaan. Meskipun rasa kantuk telah dilaporkan pada banyak pasien yang menggunakan produk ini, beberapa pasien tidak memiliki tanda-tanda peringatan seperti kantuk yang berlebihan dan diyakini terjaga segera sebelum kejadian. Sebagian dari peristiwa ini dilaporkan lebih dari satu tahun setelah dimulainya pengobatan.
Dari 613 pasien yang menerima tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida dalam studi klinis, ada lima kasus kantuk mendadak dan dua kecelakaan kendaraan bermotor; tidak jelas apakah tertidur adalah penyebab kecelakaan.
Dalam studi klinis 6 bulan penyakit Parkinson lanjut, kejadian mengantuk adalah 7% (14/202) pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida diperpanjang dan 4% (7 /191) pada kelompok plasebo. Namun, karena tidak ada studi sistematis tentang respons dosis yang telah dilakukan dengan tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida, kejadian kantuk pada dosis tertinggi yang direkomendasikan mungkin lebih tinggi daripada kejadian yang dilaporkan (lihat [Reaksi yang Merugikan] untuk detailnya).
Banyak ahli klinis percaya bahwa tertidur selama aktivitas sehari-hari biasanya terjadi dengan adanya rasa kantuk yang sudah ada sebelumnya, meskipun pasien mungkin tidak memiliki riwayat kondisi seperti itu. Oleh karena itu, praktisi harus secara konsisten mengulangi evaluasi pasien mengenai rasa kantuk atau mengantuk, terutama jika beberapa peristiwa terjadi setelah dimulainya pengobatan. Praktisi juga harus menyadari bahwa pasien mungkin tidak menyadari mengantuk atau mengantuk sampai ditanya apakah dia mengantuk atau mengantuk selama aktivitas tertentu.
Sebelum memulai pengobatan dengan tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida, pasien harus diberitahu tentang kemungkinan kantuk dan, khususnya, ditanya tentang adanya faktor-faktor yang dapat meningkatkan risiko tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida, seperti kombinasi obat penenang, adanya gangguan tidur, dan kombinasi obat yang dapat meningkatkan kadar plasma produk ini (misalnya siprofloksasin, lihat [Interaksi Obat] untuk detailnya). Ropinirole Hydrochloride Extended Release Tablets biasanya harus dihentikan jika pasien mengalami episode utama kantuk di siang hari atau kantuk selama kegiatan yang membutuhkan partisipasi aktif (misalnya mengendarai kendaraan bermotor, berbicara, makan makanan, dll.). Jika keputusan dibuat untuk terus menggunakan tablet lepas lambat hidroklorida ropinirole hidroklorida, pasien harus disarankan untuk tidak mengemudikan kendaraan dan untuk menghindari kegiatan yang berpotensi berbahaya lainnya. Tidak ada informasi yang cukup untuk menentukan apakah pengurangan dosis akan menghilangkan serangan tidur selama melakukan aktivitas sehari-hari.
2 , Pingsan
Reaksi sinkopal, kadang-kadang dikaitkan dengan bradikardia, telah diamati selama pengobatan pasien dengan penyakit Parkinson.
Dalam studi terkontrol plasebo pada pasien dengan penyakit Parkinson lanjut, sinkop terjadi pada 2 (1%) dari 202 pasien yang menerima tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida dan tidak ada dari 191 pasien yang menerima plasebo.
Karena pasien dengan penyakit kardiovaskular yang parah dikeluarkan dari studi klinis, kejadian sinkop pada pasien dengan penyakit Parkinson dalam praktik klinis tidak dapat diperkirakan. Oleh karena itu, produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit kardiovaskular yang parah.
3, Hipotensi
Dalam studi klinis dan pengalaman klinis, agonis dopamin dapat mengganggu regulasi sistemik tekanan darah, yang mengakibatkan hipotensi postural, terutama selama eskalasi dosis. Selain itu, pasien dengan penyakit Parkinson sering mengalami gangguan kemampuan untuk merespons eksitasi postural. Mekanisme kerja hipotensi postural yang diinduksi ropinirole diperkirakan karena respons noradrenergik yang dimediasi D2 yang tumpul untuk berdiri dan pengurangan selanjutnya dalam resistensi vaskular perifer. Mual adalah hal yang umum terjadi bersamaan dengan tanda dan gejala ereksi. Untuk alasan ini, pasien yang diobati dengan agonis dopamin umumnya harus: (1) perlu dipantau untuk tanda-tanda dan gejala hipotensi postural, terutama selama eskalasi dosis; dan (2) diberitahu tentang risiko ini.
Perubahan tekanan darah pada beberapa pasien dalam studi klinis dikaitkan dengan perkembangan gejala ereksi dan bradikardia, dan satu subjek yang sehat mengalami serangan sinus sementara dengan sinkop. Dalam sebuah studi terkontrol plasebo yang melibatkan pasien dengan penyakit Parkinson lanjut, 5 efek samping hipotensi dilaporkan pada 202 pasien dalam kelompok pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole dan tidak ada yang dilaporkan pada 191 pasien dalam kelompok plasebo. Hipotensi tegak dilaporkan pada 5% kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan 1% kelompok plasebo.
Sebuah studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo terhadap pasien dengan penyakit Parkinson lanjut yang berpartisipasi dalam penelitian ini dianalisis menggunakan berbagai istilah untuk efek samping yang mungkin menunjukkan hipotensi, termasuk hipotensi, hipotensi tegak, pusing, vertigo dan penurunan tekanan darah. Analisis ini menunjukkan insiden yang lebih tinggi dari kejadian ini pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida (7%, 15/202) dibandingkan pada kelompok plasebo (3%, 6/191). Latar belakang perbedaan kejadian ini adalah bahwa semua pasien menerima titrasi dosis yang sangat hati-hati dan bahwa penelitian ini mengecualikan pasien dengan penyakit kardiovaskular yang relevan secara klinis atau hipotensi tegak simtomatik pada awal.
Pemantauan tanda-tanda vital tegak lurus (telentang ke berdiri) dipertahankan selama Studi Penyakit Parkinson Lanjut dan perubahan dari awal yang terkait dengan tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida (dibandingkan dengan plasebo) dievaluasi.
Mengenai frekuensi hipotensi tegak kapan saja selama penelitian: kejadian penurunan tekanan darah sistolik ringan hingga sedang (≥20 mm Hg) adalah 38% pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan 31% pada kelompok plasebo; kejadian penurunan tekanan darah diastolik ringan hingga sedang (≥10 mm Hg) adalah 63% pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan 58% pada kelompok plasebo; dan kejadian penurunan tekanan darah diastolik berat (≥20 mm Hg) adalah 38% pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan 31% pada kelompok plasebo. mm Hg) adalah 10% pada kelompok pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole dan 7% pada kelompok plasebo, dan kejadian penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik gabungan ringan hingga sedang adalah 23% pada kelompok pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole dan 19% pada kelompok plasebo.
Beberapa pasien yang menggunakan tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida juga melaporkan penurunan tekanan darah yang signifikan yang tidak terkait dengan naik dan berdiri. Dalam posisi berbaring, kejadian penurunan tekanan darah sistolik utama (≥40 mm Hg) adalah 10% pada kelompok tablet pelepasan ropinirole hidroklorida yang diperpanjang dan 8% pada kelompok plasebo, dan kejadian penurunan tekanan darah diastolik utama (≥20 mm Hg) adalah 25% pada kelompok tablet pelepasan ropinirole hidroklorida yang diperpanjang dan 21% pada kelompok plasebo.
Peningkatan insiden hipotensi dan/atau hipotensi tegak diamati dalam beberapa kasus selama fase titrasi dan pemeliharaan dan dalam transisi ke fase pemeliharaan setelah fase titrasi.
4. Peningkatan tekanan darah dan perubahan denyut jantung
Dalam studi terkontrol plasebo pada penyakit Parkinson stadium lanjut, tablet lepas lambat hidroklorida ropinirole tidak memiliki efek yang signifikan pada perubahan rata-rata tekanan darah atau irama jantung dibandingkan dengan plasebo. Namun, ada peningkatan kemungkinan kelainan pada pasien yang diobati dengan tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida yang diperpanjang, seperti yang dijelaskan di bawah ini.
Pada posisi berbaring, kejadian peningkatan tekanan darah sistolik berat (≥40 mm Hg) adalah 8% pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan 5% pada kelompok plasebo; pada posisi berdiri, kejadian peningkatan tekanan darah sistolik berat (≥40 mm Hg) adalah 9% pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan 6% pada kelompok plasebo.
Pada posisi berbaring, kejadian peningkatan denyut nadi sedang (≥15 denyut / menit) adalah 23% pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan 18% pada kelompok plasebo; kejadian penurunan denyut nadi sedang (≥15 denyut / menit) adalah 19% pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan 17% pada kelompok plasebo. Dalam posisi berdiri, kejadian peningkatan denyut nadi yang parah (≥30 denyut / menit) adalah 2% pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida diperpanjang dan < 1% pada kelompok plasebo; kejadian penurunan denyut nadi sedang (≥15 denyut / menit) adalah 24% pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida diperpanjang dan 19% pada kelompok plasebo.
Peningkatan kejadian berbagai peningkatan tekanan darah sistolik dan / atau diastolik dan / atau peningkatan kejadian perubahan denyut nadi diamati selama fase titrasi dan pemeliharaan dan selama transisi ke fase pemeliharaan setelah fase titrasi.
Peningkatan tekanan darah dan / atau perubahan denyut jantung harus dipertimbangkan pada pasien yang menggunakan tablet pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole ketika merawat pasien dengan penyakit kardiovaskular komorbid.
5. Halusinasi
Dalam studi klinis double-blind, terkontrol plasebo, studi klinis pada penyakit Parkinson lanjut, halusinasi dilaporkan pada 8% (17/202) dari kelompok tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida dan 2% (4/191) dari kelompok plasebo. Insiden halusinasi yang menyebabkan penghentian pengobatan adalah 2% (4/202) pada kelompok tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan 1% (2/191) pada kelompok plasebo.
Insiden halusinasi meningkat pada pasien berusia di atas 65 tahun. Pemberian produk ini bersamaan dengan entacapone dan levodopa juga meningkatkan risiko halusinasi. Dalam studi klinis terkontrol plasebo, tidak satupun dari 43 pasien yang menggunakan entacapone plus levodopa mengalami halusinasi, 9 (6%) dari 155 pasien yang menggunakan tablet pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole + levodopa dan 7 (15%) dari 47 pasien yang menggunakan tablet pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole + entacapone + levodopa mengalami halusinasi.
6. Heterokinesia
Ropinirole hidroklorida extended-release tablet dapat mempotensiasi efek samping dopaminergik levodopa dan menyebabkan perkembangan xerostomia dan / atau eksaserbasi xerostomia yang sudah ada sebelumnya pada pasien yang diobati dengan levodopa untuk penyakit Parkinson. Mengurangi dosis obat dopamin dapat mengurangi efek samping ini.
7. gangguan kejiwaan yang parah
Pasien dengan gangguan kejiwaan yang parah biasanya tidak diobati dengan tablet pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole karena risiko memburuknya psikosis. Selain itu, banyak obat antipsikotik dapat mengurangi kemanjuran tablet pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole (lihat [Interaksi Obat] untuk detailnya).
8. Kejadian yang dilaporkan dengan pengobatan dopaminergik
Hipertermia dan kebingungan yang diinduksi penarikan: Meskipun tidak ada kejadian seperti itu yang dilaporkan selama pengembangan klinis produk ini, sindrom yang menyerupai sindrom ganas neuroblocker (dimanifestasikan oleh suhu tubuh yang tinggi, kekakuan otot, gangguan kesadaran, dan disregulasi otonom) tanpa etiologi lain yang jelas telah dilaporkan dalam hubungannya dengan pengurangan dosis yang cepat, penarikan, atau perubahan dalam terapi dopamin. Oleh karena itu, sebagai tindakan pencegahan, pengurangan dosis bertahap pada akhir pengobatan dengan tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dianjurkan (lihat [Dosis] untuk rinciannya).
Komplikasi fibrotik: Kasus fibrosis retroperitoneal, infiltrat paru, efusi pleura, penebalan pleura, perikarditis, dan lesi katup jantung telah dilaporkan pada beberapa pasien yang diobati dengan preparat ergot dopamin. Komplikasi ini dapat mereda ketika obat dihentikan, tetapi umumnya tidak mereda sepenuhnya.
Meskipun reaksi merugikan ini dianggap terkait dengan struktur ergot kompleks, tidak diketahui apakah agonis dopamin non-ergot lainnya (misalnya tablet hidroklorida ropinirole atau tablet pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole) menyebabkan reaksi ini.
Beberapa laporan kemungkinan komplikasi fibrosis telah diterima dalam program pengembangan dan pengalaman pasca-pemasaran dengan produk ini, termasuk efusi pleura, fibrosis pleura, penyakit paru-paru interstitial dan lesi katup jantung. Dalam program pengembangan klinis (N = 613), efusi pleura terjadi pada 2 pasien yang diobati dengan tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida. Walaupun bukti ini tidak cukup untuk menetapkan hubungan sebab-akibat antara produk ini dan komplikasi fibrotik ini, namun hubungan tersebut tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan.
Melanoma: Beberapa studi epidemiologi telah menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit Parkinson berada pada risiko lebih tinggi terkena melanoma daripada populasi umum. Tidak jelas apakah peningkatan risiko yang diamati ini disebabkan oleh penyakit Parkinson atau faktor lain (misalnya obat yang digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson). Produk ini adalah salah satu agonis dopamin yang digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson. Meskipun tidak secara khusus dikaitkan dengan peningkatan risiko melanoma, peran potensialnya sebagai faktor risiko belum dipelajari secara sistematis. Dalam program pengembangan klinis (N = 613), melanoma terjadi pada 1 pasien yang menggunakan tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dengan levodopa / karbidopa bersamaan. Pengguna tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida harus diberitahu tentang temuan ini dan skrining dermatologis rutin harus dilakukan.
9. Perubahan patologis retina
Manusia: Sebagai hasil dari temuan pada tikus albino, elektroretinografi (ERG) dievaluasi dalam studi klinis 2 tahun, double-blind, multicentre, dosis tetap, terkontrol levodopa, dari tablet ropinirole pelepasan segera pada pasien dengan penyakit Parkinson. Sebanyak 156 pasien (78 pada tablet ropinirole lepas segera dengan dosis rata-rata 11,9 mg/hari dan 78 pada levodopa dengan dosis rata-rata 555,2 mg/hari) dievaluasi oleh ERG untuk disfungsi retina. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam fungsi retina antara kelompok perlakuan selama periode penelitian.
Tikus: Dalam studi karsinogenisitas 2 tahun, degenerasi retina diamati pada tikus pada semua dosis yang diuji (setara dengan 0,6 hingga 20 kali dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia (MRHD) 24 mg / hari berdasarkan mg / m2), tetapi secara statistik signifikan pada dosis tertinggi (50 mg / kg / hari). Namun, tidak ada degenerasi retina yang teramati pada tikus berwarna setelah 3 bulan dalam studi karsinogenisitas selama 2 tahun pada tikus, atau dalam studi 1 tahun pada monyet atau tikus. Signifikansi efek ini belum ditetapkan pada manusia, tetapi hal ini tidak boleh diabaikan, karena gangguan mekanisme yang biasanya terlihat pada vertebrata (misalnya, pelepasan diskus) juga terjadi pada manusia.
10, Mengikat ke melanin
Pada tikus berwarna ditemukan untuk mengikat jaringan yang mengandung melanin (misalnya mata, kulit). Setelah pemberian dosis tunggal, obat terbukti tetap berada dalam tubuh untuk waktu yang lama dengan waktu paruh 20 hari di mata.
11. Efek pada kemampuan mengemudi dan mekanis
Tidak ada data tentang efek ropinirole pada kemampuan mengemudi atau penanganan mekanis. Pasien harus waspada terhadap kemampuan mereka untuk mengemudi atau mengoperasikan mesin karena kemungkinan mengantuk dan pusing (termasuk vertigo) saat mengambil produk ini.
Pasien harus diberitahu bahwa ada kasus langka serangan tidur mendadak tanpa peringatan atau kasus kantuk di siang hari yang signifikan (lihat [Reaksi yang Merugikan]), terutama pada pasien dengan penyakit Parkinson, dan bahwa pasien harus menyadari risiko terhadap keselamatan mereka sendiri dan orang lain jika peristiwa tersebut terjadi saat mengemudi atau mengoperasikan mesin. Pasien harus disarankan untuk tidak mengemudi dan menghindari aktivitas lain yang berpotensi berisiko jika mereka mengalami episode tidur siang hari yang signifikan atau mengantuk selama aktivitas yang memerlukan partisipasi aktif.
12, Produk ini juga mengandung laktosa. Pasien dengan intoleransi galaktosa herediter yang langka, defisiensi laktase Lapp atau glukosa
–
Produk ini tidak boleh digunakan pada pasien dengan intoleransi galaktosa herediter yang jarang terjadi, defisiensi laktase Lapp atau malabsorpsi glukosa-galaktosa.
13, tablet 4 mg mengandung zat pewarna azo sunset yellow (E110), yang dapat menyebabkan reaksi alergi.
14. Ketergantungan obat
Penelitian pada hewan dan manusia terhadap produk ini belum menunjukkan potensi perilaku mencari obat atau ketergantungan fisik.
Wanita hamil dan menyusui
Wanita hamil
Klasifikasi Kehamilan C. Studi ropinirole yang memadai dan terkontrol secara ketat belum dilakukan pada wanita selama kehamilan. Oleh karena itu, tablet pelepasan diperpanjang hidroklorida ropinirole harus diberikan selama kehamilan hanya jika potensi manfaatnya lebih besar daripada potensi risiko pada janin.
Wanita menyusui
Ropinirole hidroklorida menghambat sekresi prolaktin pada manusia dan karenanya dapat menghambat laktasi. Studi pada tikus telah menunjukkan bahwa ropinirole hidroklorida dan / atau metabolitnya diekskresikan melalui ASI. Tidak diketahui apakah itu diekskresikan dalam susu manusia. Karena banyak obat yang diekskresikan dalam ASI dan karena ropinirole hidroklorida dapat menyebabkan efek samping yang serius pada bayi yang sedang menyusui, wanita tidak boleh menyusui saat mengonsumsi obat.
Penggunaan untuk Anak]
Keamanan dan kemanjuran obat pada pasien anak belum ditetapkan.
Penggunaan Geriatri]
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien lanjut usia (65 tahun ke atas) karena dosis tablet lepas lambat hidroklorida ropinirol hidroklorida dititrasi secara individual berdasarkan respons klinis (lihat [Farmakokinetik] untuk detailnya). Studi farmakokinetik pada pasien telah menunjukkan penurunan 15% dalam klirens oral ropinirole pada pasien berusia di atas 65 tahun dibandingkan dengan pasien yang lebih muda.
Dari semua pasien penyakit Parkinson yang terdaftar dalam studi klinis tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida, 387 berusia 65 tahun dan lebih tua dan 107 pasien berusia 75 tahun dan lebih tua. Pada pasien yang menerima tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida, halusinasi lebih sering terjadi pada subjek yang lebih tua (10%) daripada subjek yang tidak lebih tua (2%). Kejadian efek samping secara keseluruhan meningkat seiring bertambahnya usia pada kedua pasien yang menerima tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dan plasebo.
[Interaksi Obat].
Enzim P450
Studi metabolisme in vitro telah menunjukkan bahwa CYP1A2 adalah enzim utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme ropinirole. Oleh karena itu induser atau penghambat enzim ini memiliki potensi untuk mengubah pembersihan ropinirole. Sebuah studi farmakokinetik pada pasien dengan penyakit Parkinson menunjukkan bahwa ciprofloxacin (penghambat CYP1A2) meningkatkan Cmax dan AUC ropinirole masing-masing sebesar 60% dan 84%. Oleh karena itu, pada pasien yang sudah menerima produk ini, penyesuaian dosis mungkin diperlukan ketika obat yang diketahui menghambat CYP1A2 (ciprofloxacin, enoxacin, cimetidine atau fluvoxamine, dll.) Digunakan atau dihentikan.
Percobaan interaksi farmakokinetik pada pasien dengan penyakit Parkinson mempelajari interaksi ropinirole dengan teofilin, substrat CYP1A2 yang representatif, dan tidak menunjukkan adanya perubahan dalam farmakokinetik baik ropinirole atau teofilin. Oleh karena itu, pemberian bersamaan dengan substrat CYP1A2 lainnya tidak mengubah farmakokinetik ropinirole.
Karena CYP1A2 diketahui diinduksi oleh merokok, merokok diharapkan dapat meningkatkan pembersihan produk ini. Dalam sebuah penelitian pada pasien dengan sindrom kaki gelisah, ketika parameter dinormalisasi dosisnya, perokok memiliki Cmax sekitar 30% lebih rendah dan AUC sekitar 38% lebih rendah daripada non-perokok.
Produk ini dan metabolit yang beredar tidak menghambat atau menginduksi enzim P450; oleh karena itu, tidak mungkin mempengaruhi farmakokinetik obat lain yang dimetabolisme oleh P450 (lihat [Farmakokinetik] untuk rinciannya).
Levodopa
Tidak ada efek pada perilaku farmakokinetik keadaan-mapan ropinirole ketika ropinirole hidroklorida (2 mg, 3 kali sehari) diberikan bersama dengan karbidopa + levodopa (SINEMET® 10/100 mg, 2 kali sehari) (n = 28). Pemberian oral ropinirole hidroklorida (2 mg, 3 kali sehari) meningkatkan rata-rata Cmax levodopa kondisi-mapan sebesar 20%, tetapi AUC-nya tidak terpengaruh (n = 23) (lihat [Farmakokinetik] untuk detailnya).
Estrogen
Studi farmakokinetik populasi menunjukkan bahwa estrogen (terutama etinilestradiol: asupan 0,6 mg hingga 3 mg selama 4 bulan hingga 23 tahun) mengurangi klirens ropinirole oral pada pasien sebesar 36% (n=16). Tidak perlu menyesuaikan dosis tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida ketika mengobati dengan estrogen, karena akan lebih bijaksana untuk meningkatkan dosis pasien berdasarkan tolerabilitas dan apakah efek terapeutik optimal tercapai. Namun, jika estrogen dihentikan atau dimulai selama pengobatan dengan tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida, dosis tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida perlu disesuaikan.
Antagonis dopamin
Karena ropinirole adalah agonis dopamin, antagonis dopamin seperti psikostimulan (fenotiazin, fenilbutazon, dan tiophan) atau metoklopramid dapat mengurangi kemanjuran ropinirole Hydrochloride Extended-Release Tablets. Manfaat / risiko agonis dopamin perlu dinilai sepenuhnya jika akan digunakan selama pengobatan dengan psikostimulan pada pasien dengan psikosis berat.
Lainnya
Tidak ada interaksi farmakokinetik antara ropinirole dan levodopa atau domperidone dan oleh karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis obat ini. Juga tidak ada interaksi antara ropinirole dan obat lain yang biasa digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson. Dalam uji coba pasien dengan penyakit Parkinson yang dikombinasikan dengan digoxin, tidak ada interaksi antara kedua obat tersebut dan oleh karena itu tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Tidak ada informasi yang tersedia tentang potensi interaksi antara ropinirole dan alkohol. Seperti halnya obat aktif terpusat lainnya, pasien harus berhati-hati saat mengonsumsi alkohol saat mengonsumsi produk ini.
Overdosis]
Pengalaman overdosis obat pada manusia
Pasien telah overdosis secara tidak sengaja atau sengaja dengan produk ini dalam proyek penelitian penyakit Parkinson. Overdosis terbesar tablet ropinirole lepas segera yang dilaporkan dalam studi klinis adalah 435 mg (62,1 mg / hari) yang diminum selama 7 hari. Gejala yang dilaporkan pada pasien yang menerima lebih dari 24 mg/hari termasuk efek samping umum yang dilaporkan selama pengobatan dopaminergik (mual, pusing), serta halusinasi, hiperhidrosis, klaustrofobia, chorea, palpitasi, sinkop, kelemahan, mimpi buruk, sinkop vasovagal, gangguan isokinetik, agitasi, nyeri dada, hipotensi, kantuk, dan keadaan bingung.
Manajemen overdosis
Gejala overdosis obat umumnya terkait dengan aktivitas dopaminergiknya; ini dapat dikurangi dengan pengobatan yang tepat dengan antagonis dopamin (misalnya neuroleptik atau gastrodiazepin). Penatalaksanaan dengan tindakan suportif umum dianjurkan. Tanda-tanda vital harus dipertahankan jika perlu. Singkirkan obat yang tidak terserap.
Uji klinis]
Kemanjuran tablet pelepasan segera ropinirole dalam pengobatan penyakit Parkinson awal dan lanjut pada awalnya didirikan dalam 3 studi klinis acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo.
Kemanjuran tablet ropinirole hidroklorida extended-release untuk pengobatan penyakit Parkinson stadium lanjut didukung oleh 1 studi klinis acak, double-blind, multicentre dan studi farmakokinetik klinis.
Studi pada pasien dengan penyakit Parkinson lanjut (dalam kombinasi dengan levodopa)
Kemanjuran ropinirole hidroklorida tablet extended-release dalam kombinasi dengan levodopa dalam pengobatan pasien dengan penyakit Parkinson didirikan dalam studi klinis kelompok paralel 24 minggu secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Penelitian ini dilakukan pada 393 pasien (Hoehn & amp; Kriteria Yahr Tahapan II-IV) yang tidak menggunakan levodopa secara memadai untuk pengendalian gejala. Pasien diizinkan untuk menggabungkan sregiline, amantadine, antikolinergik, dan penghambat katekol-O-metiltransferase (COMT), asalkan dosis obat ini telah stabil setidaknya selama 4 minggu sebelum skrining dan selama masa studi. Titik akhir efikasi utama yang dievaluasi adalah perubahan rata-rata dari awal dalam total waktu ‘off’ terjaga.
Pasien dalam penelitian ini memiliki durasi rata-rata penyakit 8,6 tahun, durasi rata-rata penggunaan levodopa 6,5 tahun, mengalami setidaknya 3 jam waktu ‘mati’ bangun, waktu ‘mati’ bangun rata-rata sekitar 7 jam pada awal, skor pemeriksaan motorik UPDRS awal rata-rata sekitar 30, dan data rata-rata yang serupa di seluruh kelompok perlakuan. Dosis awal rata-rata levodopa adalah 824 mg/hari pada kelompok pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida dan 776 mg/hari pada kelompok plasebo. Pasien memulai pengobatan dengan dosis 2 mg/hari selama satu minggu, diikuti dengan kenaikan mingguan 2 mg/hari sampai dosis minimum 6 mg/hari tercapai. Dosis total harian tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida dapat ditingkatkan (berdasarkan respons pengobatan dan tolerabilitas) hingga dosis total harian 8 mg / hari. Setelah mencapai dosis harian 8 mg/hari, dosis levodopa untuk pengobatan latar belakang dikurangi. Dengan demikian, dosis dapat ditingkatkan hingga 4 mg/hari kira-kira setiap 2 minggu sampai dosis optimal (berdasarkan respons pengobatan dan tolerabilitas) tercapai. Dosis rata-rata tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida pada akhir minggu ke-24 adalah 18,8 mg/hari. Titrasi dosis didasarkan pada tingkat kontrol gejala, pengurangan dosis levodopa yang direncanakan dan / atau tolerabilitas. Dosis harian maksimum yang diijinkan untuk tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida yang diperpanjang adalah 24 mg/hari.
Titik akhir kemanjuran utama adalah perubahan rata-rata dari garis dasar dalam total waktu “mati” bangun pada minggu ke-24. Pada minggu ke-24, rata-rata penurunan total waktu terjaga “off time” adalah sekitar 2 jam pada kelompok ropinirole hydrochloride extended-release dan sekitar 1 jam pada kelompok plasebo. Perbedaan rata-rata terkoreksi dalam total waktu ‘mati’ terjaga antara kelompok ropinirole hidroklorida extended-release dan kelompok plasebo adalah -1,7 jam, yang secara statistik signifikan (ANCOVA, p & lt; 0,0001). Untuk hasil yang menunjukkan bahwa tablet pelepasan diperpanjang ropinirole hidroklorida secara statistik lebih unggul daripada plasebo untuk titik akhir ini, lihat tabel di bawah ini.
Tabel Perubahan dari baseline dalam total waktu terjaga ‘off’ pada minggu ke-24
Rata-rata waktu ‘off’ (jam) pada awal untuk tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida (n = 201) dan plasebo (n = 190) 7.07.0 Rata-rata perubahan waktu ‘off’ dari awal (jam) -2.1 – 0.4 Perbedaan antar kelompok yang mendukung tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida, yaitu pengurangan total waktu ‘off’ (jam), terutama dikaitkan dengan peningkatan total waktu ‘on’ (jam) tanpa adanya diskinesia. Penurunan total waktu “off” (jam) terutama dikaitkan dengan peningkatan total waktu “on” (jam) tanpa adanya ateroskia. Dosis levodopa berkurang rata-rata 278 mg/hari (34%) pada pasien yang diobati dengan tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida, dibandingkan dengan pengurangan rata-rata 164 mg/hari (21%) pada pasien yang diobati dengan plasebo. Dari pasien yang mengurangi dosis levodopa mereka, 93% pasien yang diobati dengan tablet lepas lambat ropinirole hidroklorida mempertahankan pengurangan dosis mereka dibandingkan dengan 72% pasien yang diobati dengan plasebo (p & lt; 0,001).
[Farmakologi dan Toksikologi].
Efek farmakologis
Ropinirole adalah agonis reseptor dopamin dari struktur non-ergotrin dengan spesifisitas relatif tinggi secara in vitro, dengan aktivitas intrinsik penuh untuk subtipe reseptor dopamin D2 dan D3 dan afinitas yang lebih tinggi untuk mengikat subtipe reseptor D3 daripada subtipe reseptor D2 atau D4.
Ropinirole memiliki afinitas sedang untuk reseptor opioid secara in vitro. Ropinirole dan metabolitnya memiliki afinitas yang dapat diabaikan secara in vitro untuk reseptor dopamin D1, 5-HT1, 5-HT2, benzodiazepin, GABA, muskarinik, α1-, α2- dan reseptor β-adrenergik.
Mekanisme kerja ropinirole yang tepat dalam pengobatan penyakit Parkinson tidak diketahui, tetapi diduga karena efek stimulasi pada reseptor dopamin D2 postsynaptic di nukleus kaudat otak. Kesimpulan ini didukung oleh penelitian pada berbagai model hewan penyakit Parkinson, yang menunjukkan bahwa ropinirole meningkatkan fungsi motorik. Secara khusus, ropinirole mengurangi defisit motorik yang disebabkan oleh kerusakan yang diinduksi neurotoksin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) yang diinduksi kerusakan pada jalur dopaminergik nigrostriatal pada primata. Relevansi pengikatan reseptor D3 pada penyakit Parkinson tidak diketahui.
Studi toksikologi
Genotoksisitas
Tidak ada aktivitas mutagenik atau kerusakan kromosom yang terlihat dengan ropinirole dalam uji Ames, uji penyimpangan kromosom limfosit manusia, uji sel limfoma tikus (sel L1578Y), atau uji mikronukleus tikus.
Toksisitas reproduksi
Ropinirole yang diberikan pada tikus betina sebelum dan selama kawin dan selama masa kehamilan mengganggu implantasi pada dosis 20 mg / kg / hari (setara dengan 8 kali dosis maksimum MRHD yang direkomendasikan untuk manusia (24 mg / hari) dalam mg / m2 ) atau lebih tinggi. Efek ini diduga disebabkan oleh efek hipo-laktinogenik dari ropinirole. Pada manusia, yang berperan penting dalam pembuahan wanita adalah chorionic gonadotropin, bukan lactogen. Pada tikus yang diberi ropinirole dosis rendah (5 mg/kg) selama fase awal kehamilan yang bergantung pada prolaktin (hari 0-8 kehamilan), ropinirole tidak memengaruhi kesuburan betina pada dosis hingga 100 mg/kg/hari (40 kali MRHD dalam mg/m2). Pada dosis hingga 125 mg/kg/hari (50 kali MRHD dalam mg/m2), tidak ada efek ropinirole pada kesuburan yang terlihat pada tikus jantan.
Dalam studi toksisitas reproduksi hewan, ropinirole terbukti memiliki efek buruk pada perkembangan embrio-janin, termasuk efek teratogenik. Pada tikus hamil yang diberi 24, 36 dan 60 kali dosis MRHD ropinirole selama organogenesis janin, berat badan janin berkurang, peningkatan kematian janin dan kelainan bentuk jari kaki terjadi. Pada kelinci hamil yang diberi 8 kali dosis MRHD ropinirole dalam kombinasi dengan dosis levodopa yang relevan secara klinis selama organogenesis janin, kejadian dan tingkat keparahan malformasi janin (terutama cacat kaki) lebih besar daripada dengan levodopa saja. Dalam studi toksisitas perinatal pada tikus, gangguan pertumbuhan dan perkembangan pada keturunan menyusui dan perubahan perkembangan neurologis pada keturunan betina diamati ketika generasi orang tua diberikan 4 kali MRHD.
Karsinogenisitas
Sebuah studi karsinogenisitas 2 tahun dilakukan pada tikus CD-1 dengan dosis 5, 15 dan 50 mg/kg/hari dan pada tikus SD dengan dosis 1,5, 15 dan 50 mg/kg/hari (dalam mg/m2, dosis tertinggi sesuai dengan 10 dan 20 kali MRHD, masing-masing). Adenoma sel mesenkim testis meningkat secara signifikan pada tikus jantan pada semua dosis reagen, yaitu ≥1,5 mg/kg (pada mg/m2, setara dengan 0,6 kali MRHD). Karena mekanisme endokrin yang terlibat dalam hiperplasia sel mesenkim testis dan pembentukan adenoma pada tikus tidak relevan dengan manusia, hasil hewan di atas tidak terlalu sugestif bagi manusia.
Polip endometrium jinak meningkat pada tikus betina dengan dosis 50 mg/kg/hari (10 kali MRHD dalam mg/m2).
[Farmakokinetik].
Penyerapan: Dalam studi klinis ropinirole pelepasan segera, lebih dari 88% dari dosis radiolabel dipulihkan dalam urin dan ketersediaan hayati absolut adalah 36% hingga 57%, menunjukkan bahwa sekitar 50% dari efek first-pass terjadi.
Ropinirole menunjukkan kinetika linier pada rentang dosis 24 mg/hari (8 mg tablet lepas lambat tiga kali sehari). Paparan sistemik terhadap ropinirole meningkat kira-kira dosis-proporsional setelah pemberian oral 2 hingga 12 mg produk ini. Ketika diberikan secara oral, diharapkan konsentrasi ropinirole yang stabil akan tercapai dalam waktu 4 hari setelah pemberian dosis.
Ketersediaan hayati relatif dari produk ini sekitar 100% dibandingkan dengan tablet pelepasan segera. Dalam studi dosis berulang 8 mg ropinirole pada pasien dengan penyakit Parkinson, dosis normalisasi AUC (0-24) dan Cmin serupa untuk tablet ropinirole dan ropinirole pelepasan segera. Dosis Cmax yang dinormalisasi rata-rata 12% lebih rendah dari bentuk pelepasan segera, dengan waktu median untuk konsentrasi puncak 6 hingga 10 jam. Dalam studi dosis tunggal, AUC meningkat sekitar 30% dan Cmax meningkat sekitar 44% pada subjek yang sehat ketika produk dikonsumsi dengan makanan (yaitu makanan tinggi lemak) dibandingkan dengan puasa. Dalam studi dosis berulang pada pasien Parkinson, makanan (yaitu makanan berlemak tinggi) meningkatkan AUC sebesar 20% dan Cmax sebesar 44% dibandingkan dengan pemberian puasa; Tmax diperpanjang 3 jam (perpanjangan median).
Distribusi: Ropinirole didistribusikan secara luas pada manusia, dengan volume distribusi yang jelas sebesar 7,5 L / kg (CV= 32%). Dari jumlah ini, 10-40% terikat pada protein plasma dengan rasio plasma darah 1:1.
Metabolisme: Mayoritas ropinirole dimetabolisme oleh hati. Jalur metabolisme utama adalah N-depropilasi dan hidroksilasi, menghasilkan pembentukan metabolit terdepropilasi dan metabolit terhidroksilasi; metabolit N-depropilasi diubah menjadi glukosinolat karbamoil, asam karboksilat, dan metabolit terhidroksilasi terdepropilasi. Metabolit hidroksil ropinirole dengan cepat mengalami glukuronidasi.
Studi in vitro telah menunjukkan bahwa isoenzim sitokrom P450 utama yang terlibat dalam metabolisme ropinirole adalah CYP1A2, yang diketahui diinduksi oleh merokok dan omeprazol, dan dihambat oleh fluvoxamine, mexilate dan fluoroquinolones generasi yang lebih tua seperti siprofloxacin dan norfloxacin.
Eliminasi: Pembersihan oral ropinirole adalah 47 L / jam (CV = 45%) dan waktu paruh eliminasi sekitar 6 jam. Kurang dari 10% dari dosis oral diekskresikan dalam urin sebagai prodrug. Metabolit utama yang ditemukan dalam urin adalah N-despropil ropinirole (40%), diikuti oleh metabolit asam karboksilat (10%) dan metabolit hidroksil glukosinolat (10%).
Interaksi obat.
Ciprofloxacin: Menggabungkan ropinirole lepas segera (2 mg tiga kali sehari) dengan ciprofloxacin (500 mg dua kali sehari) (inhibitor CYP1A2) meningkatkan AUC ropinirole dengan rata-rata 84% dan Cmax sebesar 60% (n = 12 pasien).
Digoxin: Kombinasi ropinirole lepas segera (2 mg tiga kali sehari) dengan digoxin (0,125 hingga 0,25 mg sekali sehari) pada 10 pasien tidak mengubah farmakokinetik keadaan mapan digoxin.
Teofilin: Penggunaan teofilin (300 mg dua kali sehari, substrat CYP1A2) pada 12 pasien dengan penyakit Parkinson tidak mengubah farmakokinetik kondisi-mapan dari ropinirole pelepasan segera (2 mg tiga kali sehari). Ropinirole rilis segera (2 mg tiga kali sehari) tidak mengubah farmakokinetik teofilin (5 mg / kg IV) pada 12 pasien dengan penyakit Parkinson.
Levodopa: Kombinasi ropinirole lepas segera (2 mg tiga kali sehari) dan karbidopa + levodopa (xylazine 10/100 mg dua kali sehari) tidak berpengaruh pada farmakokinetik keadaan mapan ropinirole (n = 28 pasien). Ropinirole 2 mg yang segera dilepaskan secara oral tiga kali sehari meningkatkan Cmax levodopa rata-rata steady-state sebesar 20%, tetapi AUC-nya tidak terpengaruh (n = 23 pasien).
Estrogen: Analisis farmakokinetik populasi menunjukkan bahwa dosis estrogen yang lebih tinggi (biasanya dikaitkan dengan terapi penggantian hormon [HRT]) mengurangi pembersihan oral ropinirole sekitar 35%.
Obat yang umum digunakan: Analisis populasi menunjukkan bahwa obat yang umum digunakan seperti sildenafil, amantadine, antidepresan trisiklik, benzodiazepin, ibuprofen, diuretik thiazide, antihistamin, dan antikolinergik tidak mempengaruhi pembersihan oral ropinirole.
Subkelompok populasi.
Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal berdasarkan jenis kelamin, berat badan atau usia karena pengobatan dimulai dengan dosis rendah dan kemudian secara bertahap dititrasi ke atas untuk kemanjuran yang optimal berdasarkan tolerabilitas klinis.
Usia: Pembersihan oral berkurang sekitar 15% pada pasien berusia di atas 65 tahun dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Karena dosis ropinirole dititrasi secara individual berdasarkan respons klinis, tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk pasien yang lebih tua (65 tahun ke atas).
Jenis kelamin: Pasien wanita dan pria menunjukkan tingkat pembersihan oral yang serupa.
Etnis: Efek etnis pada farmakokinetik ropinirole belum dievaluasi.
Gangguan ginjal: Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi, tidak ada perbedaan dalam farmakokinetik ropinirole antara pasien dengan gangguan ginjal sedang (klirens kreatinin 30-50 mL / menit) dan populasi yang cocok dengan usia dengan klirens kreatinin lebih besar dari 50 mL / menit. Oleh karena itu, tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal sedang. Ropinirole belum diteliti pada pasien dengan gangguan ginjal berat.
Efek hemodialisis pada klirens ropinirole tidak diketahui, tetapi karena volume distribusi ropinirole yang relatif tinggi (7,5 L / kg), tidak diharapkan bahwa klirens ropinirole yang signifikan dengan hemodialisis akan tercapai.
Cedera hati: Farmakokinetik ropinirole belum diteliti pada pasien dengan cedera hati.
Penyakit lain: Analisis farmakokinetik populasi menunjukkan tidak ada perubahan dalam klirens oral ropinirole pada pasien dengan penyakit penyerta seperti hipertensi, depresi, osteoporosis/artritis, dan insomnia dibandingkan dengan pasien dengan penyakit Parkinson saja.
Penyimpanan】 Simpan di bawah 25 ℃ di tempat yang kering.
Paket】 Paket plastik aluminium, 28 tablet / kotak
Tanggal kedaluwarsa】 2mg, 24 bulan; 4mg, 36 bulan; 8mg, 36 bulan.
【Standar Eksekusi】.
Nomor Persetujuan】
【Perusahaan Manufaktur】.
Nama perusahaan: GLAXO WELLCOME, S.A.
Alamat Produksi: Avda.de EXTREMADURA,no 3 09400-ARANDA DE DUERO(BURGOS) SPANYOL
Kantor di Tiongkok: Lantai 6, Gedung Markas Besar Metropolitan, 168 Jalan Xizang Tengah, Shanghai, 200001
Tel: (86 21) 23019800 Faks: (86 21) 23019801
Hotline Layanan GSK: 800-820-3383/400-183-3383