Tanggal persetujuan.
Tahun
Bulan
Tanggal
Instruksi Tablet Apixaban
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat
Nama generik: Tablet Apixaban
Nama Inggris: Apixaban Tablet
Hanyu Pinyin: Apaishaban Pian
Bahan-bahan
Bahan utama produk ini adalah Apixaban
Nama kimia: 1-(4-metoksifenil)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]-piridin-3-karboksamida
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C25H25N5O4
Berat molekul: 459,50
Karakteristik】.
Produk ini adalah tablet berlapis film bulat kuning, yang tampak putih atau putih pudar setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Untuk pencegahan kejadian tromboemboli vena (VTE) pada pasien dewasa yang menjalani artroplasti pinggul atau lutut elektif.
Spesifikasi
2.5mg
Dosis dan Pemberian
Dosis yang dianjurkan untuk produk ini adalah 2,5mg dua kali sehari melalui mulut dengan air, tidak tergantung pada makanan. Dosis pertama harus diminum antara 12 dan 24 jam setelah pembedahan. Ketika memutuskan titik dosis yang tepat dalam jendela waktu ini, dokter perlu mempertimbangkan manfaat potensial antikoagulasi dini untuk mencegah VTE dan risiko perdarahan pasca bedah.
Untuk pasien yang menjalani artroplasti pinggul: kursus yang direkomendasikan adalah 32 hingga 38 hari.
Untuk pasien yang menjalani artroplasti lutut: pengobatan yang direkomendasikan adalah 10 hingga 14 hari.
Jika dosis yang terlewat terjadi, pasien harus segera mengambil produk dan terus meminumnya dua kali sehari sesudahnya. Ketika beralih dari terapi antikoagulan suntik ke produk ini, peralihan dapat dilakukan dari titik dosis berikutnya (dan sebaliknya) (lihat [Interaksi Obat]).
Jika pasien tidak dapat menelan seluruh tablet, produk dapat dihancurkan dan disuspensikan dalam air atau larutan dekstrosa 5%, atau jus apel, atau dicampur dengan saus apel untuk pemberian oral yang cepat. Sebagai alternatif, tablet yang dihancurkan dapat disuspensikan dalam 60 ml air atau larutan dekstrosa 5% dan diberikan melalui tabung nasogastrik (lihat [Farmakokinetik]). Produk yang dihancurkan stabil dalam air, larutan dekstrosa 5%, jus apel dan saus apel dalam waktu 4 jam.
[Reaksi yang merugikan].
Keamanan apixaban dievaluasi dalam uji klinis fase II dan tiga uji klinis fase III di mana total 5924 pasien yang menjalani operasi ortopedi mayor pada tungkai bawah (penggantian pinggul elektif atau penggantian lutut) menerima apixaban 2,5 mg dua kali sehari selama maksimal 38 hari.
Reaksi yang merugikan terjadi pada total 11% pasien yang diobati dengan apixaban 2,5 mg dua kali sehari. Seperti antikoagulan lainnya, perdarahan dapat terjadi selama pengobatan apixaban bila ada faktor risiko terkait, seperti kerusakan organ yang menjadi predisposisi perdarahan. Reaksi merugikan yang umum termasuk anemia, perdarahan, memar dan mual. Reaksi yang merugikan harus ditafsirkan dalam konteks prosedur.
Pada Tabel 1 di bawah ini, reaksi merugikan dalam uji klinis fase II dan fase III yang dijelaskan di atas didaftar menurut klasifikasi organ sistemik (MedDRA) dan frekuensi kejadian.
Tabel 1 Reaksi yang merugikan selama perawatan pasien yang menjalani artroplasti pinggul atau lutut elektif
Umum (≥1/100 sampai<1/10) Jarang (≥1/1.000 sampai<1/100) Jarang (≥1/10.000 sampai<1/1.000) Kelainan darah dan sistem limfatik Anemia (termasuk anemia pasca operasi dan anemia hemoragik, dan parameter laboratorium terkait) Trombositopenia (termasuk berkurangnya jumlah trombosit) Kelainan sistem kekebalan tubuh Reaksi alergi Kelainan mata Perdarahan okular (termasuk perdarahan konjungtiva) Kelainan pembuluh darah Perdarahan (termasuk hematoma, perdarahan vagina dan uretra) Hipotensi (termasuk hipotensi pasca operasi) Kelainan pernapasan, toraks dan mediastinum Epistaksis dan hemoptisis Kelainan saluran cerna Mual Perdarahan saluran cerna (termasuk muntah darah dan tinja berwarna hitam), darah dalam tinja Perdarahan rektal, perdarahan gusi Kelainan hepatobiliari Peningkatan Alanine aminotransferase dan tingkat alanine aminotransferase yang abnormal, aspartat Peningkatan aminotransferase, peningkatan gamma-glutamyl transpeptidase, tes fungsi hati yang abnormal, peningkatan kadar alkali fosfatase darah, peningkatan kadar bilirubin darah Kelainan otot rangka dan jaringan ikat Pendarahan otot Kelainan ginjal dan sistem kemih Hematuria (termasuk parameter laboratorium abnormal yang sesuai) Trauma, keracunan, dan komplikasi pembedahan Pendarahan pasca kontusio (termasuk hematoma pasca-operasi, pendarahan luka, hematoma di tempat tusukan pembuluh darah dan pendarahan di tempat kateter) Seperti antikoagulan lainnya, apixaban dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan okultisme atau perdarahan terbuka di beberapa jaringan atau organ, yang dapat menyebabkan anemia pasca perdarahan. Tanda, gejala dan tingkat keparahan perdarahan akan bervariasi tergantung pada lokasi, derajat atau tingkat perdarahan (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Uji Klinis]).
Kontraindikasi]
Hipersensitivitas terhadap bahan aktif atau salah satu eksipien dalam tablet.
Pendarahan aktif yang signifikan secara klinis.
Penyakit hati dengan kelainan koagulasi dan risiko perdarahan yang relevan secara klinis (lihat [Farmakokinetik]).
[Perhatian].
Risiko perdarahan
Seperti antikoagulan lainnya, pantau dengan cermat tanda-tanda perdarahan pada pasien yang menggunakan apixaban. Apixaban harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan risiko perdarahan berikut ini: gangguan perdarahan bawaan atau yang didapat; penyakit ulkus gastrointestinal aktif; endokarditis bakteri; trombositopenia; fungsi trombosit abnormal; riwayat stroke hemoragik; hipertensi berat yang tidak terkontrol; operasi otak, tulang belakang atau mata baru-baru ini. Jika terjadi perdarahan hebat, apixaban harus dihentikan (lihat [Overdosis Obat]).
Penghentian sementara pengobatan
Penghentian antikoagulan (termasuk apixaban) dengan adanya perdarahan aktif, pembedahan elektif, atau prosedur invasif dapat menempatkan pasien pada peningkatan risiko trombosis. Jika karena alasan apa pun perlu menghentikan sementara antikoagulasi apixaban, mulai kembali terapi apixaban sesegera mungkin.
Gangguan ginjal
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang (lihat [Farmakokinetik]).
Data klinis yang terbatas pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin 15-29 ml/menit) menunjukkan peningkatan konsentrasi apixaban dalam plasma pada populasi pasien ini dan kehati-hatian harus dilakukan ketika menggunakan apixaban sendiri atau dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat pada pasien ini karena kemungkinan peningkatan risiko perdarahan. (Lihat [Farmakokinetik]).
Apixaban tidak direkomendasikan pada pasien dengan klirens kreatinin <15 ml/menit atau pada pasien yang menjalani dialisis karena tidak ada data klinis yang tersedia untuk pasien ini (lihat [Farmakokinetik]).
Pasien lanjut usia (>65 tahun)
Ada pengalaman klinis yang terbatas dengan penggunaan apixaban dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat pada pasien usia lanjut (>65 tahun). Kehati-hatian harus dilakukan dalam kombinasi kedua obat ini pada pasien lanjut usia karena kemungkinan peningkatan risiko perdarahan.
Kerusakan hati
Apixaban dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati yang terkait dengan kelainan koagulasi dan risiko perdarahan yang relevan secara klinis (lihat [Kontraindikasi]).
Apixaban tidak dianjurkan untuk pasien dengan gangguan hati yang parah (lihat [Farmakokinetik]).
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati ringan
Karena potensi kelainan koagulasi endogen pada pasien dengan gangguan hati sedang dan pengalaman klinis yang terbatas dengan apixaban pada pasien tersebut, rekomendasi dosis tidak dapat dibuat untuk pasien dengan gangguan hati sedang.
Karena pasien dengan peningkatan enzim hati ALT/AST> 2 x ULN atau peningkatan bilirubin total ≥ 1,5 x ULN tidak terdaftar dalam uji klinis, apixaban harus digunakan dengan hati-hati pada populasi ini (lihat [Farmakokinetik]). ALT harus diuji secara rutin sebelum operasi.
Interaksi dengan inhibitor poten ganda sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) dan P-glikoprotein (P-gp).
Apixaban tidak dianjurkan untuk pasien yang menggunakan terapi sistemik dengan inhibitor kuat ganda CYP3A4 dan P-gp; inhibitor tersebut termasuk antijamur pirol (misalnya ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol dan posakonazol) dan inhibitor protease HIV (misalnya ritonavir). Obat-obatan ini dapat meningkatkan AUC rata-rata apixaban dengan faktor 2 (lihat [Interaksi Obat]), dengan peningkatan yang lebih besar dalam AUC rata-rata apixaban jika faktor lain yang berkontribusi terhadap peningkatan paparan apixaban juga ada (misalnya gangguan ginjal yang parah).
Interaksi dengan CYP3A4 dan P-gp Penginduksi Poten Ganda.
Kombinasi apixaban dengan induser kuat ganda CYP3A4 dan P-gp (misalnya rifampisin, fenitoin, fenobarbital atau St. John’s Wort) mengurangi paparan rata-rata apixaban sekitar 50%. Perhatian harus dilakukan ketika digunakan dalam kombinasi dengan penginduksi kuat ganda CYP3A4 dan P-gp (lihat [Interaksi Obat]).
Interaksi dengan obat lain yang mempengaruhi hemostasis.
Apixaban meningkatkan risiko perdarahan bila dikombinasikan dengan agen antiplatelet. Kehati-hatian khusus harus dilakukan apabila pasien juga mengonsumsi obat antiinflamasi non-steroid (NSAID), termasuk asam asetilsalisilat. Setelah pembedahan, kombinasi apixaban dengan penghambat agregasi trombosit lainnya atau obat antitrombotik lainnya tidak dianjurkan (lihat [Interaksi Obat]).
Anestesi atau tusukan tulang belakang/epidural.
Pada pasien yang menerima agen antitrombotik untuk mencegah trombosis, ada risiko komplikasi hematoma epidural atau spinal ketika anestesi atau tusukan spinal/epidural digunakan, yang dapat mengakibatkan kelumpuhan jangka panjang atau permanen. Risiko kejadian-kejadian ini dapat ditingkatkan dengan penggunaan kateter epidural yang menetap pasca operasi atau dengan penggunaan obat yang mempengaruhi hemostasis secara bersamaan. Dosis pertama apixaban tidak boleh diberikan sampai sekurang-kurangnya 5 jam setelah pengangkatan kateter epidural atau intratekal yang menetap. Trauma atau tusukan epidural atau tulang belakang yang berulang-ulang juga dapat meningkatkan risiko di atas. Pasien harus sering dipantau untuk mengetahui tanda dan gejala gangguan neurologis (misalnya, mati rasa atau kelemahan pada kaki, disfungsi usus atau kandung kemih). Jika terjadi gangguan neurologis, maka harus segera didiagnosis dan diobati. Pada pasien yang sudah menerima antikoagulasi atau dalam persiapan antikoagulasi untuk pencegahan trombosis, dokter harus mempertimbangkan potensi manfaat dan risiko sebelum melakukan anestesi atau tusukan spinal/epidural.
Tidak ada pengalaman klinis dengan pemberian apixaban bersamaan dengan kateter epidural intratekal atau menetap. Jika diperlukan, apixaban harus diberikan 20-30 jam (yaitu 2 paruh waktu) antara dosis terakhir dan pelepasan kateter, berdasarkan data PK, dan harus dihentikan setidaknya sekali sebelum pelepasan kateter. Apixaban tidak boleh diminum sampai setidaknya 5 jam setelah pelepasan kateter. Seperti halnya semua antikoagulan baru, ada pengalaman terbatas dengan dosis pada pasien yang menjalani anestesi spinal/epidural dan oleh karena itu sangat hati-hati harus dilakukan ketika memberikan apixaban kepada pasien yang menjalani anestesi spinal/epidural.
Pembedahan patah tulang pinggul.
Tidak ada uji klinis yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan apixaban pada pasien yang menjalani operasi patah tulang pinggul; oleh karena itu, apixaban tidak direkomendasikan untuk pasien ini.
Parameter laboratorium.
Berdasarkan mekanisme kerja apixaban, efek produk ini pada parameter koagulasi (misalnya PT, INR, APTT) konsisten dengan yang diharapkan. Ketika dosis terapeutik yang diharapkan digunakan, besarnya perubahan dalam parameter koagulasi ini kecil dan sangat bervariasi (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Informasi eksipien.
Produk ini mengandung laktosa. Ini tidak boleh diberikan kepada pasien dengan intoleransi galaktosa herediter yang jarang terjadi, defisiensi laktase Lapp atau malabsorpsi glukosa-galaktosa.
Efek pada kemampuan mengemudi dan penanganan mekanis.
Apixaban tidak berpengaruh atau efek ini dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.
Jangan gunakan jika kemasan bagian dalam dibuka atau rusak.
Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kehamilan
Tidak ada toksisitas reproduksi langsung atau tidak langsung dari apixaban yang ditemukan dalam penelitian pada hewan.
Wanita menyusui
Tidak diketahui apakah apixaban atau metabolitnya masuk ke dalam ASI.
Data yang tersedia dari penelitian pada hewan menunjukkan bahwa apixaban masuk ke dalam ASI. Dalam susu tikus, rasio konsentrasi obat plasma susu-ke-ibu yang tinggi (Cmax sekitar 8, AUC sekitar 30) ditemukan, mungkin karena transportasi obat aktif ke dalam susu. Risiko terhadap neonatus dan bayi tidak dapat dikesampingkan.
Harus diputuskan apakah akan menghentikan menyusui atau menghentikan/menghindari pengobatan apixaban.
[Dosis Pediatrik].
Tidak ada data tentang keamanan dan kemanjuran apixaban pada pasien di bawah usia 18 tahun.
[Penggunaan Geriatri].
Tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Interaksi Obat]
Penghambat CYP3A4 dan P-gp.
Ketika apixaban dikombinasikan dengan ketoconazole (400 mg sekali sehari), penghambat ganda ampuh CYP3A4 dan P-gp, AUC rata-rata apixaban meningkat 2 kali lipat dan Cmax rata-rata meningkat 1,6 kali lipat. Apixaban tidak dianjurkan untuk pasien yang menggunakan terapi sistemik dengan inhibitor CYP3A4 dan P-gp dual poten, termasuk antijamur pirol (misalnya ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, dan posakonazol) dan inhibitor protease HIV (misalnya ritonavir) (lihat [Perhatian]).
Zat aktif yang bukan merupakan penghambat ganda ampuh CYP3A4 dan P-gp (misalnya diltiazem, naproxen, klaritromisin, amiodaron, verapamil, quinidine) diperkirakan akan meningkatkan konsentrasi plasma apixaban pada tingkat yang lebih rendah. Bila apixaban dikombinasikan dengan inhibitor CYP3A4 dan/atau P-gp non-poten, tidak diperlukan penyesuaian dosis. Misalnya, diltiazem (360 mg sekali sehari), CYP3A4 moderat dan inhibitor P-gp yang lemah, meningkatkan AUC rata-rata apixaban sebesar 1,4 kali lipat dan Cmax rata-rata sebesar 1,3 kali lipat. Naproxen (500 mg, dosis tunggal), penghambat P-gp tetapi bukan penghambat CYP3A4, meningkatkan AUC rata-rata apixaban sebesar 1,5 kali lipat dan Cmax rata-rata sebesar 1,6 kali lipat. Klaritromisin (500 mg dua kali sehari), penghambat P-gp dan penghambat CYP3A4 yang kuat, yang meningkatkan AUC apixaban rata-rata sebesar 1,6 kali lipat dan meningkatkan Cmax sebesar 1,3 kali lipat, masing-masing.
Penginduksi CYP3A4 dan P-gp.
Kombinasi apixaban dengan penginduksi ganda ampuh CYP3A4 dan P-gp, rifampisin, mengurangi AUC rata-rata apixaban sebesar 54% dan Cmax rata-rata sebesar 42%. Kombinasi apixaban dengan penginduksi kuat ganda CYP3A4 dan P-gp lainnya (misalnya fenitoin, fenobarbital, atau St. John’s Wort) juga dapat mengakibatkan penurunan konsentrasi apixaban dalam darah. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan bila dikombinasikan dengan obat ini; namun, kehati-hatian harus dilakukan bila dikombinasikan dengan beberapa penginduksi kuat ganda CYP3A4 dan P-gp (lihat [Perhatian]).
Antikoagulan
Setelah kombinasi apixaban (5 mg, dosis tunggal) dan enoxaparin (40 mg, dosis tunggal), ditemukan efek sumatif dalam hal efek anti-Faktor Xa.
Kekhawatiran harus ditingkatkan jika pasien diberikan bersama dengan antikoagulan lain karena peningkatan risiko perdarahan (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Penghambat agregasi trombosit dan obat antiinflamasi non-steroid.
Tidak ada interaksi farmakokinetik atau farmakodinamik yang diamati ketika apixaban dikombinasikan dengan asam asetilsalisilat (325 mg sekali sehari).
Dalam uji coba fase I, tidak ada peningkatan yang sesuai dalam waktu perdarahan, agregasi trombosit dan parameter koagulasi (PT, INR, APTT) yang diamati ketika apixaban dikombinasikan dengan clopidogrel (75 mg sekali sehari) atau dengan clopidogrel (75 mg sekali sehari) dan asam asetilsalisilat (162 mg sekali sehari) dibandingkan dengan agen antiplatelet saja.
Naproxen (500 mg), penghambat P-gp, meningkatkan AUC rata-rata apixaban sebesar 1,5 kali lipat dan Cmax sebesar 1,6 kali lipat, menghasilkan perpanjangan yang sesuai dari parameter koagulasi yang diinduksi apixaban. Tidak ada perubahan efek naproxen pada agregasi trombosit yang diinduksi asam arakidonat yang diamati dengan apixaban dalam kombinasi dengan naproxen, dan tidak ada perpanjangan waktu perdarahan yang signifikan secara klinis yang diamati.
Terlepas dari data di atas, pasien individu mungkin mengalami respons farmakologis yang lebih jelas ketika mengambil agen antiplatelet dan apixaban dalam kombinasi. Perhatian harus dilakukan saat pemberian bersama apixaban dengan NSAID, termasuk asam asetilsalisilat, karena obat ini umumnya dapat meningkatkan risiko perdarahan. Dalam sebuah studi klinis pada pasien dengan sindrom koroner akut, terapi rangkap tiga dengan apixaban, asam asetilsalisilat dan clopidogrel secara signifikan meningkatkan risiko perdarahan. Kombinasi apixaban dengan obat yang dapat menyebabkan perdarahan hebat, seperti: heparin umum dan turunan heparin (termasuk heparin dengan berat molekul rendah (LMWH)), oligosakarida yang menghambat faktor koagulasi Xa (misalnya natrium sulforaphane), penghambat langsung trombin II (misalnya deciludine), agen trombolitik, antagonis reseptor GPIIb/IIIa, thienopyridines (misalnya clopidogrel), dipyridamole, dexrazoxane sulpiride, antagonis vitamin K dan antikoagulan oral lainnya.
Obat kombinasi lainnya.
Tidak ada interaksi farmakokinetik atau farmakodinamik yang signifikan secara klinis yang telah diamati ketika apixaban dikombinasikan dengan atenolol atau famotidin. Kombinasi apixaban 10 mg dan atenolol 100 mg tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada farmakokinetik apixaban, dan rata-rata AUC dan Cmax apixaban berkurang masing-masing sebesar 15% dan 18%, bila dibandingkan dengan apixaban saja. Kombinasi 10 mg apixaban dan 40 mg famotidine tidak berpengaruh pada AUC atau Cmax apixaban.
Tidak ada efek.
Efek apixaban pada obat lain.
Percobaan in vitro menemukan bahwa pada konsentrasi jauh di atas konsentrasi plasma puncak pada pasien, apixaban tidak menghambat aktivitas CYP1A2, CYP2A6, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 atau CYP3A4 (IC50 > 45μM) dan menghambat aktivitas CYP2C19 dengan lemah (IC50 > 20μM). Konsentrasi apixaban hingga 20 μM tidak menginduksi CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Oleh karena itu, apixaban diperkirakan tidak akan mengubah klirens metabolik dari dosis gabungan yang dimetabolisme oleh enzim-enzim ini. Apixaban bukan inhibitor P-gp yang signifikan.
Dalam uji coba yang dilakukan pada sukarelawan sehat, seperti yang dijelaskan di bawah ini, apixaban tidak ditemukan memiliki efek yang bermakna secara klinis pada farmakokinetik digoksin, naproxen atau atenolol.
Digoksin: Pemberian apixaban secara bersamaan (20 mg sekali sehari) dan digoksin substrat P-gp (0,25 mg sekali sehari) tidak berpengaruh pada AUC atau Cmax digoksin. Oleh karena itu, apixaban tidak menghambat transportasi substrat yang dimediasi P-gp.
Naproxen: Dosis tunggal bersamaan apixaban (10mg) dan naproxen (500mg), NSAID yang umum digunakan, tidak berpengaruh pada AUC atau Cmax naproxen.
Atenolol: Dosis tunggal bersamaan apixaban (10 mg) dan beta-blocker yang umum digunakan, atenolol (100 mg), tidak mengubah farmakokinetik atenolol.
[Overdosis obat].
Tidak ada obat penawar untuk apixaban. Overdosis dengan apixaban dapat mengakibatkan peningkatan risiko perdarahan. Bila terjadi komplikasi perdarahan, obat harus segera dihentikan dan penyebab perdarahan diidentifikasi. Tindakan terapeutik yang tepat seperti hemostasis bedah dan pemberian plasma beku segar harus dipertimbangkan.
Dalam uji klinis terkontrol, sukarelawan yang sehat menerima hingga 50 mg apixaban secara oral selama 3 hingga 7 hari (25 mg dua kali sehari selama 7 hari atau 50 mg sekali sehari selama 3 hari) [setara dengan 10 kali dosis harian maksimum yang direkomendasikan pada manusia] tanpa efek samping yang signifikan secara klinis.
Uji coba praklinis dengan anjing menemukan bahwa pemberian arang aktif secara oral dalam waktu 3 jam setelah pemberian apixaban mengurangi paparan apixaban; oleh karena itu, penggunaan arang aktif dapat dipertimbangkan dalam pengelolaan overdosis apixaban.
Jika perdarahan yang mengancam jiwa tidak dapat dikontrol dengan menggunakan tindakan terapeutik di atas, prothrombin-concentrating complexes (PCCs) atau faktor rekombinan VIIa dapat dipertimbangkan. Pada subjek yang sehat, kompleks konsentrat protrombin 4 faktor (PCC) telah terbukti membalikkan efek farmakologis tablet apixaban dalam uji generasi protrombin. Namun, tidak ada pengalaman klinis pada pasien individu yang menggunakan tablet apixaban untuk menunjukkan apakah penggunaan produk konsentrat kompleks protrombin 4 faktor dapat membalikkan perdarahan. Meskipun tidak ada pengalaman dengan penggunaan faktor rekombinan VIIa pada pasien yang menggunakan apixaban, pemberian berulang faktor koagulasi rekombinan VIIa dengan penyesuaian dosis berdasarkan peningkatan perdarahan dapat dipertimbangkan.
[Uji Klinis].
Proyek Penelitian Klinis Apixaban dirancang untuk menunjukkan kemanjuran dan keamanan Apixaban untuk pencegahan tromboemboli vena pada pasien dewasa yang menjalani artroplasti pinggul atau lutut elektif. Sebanyak 8.464 pasien diacak dalam dua uji coba multisenter internasional yang sangat penting, tersamar ganda, yang membandingkan apixaban 2,5 mg dua kali sehari (4.236 pasien) dengan enoxaparin 40 mg sekali sehari (4.228 pasien). Terdapat 1.262 pasien berusia 75 tahun ke atas (618 pada kelompok apixaban), 1.004 pasien dengan berat badan rendah (≤60 kg) (499 pada kelompok apixaban), 1.495 pasien dengan BMI ≥33 kg/m2 (743 pada kelompok apixaban) dan 415 pasien dengan gangguan ginjal sedang (203 pada kelompok apixaban).
Sebanyak 5.407 pasien yang menjalani artroplasti pinggul elektif terdaftar dalam uji coba ADVANCE-3 dan 3.057 pasien yang menjalani artroplasti lutut elektif dalam uji coba ADVANCE-2. Subjek menerima apixaban 2,5 mg secara oral dua kali sehari atau enoxaparin 40 mg secara subkutan sekali sehari. Dosis pertama apixaban diberikan 12 hingga 24 jam setelah pembedahan dan enoxaparin diberikan 9 hingga 15 jam sebelum pembedahan. Durasi pemberian apixaban dan enoxaparin adalah 32 sampai 38 hari dalam uji coba ADVANCE-3 dan 10 sampai 14 hari dalam uji coba ADVANCE-2.
Berdasarkan riwayat medis pasien dalam populasi studi ADVANCE-3 dan ADVANCE-2 (8.464 pasien), 46% memiliki hipertensi, 10% memiliki hiperlipidaemia, 9% memiliki diabetes mellitus dan 8% memiliki penyakit jantung koroner.
Dibandingkan dengan enoxaparin, pada pasien yang menjalani penggantian pinggul atau lutut elektif, apixaban secara signifikan mengurangi kejadian titik akhir primer – titik akhir komposit dari semua VTE / semua penyebab kematian – dan kejadian titik akhir VTE yang signifikan – trombosis vena dalam proksimal (DVT), emboli paru non-fatal (PE), dan kejadian terkait VTE. Insiden titik akhir komposit kematian secara statistik lebih unggul (lihat Tabel 2).
Tabel 2: Hasil metrik efikasi dari uji coba fase III yang sangat penting
Percobaan ADVANCE-3 (pinggul) ADVANCE-2 (lutut) Dosis percobaan
Dosis
Durasi pengobatan Apixaban
2,5 mg po bid
35 ± 3 hari enoxaparin
40 mg sc od
35 ± 3 hari p-value Apixaban
2,5 mg po bid
12 ± 2 hari enoxaparin
40 mg sc od
12 ± 2 hari p-value Total kejadian VTE/ kematian semua penyebab/jumlah pasien
Tingkat insiden 27/1949
1.39%74/1917
3.86%<0.0001147/976
15.06%243/997
24.37% & lt;0.0001 Risiko relatif
95% CI0.36
(0.22, 0.54) 0.62
(0.51, 0.74) Kejadian titik akhir VTE yang signifikan/jumlah pasien
Kejadian peristiwa10/2199
0.45%25/2195
1.14%0.010713/1195
1.09%26/1199
2.17%0.0373 Risiko relatif
95% CI0.40
(0.15, 0.80) 0.50
(0.26, 0.97)
Pasien yang menggunakan apixaban 2,5 mg dua kali sehari memiliki tingkat titik akhir keamanan yang sebanding – titik akhir komposit peristiwa perdarahan mayor, perdarahan mayor dan perdarahan non mayor yang signifikan secara klinis (CRNM) dan semua peristiwa perdarahan – dibandingkan dengan enoxaparin 40 mg sekali sehari (lihat Tabel 3). Perdarahan di lokasi bedah termasuk dalam semua kriteria perdarahan.
Tabel 3: Hasil perdarahan dalam uji coba fase III pivotal*
ADVANCE-3 (pinggul) ADVANCE-2 (lutut) Apixaban
2,5 mg po bid
35 ± 3 hari enoxaparin
40 mg sc od
35 ± 3 hari Apixaban
2,5 mg po bid
12 ± 2 hari enoxaparin
40 mg sc od
12 ± 2 hari Total yang diobati n = 2673n = 2659n = 1501n = 1508 Selama pengobatan1 Perdarahan mayor 22 (0,8%)18 (0,7%)9 (0,6%)14 (0,9%) Fatal 0000 Perdarahan mayor + CRNM 129 (4,8%)134 (5,0%)53 (3,5%)72 (4,8%) Semua perdarahan 313 ( 11,7%)334 (12,6%)104 (6,9%)126 (8,4%)2 perdarahan mayor selama perawatan pasca operasi9 (0,3%)11 (0,4%)4 (0,3%)9 (0,6%) fatal 0000 perdarahan mayor + CRNM96 (3,6%)115 (4,3%)41 (2,7%)56 (3,7%)semua perdarahan 261 ( 9,8%)293 (11,0%)89 (5,9%)103 (6,8%)* Perdarahan di tempat bedah termasuk dalam semua kriteria perdarahan.
1Termasuk peristiwa yang terjadi setelah pemberian enoxaparin pertama (pra-operasi)
2 termasuk peristiwa yang terjadi setelah dosis pertama apixaban (pasca operasi)
Dalam uji coba ADVANCE-2, total 180 pasien dari 6 pusat studi di Cina diacak untuk pengobatan obat studi double-blind (90 di setiap kelompok pengobatan). Dalam uji coba ADVANCE-3, total 245 pasien dari 7 pusat studi di Cina diacak untuk pengobatan obat studi double-blind (121 dalam kelompok apixaban; 124 dalam kelompok enoxaparin).
Karakteristik efektivitas keseluruhan apixaban pada subjek Cina konsisten dengan hasil studi secara keseluruhan. Pada subkelompok Cina, lebih sedikit kejadian titik akhir yang teramati pada kelompok pengobatan apixaban 2,5mg BID daripada kelompok pengobatan enoxaparin 40mg QD (lihat Tabel 4).
Tabel 4: Khasiat uji coba fase III pivotal (hasil subkelompok Tiongkok)
Percobaan ADVANCE-3 (pinggul) ADVANCE-2 (lutut) Dosis percobaan
Dosis
Durasi pengobatan Apixaban
2.5mg po bid
35 ± 3 hari enoxaparin
40 mg sc od
35 ± 3 hari Apixaban
2.5mg po bid
12 ± 2 hari enoxaparin
40 mg sc od
12 ± 2 hari Total kejadian VTE / semua penyebab kematian / jumlah pasien
Tingkat insiden 0/86
0% 4/77
5.19% 7/67
10.45%17/73
23,29% Risiko relatif
95% CI0
(0.00, 0.86) 0.45
(0.20, 0.99) Kejadian titik akhir VTE yang signifikan/jumlah pasien
Insiden kejadian0/94
0% 0/88
0% 1/78
1.28% 4/82
4,88% Risiko relatif
95% CI tidak dapat diestimasi 0,26
(0.02, 1.71)
Profil keamanan apixaban secara keseluruhan pada subjek Cina konsisten dengan profil keamanan dalam studi global. Apixaban aman dan dapat ditoleransi dengan baik pada subyek Cina, dengan sedikit kejadian perdarahan yang dilaporkan selama uji coba (lihat Tabel 5). Selain itu, tingkat kejadian buruk secara keseluruhan jauh lebih rendah pada subjek Tionghoa dan tidak ada subjek Tionghoa yang meninggal.
Tabel 5: Hasil keamanan perdarahan pada subkelompok Tiongkok dari uji coba fase III pivotal*
ADVANCE-3 (pinggul) ADVANCE-2 (lutut) Apixaban
2,5 mg po bid
35 ± 3 hari enoxaparin
40 mg sc od
35 ± 3 hari Apixaban
2,5 mg po bid
12 ± 2 hari enoxaparin
40 mg sc od
12 ± 2 hari total yang diobati n = 117n = 120n = 86n = 88 selama pengobatan1 perdarahan mayor 0 (0,0%)2 (1,67%)0 (0,0%)0 (0,0%) fatal 0000 perdarahan mayor + CRNM1 (0,85%) 4 (3,33%)0 (0,0%)1 (1,14%) semua perdarahan4 (3,42%)5 (4,17%) 1 (1,16%)1 (1,14%)2 perdarahan besar selama perawatan pasca operasi0 (0,3%)1 (0,83%)0 (0,0%)0 (0,0%) fatal 0000 perdarahan besar + CRNM0 (0,0%)3 (2,5%)0 (0,0%)1 (1,14%)semua perdarahan3 (2,56%)4 (3,33%)1 (1,16%)1 ( 1,14%)* Semua kriteria perdarahan termasuk perdarahan di tempat pembedahan.
1Termasuk peristiwa yang terjadi setelah pemberian enoxaparin pertama (pra-operasi)
2Termasuk peristiwa yang terjadi setelah dosis pertama apixaban (pasca operasi)
Dalam studi fase II dan III yang dilakukan pada pasien yang menjalani operasi penggantian pinggul dan lutut elektif, keseluruhan kejadian efek samping seperti perdarahan, anemia, dan kelainan transaminase (misalnya kadar alanin aminotransferase) secara numerik lebih sedikit pada kelompok apixaban daripada kelompok enoxaparin.
Dalam studi operasi penggantian lutut, empat kasus PE terjadi pada kelompok apixaban dan tidak ada pada kelompok enoxaparin selama periode intention-to-treat karena alasan yang tidak diketahui. Dalam studi subkelompok Cina, tidak ada PE yang terjadi pada kedua kelompok.
Farmakologi dan Toksikologi]
Efek farmakologis
Apixaban adalah penghambat yang ampuh, efektif secara oral, reversibel, langsung, dan sangat selektif dari situs aktif faktor Xa, yang aktivitas antitrombotiknya tidak bergantung pada antitrombin III. Apixaban menghambat faktor Xa bebas dan terikat trombus dan menghambat aktivitas enzim trombinogenik. Apixaban tidak memiliki efek langsung pada agregasi trombosit, tetapi secara tidak langsung menghambat agregasi trombosit yang diinduksi trombin. Melalui penghambatan faktor Xa, apixaban menghambat produksi trombin dan menghambat trombosis. Uji praklinis pada model hewan telah menunjukkan bahwa apixaban memiliki efek antitrombotik pada tingkat dosis yang tidak mempengaruhi fungsi hemostatik dan mencegah trombosis arteri dan vena.
Farmakodinamik
Efek farmakodinamik apixaban adalah cerminan dari mekanisme kerjanya (penghambatan faktor Xa). Karena apixaban menghambat faktor Xa, apixaban memperpanjang parameter tes koagulasi seperti waktu protrombin (PT), INR, dan waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT). Besarnya perubahan dalam parameter koagulasi ini kecil dan sangat bervariasi pada dosis terapeutik yang diharapkan dan tidak direkomendasikan untuk mengevaluasi kemanjuran apixaban.
Dalam studi in vitro dengan menggunakan berbagai kit anti-faktor Xa yang tersedia secara komersial, apixaban terlihat mengurangi aktivitas enzimatik faktor Xa, juga menunjukkan aktivitas anti-faktor Xa; namun, hasilnya bervariasi antar kit. Hanya uji kromogenik Rotachrom heparin yang memiliki data uji klinis, yang menemukan korelasi linier yang erat dan langsung antara aktivitas anti-Faktor Xa apixaban dan konsentrasi plasma, dengan aktivitas anti-Faktor Xa mencapai maksimum ketika konsentrasi plasma mencapai puncaknya. Pada rentang dosis yang luas, konsentrasi apixaban secara linear terkait dengan aktivitas anti-Faktor Xa mereka, dan keakuratan uji Rotachrom memenuhi persyaratan laboratorium klinis. Perubahan aktivitas anti-Faktor Xa akibat perubahan dosis dan konsentrasi lebih signifikan dan kurang bervariasi dibandingkan perubahan parameter koagulasi setelah pemberian apixaban.
Nilai puncak dan palung aktivitas anti-Faktor Xa kondisi-mapan yang diprediksi setelah apixaban 2,5 mg dua kali sehari adalah 1,3 IU/ml (persentil ke-5/95 0,67-2,4 IU/ml) dan 0,84 IU/ml (persentil ke-5/95 0,37-1,8 IU/ml) masing-masing, yaitu rasio puncak/palung aktivitas anti-Faktor Xa selama interval dosis kurang dari 1,6 kali. rasio kurang dari 1,6 kali lipat.
Meskipun pemantauan rutin paparan tidak diperlukan saat mengonsumsi apixaban, analisis Rotachrom® anti-Factor Xa mungkin berguna dalam situasi tertentu di mana pengetahuan tentang paparan apixaban diperlukan untuk membantu pengambilan keputusan klinis, seperti overdosis obat dan operasi darurat.
Studi toksikologi
Genotoksisitas.
Uji Ames Apixaban, uji aberasi kromosom sel ovarium hamster Cina dan hasil uji mikronukleus sumsum tulang tikus semuanya negatif.
Toksisitas reproduksi.
Hasil uji toksisitas kesuburan dan perkembangan embrio awal pada tikus menunjukkan tidak ada efek yang signifikan pada kesuburan ibu dan tidak ada efek yang signifikan pada pertumbuhan dan perkembangan anak ketika apixaban diberikan pada dosis hingga 600 mg/kg. Perpanjangan 1,2-1,6 kali lipat dari parameter koagulasi PT dan aPTT pada tikus parental diamati pada semua kelompok dosis (50, 200, dan 600 mg / kg / hari).
Tidak ada kelainan terkait obat yang signifikan dalam pertumbuhan dan perkembangan anak yang diamati pada tikus hamil dan kelinci hamil yang diberi apixaban hingga 3000 mg / kg / hari dan 1500 mg / kg / hari, masing-masing, secara oral.
Hasil uji toksisitas reproduksi perinatal pada tikus menunjukkan bahwa NOAEL untuk efek reproduksi ibu adalah 1000 mg/kg/hari dan NOAEL untuk pertumbuhan dan perkembangan anak adalah 25 mg/kg/hari. Penurunan indeks perkawinan dan kesuburan keturunan terlihat pada kelompok ≥200 mg / kg / hari dengan AUC tikus ibu ≥ 14 kali AUC dosis manusia yang direkomendasikan (RHD), dengan relevansi klinis yang tidak pasti.
Karsinogenisitas.
Pada tikus dan tikus yang diberi apixaban secara oral selama 104 minggu dalam uji karsinogenisitas, tidak ada peningkatan kejadian tumor yang terkait dengan pemberian yang terlihat pada tikus jantan dan betina yang diberi dosis masing-masing hingga 1500 mg / kg / hari dan 3000 mg / kg / hari. Tidak ada peningkatan kejadian tumor yang terkait dengan pemberian apixaban secara oral yang diamati pada tikus dengan dosis hingga 600 mg/kg/hari.
[Farmakokinetik].
Penyerapan
Ketersediaan hayati absolut apixaban adalah sekitar 50% dalam kisaran dosis 10 mg. Apixaban diserap dengan cepat, mencapai konsentrasi maksimum (Cmax) 3-4 jam setelah pemberian. Makan tidak berpengaruh pada AUC atau Cmax apixaban 10mg. Apixaban dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makan.
Apixaban memiliki profil farmakokinetik linier dalam kisaran dosis 10 mg, yang bergantung pada dosis. Pada dosis apixaban ≥ 25 mg, penyerapan terbatas disolusi ditunjukkan dan ketersediaan hayati menurun. Parameter paparan untuk apixaban menunjukkan variabilitas rendah hingga sedang dengan koefisien variasi intra-individu (CV) sekitar 20% dan variasi antar-individu sekitar 30%.
Apixaban 10 mg diberikan secara oral dengan menghancurkan dua tablet apixaban 5 mg dan kemudian mencampurnya dalam 30 mL air. paparan apixaban yang diambil setelah dihancurkan sebanding dengan 2 tablet 5 mg utuh yang diminum. Apixaban 10 mg diberikan secara oral dengan menghancurkan 2 tablet 5 mg dan mencampurnya dengan 30 g saus apel.
Cmax dan AUC masing-masing berkurang 21% dan 16%, dibandingkan dengan pemberian 2 tablet lengkap.
Pengurangan paparan tidak dianggap relevan secara klinis.
Satu tablet apixaban 5 mg dihancurkan dan disuspensikan dalam 60 mL larutan dekstrosa 5% diberikan melalui tabung nasogastrik, dan paparan apixaban dengan cara ini mirip dengan yang ada dalam uji klinis di mana subjek sehat lainnya menerima dosis oral tunggal tablet apixaban 5 mg.
Hasil studi ketersediaan hayati dapat diterapkan untuk apixaban dosis rendah berdasarkan informasi farmakokinetik dosis proporsional yang dapat diprediksi untuk apixaban.
Distribusi
Pada manusia, tingkat pengikatan pada protein plasma sekitar 87%. Volume distribusi (Vss) kira-kira 21 liter.
Metabolisme
Situs utama biotransformasi apixaban adalah o-demetilasi atau hidroksilasi dari kelompok 3-piperidinon. Apixaban terutama dimetabolisme oleh CYP3A4/5 dan pada tingkat yang lebih rendah oleh CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 dan 2J2. Prototipe apixaban adalah komponen utama terkait obat plasma manusia, tanpa metabolit sirkulasi aktif yang teridentifikasi. Apixaban adalah substrat untuk protein transporter P-gp dan protein resistensi kanker payudara (BCRP).
Ekskresi
Apixaban dapat diekskresikan melalui berbagai rute. Setelah pemberian apixaban pada manusia, sekitar 25% muncul sebagai metabolit, dengan mayoritas terdeteksi dalam feses. Ekskresi ginjal menyumbang sekitar 27% dari total pembersihan. Selain itu, ekskresi bilier tambahan ditemukan dalam uji klinis dan ekskresi usus langsung tambahan ditemukan dalam uji non-klinis.
Total klirens tubuh apixaban adalah sekitar 3,3 L/jam dengan waktu paruh sekitar 12 jam.
Populasi Khusus.
Gangguan ginjal
Gangguan ginjal tidak berpengaruh pada konsentrasi plasma maksimum apixaban. Paparan Apixaban meningkat dengan menurunnya fungsi ginjal (sebagaimana dinilai oleh klirens kreatinin). Area di bawah kurva konsentrasi plasma (AUC) apixaban meningkat 16%, 29% dan 44% pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (klirens kreatinin 51-80 ml/menit), sedang (klirens kreatinin 30-50 ml/menit) dan berat (klirens kreatinin 15-29 ml/menit), masing-masing, dibandingkan dengan pasien dengan klirens kreatinin normal. Gangguan ginjal tidak berpengaruh signifikan terhadap hubungan antara konsentrasi plasma apixaban dan aktivitas anti-FXa.
Kerusakan hati
Dalam sebuah penelitian yang membandingkan pasien dengan kerusakan hati ringan (Child Pugh kelas A, dengan skor 5 pada 6 kasus dan skor 6 pada 2 kasus)
dan gangguan hati sedang (Child Pugh Class B, di mana 6 kasus mendapat skor 7 dan 2 kasus mendapat skor 8) dan subjek sehat (16 kasus), tidak ada perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik apixaban pada pasien dengan gangguan hati setelah pemberian tunggal apixaban 5 mg. Perubahan aktivitas anti-FXa dan INR pada pasien dengan kerusakan hati ringan atau sedang sebanding dengan yang terjadi pada subyek sehat.
Pasien lanjut usia
Konsentrasi plasma lebih tinggi pada pasien usia lanjut (>65 tahun) daripada pasien yang lebih muda, dengan AUC rata-rata sekitar 32% lebih tinggi.
Jenis kelamin
Paparan apixaban kira-kira 18% lebih tinggi pada wanita daripada pria. Tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Etnisitas dan ras
Hasil dari uji klinis fase I menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam farmakokinetik apixaban antara populasi Kaukasia/Kaukasia, Asia, dan Hitam/Afrika Amerika. Analisis farmakokinetik populasi pasien yang menggunakan apixaban setelah artroplasti pinggul atau lutut elektif dilakukan dan hasilnya konsisten dengan temuan uji coba Tahap I yang dijelaskan di atas.
Berat badan
Paparan apixaban berkurang sekitar 30% pada pasien dengan berat badan antara 65kg dan 85kg dan meningkat sekitar 30% pada mereka yang memiliki berat badan 50kg dibandingkan dengan pasien dengan berat badan antara 65kg dan 85kg. Tidak diperlukan penyesuaian dosis.
Hubungan farmakokinetik/farmakodinamik
Hubungan farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) antara konsentrasi darah apixaban dan beberapa titik akhir farmakodinamik (aktivitas anti-faktor Xa, INR, PT, aPTT) telah dievaluasi untuk dosis mulai dari 0,5 mg hingga 50 mg. Hubungan antara konsentrasi apixaban dan aktivitas faktor Xa paling konsisten dengan model linier. Hubungan PK/PD pada pasien yang menjalani artroplasti pinggul atau lutut elektif konsisten dengan hasil pada subjek sehat.
[Penyimpanan].
Tetap tertutup rapat.
Pengemasan
Polivinil klorida/polietilen/polivinilidena klorida tablet kaku laminasi farmasi padat dan kemasan aluminium foil farmasi, kotak.
7 tablet/piring, 1 piring/kotak; 7 tablet/piring, 2 piring/kotak; 10 tablet/piring, 1 piring/kotak; 10 tablet/piring, 2 piring/kotak; 10 tablet/piring, 6 piring/kotak.
[Tanggal kedaluwarsa].
24 bulan.
【Standar Eksekusi】.
【Nomor persetujuan】
[Pemegang Izin Pencatatan Obat
* Nama: Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co.
* Alamat Terdaftar: No. 273, Nanhai Avenue, Zona Hi-tech Nasional Haikou – A
Kode Pos: 570314
Kontak: 0898-68629588
Faks: 0898-68629588
Situs web: http://www.qilu-hainan.com
【Perusahaan manufaktur】.
*Nama Perusahaan: Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co.
*Alamat Produksi: No. 273, Nanhai Avenue, Zona Teknologi Tinggi Nasional Haikou, Kota Haikou, Cina – A
Kode Pos: 570314
Contact：0898-68629588
Faks: 0898-68629588
Situs web: http://www.qilu-hainan.com