Hepatitis autoimun (AIH) adalah lesi inflamasi pada parenkim hati yang diperantarai oleh respons autoimun yang abnormal, paling sering terjadi pada wanita, dan ditandai dengan hipergammaglobulinemia, autoantibodi serum yang positif, serta respons terhadap terapi imunosupresif. Cedera hati yang diinduksi obat (DILI) adalah gangguan fungsi hati yang berhubungan dengan obat, juga pada wanita, terkadang dengan autoantibodi positif dan pada kasus yang parah memerlukan terapi imunosupresif. Penting bagi para dokter untuk memahami bagaimana keduanya terkait dan bagaimana mengidentifikasi serta menanganinya dengan tepat pada saat diagnosis awal. Hubungan antara AIH dan DILI Dalam pekerjaan klinis, terdapat fenomena bahwa pasien yang sembuh dari DILI dan kemudian menggunakan obat yang sama atau serupa lagi dapat mengembangkan manifestasi seperti AIH. Struktur obat yang digunakan sebelum dan sesudah dua cedera hati serupa, dan dalam dua kasus, target kerjanya serupa. Selain itu, empat pasien (4/9) didiagnosis dengan atau mungkin menderita AIH menurut kriteria skor diagnostik AIH tradisional dan yang disederhanakan, yang umumnya mengecualikan riwayat penggunaan narkoba, sedangkan DILI melakukan hal yang sebaliknya, dan dalam praktiknya sering kali sulit untuk menentukan hubungan sebab akibat antara obat dan cedera hati, mengingat bahwa obat dapat menyebabkan cedera hati melalui respons inflamasi yang dimediasi oleh kekebalan tubuh di samping efek sampingnya yang langsung. Hubungan antara AIH dan DILI diperumit oleh fakta bahwa obat-obatan dapat menyebabkan cedera hati melalui peradangan yang diperantarai oleh kekebalan tubuh selain efek sampingnya secara langsung. Baru-baru ini, Weiler-Normann dan Schramm membagi hubungan antara AIH dan DILI ke dalam tiga kategori: (1) DILI yang diperantarai oleh imun: cedera hati yang disebabkan oleh obat dengan manifestasi AIH (misalnya kepositifan autoantibodi, peningkatan imunoglobulin, hepatitis interkostal, dan lain-lain), yang oleh Czaja disebut sebagai hepatitis autoimun yang diperantarai oleh obat, dan bukan AIH. (2) AIH yang diperantarai oleh obat: Pasien yang tidak memiliki atau memiliki AIH ringan, tetapi didiagnosis setelah diinduksi dengan obat tertentu atau manifestasi AIH terlihat jelas. (3) AIH yang dikombinasikan dengan DILI: pasien dengan AIH yang didiagnosis dengan jelas yang juga memiliki DILI dan sering mengalami fibrosis pada histologi hati. Penulis percaya bahwa, pada dasarnya, timbulnya penyakit pada pasien dengan DILI yang dimediasi oleh kekebalan tubuh tergantung pada penggunaan obat yang berkelanjutan, yaitu penyakit ini dapat bermanifestasi sebagai serangan atau bahkan memiliki fitur klinis tertentu dari AIH ketika obat digunakan, dan penyakit ini biasanya sembuh dengan sendirinya setelah obat dihentikan, dan oleh karena itu masih termasuk dalam kategori penyakit hati yang diinduksi oleh obat. Sebaliknya, perjalanan AIH yang diinduksi obat tidak lagi bergantung pada penggunaan obat, melainkan pasien memiliki perjalanan penyakit kronis, dan penggunaan obat hanya sebagai pemicu, sesuai dengan prinsip imunologi “Hit and Rlm”. Diagnosis AIH yang diinduksi oleh obat sering kali sulit karena waktu antara penggunaan obat dan timbulnya penyakit mungkin lama dan hubungan sebab akibatnya mungkin sulit ditentukan. Baru-baru ini, Bjomsson dkk. melaporkan 24 kasus AIH yang diinduksi obat, 11 di antaranya disebabkan oleh dimetilamin-tetrasiklin dan 11 oleh furantoin, di mana pasien masih menggunakan obat yang relevan pada saat diagnosis, dan terapi hormonal selanjutnya efektif, tanpa kekambuhan setelah penghentian. Menurut pendapat penulis, pasien-pasien ini lebih tepat didiagnosis dengan DILI yang diperantarai oleh imun daripada AIH yang diinduksi obat dalam arti yang sebenarnya. Alasan kebingungan antara AIH dan DILI Alasan mengapa DILI dan AIH mudah dikacaukan adalah presentasi klinis yang mirip, spesifisitas autoantibodi yang buruk, dan kesulitan dalam menentukan hubungan sebab akibat antara obat dan cedera hati. AIH biasanya merupakan penyakit hati kronis, sedangkan DILI sering muncul secara akut. Namun, sekitar 10% dari kasus AIH dapat bersifat akut, dan sangat sedikit kasus yang memiliki perjalanan penyakit yang fulminan; demikian pula, DILI kronis dapat dilihat pada pasien yang telah menggunakan obat tertentu untuk waktu yang lama (misalnya obat anti-tuberkulosis, obat kemoterapi onkologi, obat-obatan Cina, dll.). AIH dan beberapa DILI (terutama DILI yang diperantarai imun) bersifat hepatoseluler, dengan AST dan ALT melebihi 5-20 kali batas atas normal (ULN), sementara indikator kolestasis seperti alkali fosfatase tidak meningkat secara signifikan, dan imunoglobulin G (IgG) juga dapat meningkat. Autoantibodi merupakan indikator penting dalam diagnosis AIH dan meliputi: antibodi antinuklear (ANA), antibodi otot polos (SMA), dan antibodi terhadap mikrosom ginjal hati tipe 1 (antibodi anti otot polos). ANA adalah autoantibodi yang tersebar luas yang ditemukan pada AIH tipe I, sedangkan SMA, yang antigen target utamanya adalah F-aktin, sering ditemukan bersama dengan ANA pada AIH tipe I, tetapi keduanya kurang spesifik. Anti-LKM1 adalah antibodi ciri khas AIH tipe II. Antibodi yang paling umum pada DILI adalah ANA dan SMA, yang terkait dengan pemberian dimetilaminetetrasiklin atau furantoin, yang dapat menyebabkan kerancuan pada AIH tipe I, dan anti-LKM2, yang terkait dengan asam tinidat. Dimethylaminetetracycline adalah antibiotik yang digunakan untuk mengobati jerawat dan cedera hati yang biasanya terjadi dalam waktu 2 tahun setelah pemberian dosis, dengan peningkatan ANA dan IgG. Furantoin adalah obat yang digunakan untuk mengobati infeksi saluran kemih dan cedera hati akut biasanya terjadi dalam waktu 6 minggu setelah pemberian dosis. Tinidate adalah diuretik yang digunakan untuk mengobati hipertensi dan memiliki potensi hepatotoksisitas. Obat lain yang menyebabkan autoantibodi positif adalah dihidropiridin, triflurobromokloroetana, faktor nekrosis tumor alfa dan interferon beta. Diagnosis AIH memerlukan pengecualian obat, sedangkan diagnosis DILI memerlukan obat sebagai penyebabnya, masalahnya adalah sangat sulit untuk menetapkan hubungan sebab akibat antara obat dan timbulnya penyakit. masa inkubasi (yaitu waktu timbulnya kerusakan hati setelah pengobatan obat) pada pasien dengan DILI mungkin 1 hingga 8 minggu atau hingga 12 bulan. Upaya untuk memperkenalkan kembali obat yang sama dengan gejala yang sesuai adalah dasar yang paling dapat diandalkan untuk diagnosis, tetapi hal itu dapat berakibat fatal bagi pasien. Saat ini terdapat dua metode untuk menentukan hubungan sebab akibat antara obat dan cedera hati: skala kausalitas Roussel Uclaf dan kriteria diagnostik klinis. Yang pertama mencakup tujuh faktor: latensi obat, karakteristik perjalanan penyakit, faktor risiko (usia, konsumsi alkohol, kehamilan), pengobatan yang dilakukan bersamaan, faktor non-obat, hepatotoksisitas obat yang diketahui, dan reaksi obat ulang, sedangkan yang kedua hanya mencakup lima faktor: latensi, pengecualian penyebab lain, respons imun ekstra-hati, pemberian dosis ulang yang disengaja atau tidak disengaja, hepatotoksisitas obat yang diketahui, dengan perbedaan utama di antara keduanya adalah manifestasi imun ekstra-hati (demam, artralgia, eritema, eosinofilia). Kedua metode ini terlalu rumit untuk direplikasi dalam praktik klinis, dan penilaian empiris dokter adalah cara terbaik untuk menegakkan diagnosis. Riwayat yang menyeluruh merupakan prasyarat untuk diagnosis definitif. Riwayat harus mencakup waktu terjadinya dan jumlah kelainan fungsi hati, apakah fungsi hati telah sepenuhnya kembali normal di antara episode-episode tersebut, perjalanan pengobatan termasuk jamu, suplemen, dan produk nutrisi, dan hubungan antara kelainan fungsi hati dan penggunaan obat. III. Identifikasi histologis peran AIH dan DILI AIH dan DILI memiliki beberapa kesamaan histologis, termasuk hepatitis interkostal, infiltrasi sel plasma, limfosit, dan eosinofil pada daerah hilar, serta nekrosis pada 3 pita tengah lobulus. Namun, temuan Suzuki dkk. menunjukkan bahwa masih ada variabilitas dalam histologi hati di antara keduanya. Mereka secara acak melakukan double-blinded terhadap 35 kasus dengan diagnosis klinis DILI (19 hepatoseluler dan 16 empedu atau campuran) dan 28 kasus AIH kepada empat ahli patologi hati untuk biopsi hati berdasarkan skor Ishak, jenis sel radang di zona hilar dan lobulus, keberadaan sel radang di zona hilar dan lobulus, keberadaan sel radang di zona hilar dan lobulus, keberadaan Hasil penelitian menunjukkan bahwa kedua hepatitis antarmuka, nekrosis fokal dan peradangan di daerah portal hadir, tetapi AIH lebih parah daripada DILI, dengan manifestasi histologis yang spesifik untuk AIH termasuk infiltrasi sel plasma, mawar dan invasi, sementara infiltrasi difus neutrofil di daerah pertemuan dan kolestasis intrahepatik lebih sering terlihat pada DILI; Selain itu, ada tujuh kasus DILI yang diperantarai oleh kekebalan dalam penelitian ini. Selain itu, ada tujuh kasus DILI yang dimediasi oleh imun dalam penelitian ini, di mana tidak ada fibrosis hati yang signifikan dibandingkan dengan AIH. Namun, beberapa orang skeptis karena tingkat kesesuaian yang rendah (46%) di antara empat ahli patologi, rendahnya proporsi pasien DILI yang menjalani biopsi hati sendiri, dan fakta bahwa fase akut biopsi hati telah berlalu, menghasilkan pemahaman yang buruk tentang fitur histologis. Secara umum, infiltrasi eosinofil lebih sering terjadi pada DILI, tetapi beberapa penelitian menunjukkan bahwa infiltrasi eosinofil tidak dapat digunakan untuk membedakan AIH dengan DILI. Pengobatan dan prognosis Pengobatan AIH klasik meliputi terapi hormonal dan imunosupresif. Pedoman Amerika Serikat tahun 2010 untuk pengelolaan AIH merekomendasikan prednison (dimulai dengan 30 mg/d dan menurun hingga 10 mg/d selama 4 minggu) Dikombinasikan dengan azatioprin (50 mg/d) atau prednison dosis tinggi saja (mulai dari 40-60 mg/d dan turunkan menjadi 20 mg/d selama 4 minggu), rejimen kombinasi harus direkomendasikan sebagai pilihan untuk total pengobatan minimal 2 tahun. Prinsip pengobatan DILI adalah menghentikan obat yang dicurigai, meningkatkan metabolisme obat di dalam tubuh, dan memantau perubahan penyakit. Secara umum, sebagian besar DILI pulih secara bertahap dari fungsi hati dalam waktu 1 hingga 3 bulan setelah pengobatan yang tepat. Hormon dapat digunakan pada kasus yang parah atau ketika ciri-ciri imun (misalnya DILI yang berhubungan dengan imun) tidak dapat dibedakan dari AIH. Dalam sebuah penelitian oleh Bjomsson et al. terhadap 24 kasus DILI terkait imun (terutama disebabkan oleh dimetilamin-tetrasiklin atau furantoin) dan AIH, hormon ditemukan memiliki efek paliatif terhadap keduanya, dengan perbedaan bahwa Yang pertama tidak mengalami kekambuhan pada masa tindak lanjut rata-rata 3 tahun setelah penghentian obat, sedangkan yang kedua mengalami 65% kekambuhan. Terapi hormon dapat digunakan sebagai cara untuk membedakan keduanya, karena dosis awal hormon pada pasien DILI kecil dan onset kerjanya lebih cepat dibandingkan dengan AIH. Selain itu, presentasi yang berbeda setelah penghentian hormon juga dapat membantu membedakan keduanya, karena AIH dapat kambuh setelah penghentian hormon sedangkan DILI tidak. Dua konsep perlu diklarifikasi di sini: (1) remisi mengacu pada resolusi gejala, kembali ke kadar transaminase serum, bilirubin dan IgG yang normal dan perbaikan histologi hati; (2) kambuh mengacu pada peningkatan kadar transaminase serum hingga lebih dari 3 kali ULN setelah penghentian obat dan paling sering terlihat dalam waktu 15-20 bulan setelah penghentian obat imunosupresif. Penghentian harus diikuti dengan perbaikan gejala klinis, parameter biokimia dan histologi hati, terutama histologi hati. Karena histologi hati membaik lebih lambat daripada gejala klinis dan biokimia, penghentian berdasarkan biokimia saja dapat menyebabkan perburukan penyakit akibat sisa peradangan pada histologi hati, yang sering kali disalahartikan sebagai kambuh dan oleh karena itu dikompromikan, sehingga pendekatan yang paling tepat adalah mengkonfirmasi dengan biopsi hati sebelum penghentian. Prognosis AIH berkaitan dengan tingkat aktivitas inflamasi dalam hati dan adanya sirosis. Pasien dengan serum aminotransferase di atas 5-10 kali ULN, dengan kadar Y-globulin di atas 2 kali ULN, dengan nekrosis penghubung histologis atau nekrosis lobular, dan dengan sirosis sebelum dan sesudah pengobatan memiliki prognosis yang buruk, dan respons terhadap pengobatan juga merupakan faktor penting dalam prognosis.