Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Febuxostat (Bagian Farmakologis)
Nama Obat]
Nama generik: Tablet Febuxostat
Nama Inggris: Tablet Febuxostat
Hanyu Pinyin: Feibusita Pian
Bahan-bahan
Bahan aktif produk ini adalah febuxostat.
Nama kimia: 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C16H16N2O3S
Berat molekul: 316,37
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film, yang tampak putih atau putih pudar setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Diindikasikan untuk pengobatan jangka panjang hiperurisemia pada pasien gout.
Tidak direkomendasikan untuk hiperurisemia tanpa gejala klinis.
Spesifikasi
40 mg
Dosis]
Dosis awal 20 mg sekali sehari direkomendasikan untuk pengobatan awal artritis gout (serangan asam urat) karena penurunan cepat dalam nilai asam urat darah. Dosis efektif.
Efek makanan dan antasida tidak perlu diperhitungkan saat pemberian obat.
Populasi khusus
Pasien dengan insufisiensi hati: tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi hati ringan atau sedang (Child-Pugh kelas A dan B). Kemanjuran dan keamanan febuxostat pada pasien dengan insufisiensi hati yang parah (Child-Pugh Class C) belum diteliti dan oleh karena itu febuxostat harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini.
Insufisiensi ginjal: Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi ginjal ringan hingga sedang (Clcr 30-89 ml/menit). Tidak ada penelitian yang memadai pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat (Clcr < 30 ml/menit) dan oleh karena itu febuxostat harus digunakan dengan hati-hati pada kelompok pasien ini.
Serangan asam urat
Karena produk ini adalah obat penurun asam urat, penggunaannya selama serangan artritis gout (serangan asam urat) dapat menurunkan nilai asam urat darah dan memperburuk artritis gout (serangan asam urat), oleh karena itu tidak boleh digunakan pada pasien dengan artritis gout sebelum penggunaannya sampai gejala telah stabil. Selain itu, jika artritis gout (serangan asam urat) terdeteksi selama penggunaan produk ini, dosis produk ini tidak boleh diubah dan obat ini dapat dikombinasikan dengan kolkisin, obat antiinflamasi non-steroid, dan kortikosteroid adrenal sesuai dengan gejala spesifik.
Reaksi yang merugikan
Informasi berikut ini dilaporkan dalam literatur asing.
1. Pengalaman uji klinis
Karena uji klinis dilakukan di bawah berbagai macam kondisi, kejadian reaksi merugikan yang diamati dalam uji klinis untuk satu obat tidak dapat secara langsung dibandingkan dengan obat lain dalam uji klinis, juga tidak mencerminkan kejadian dalam praktik klinis.
Dalam studi klinis, 2757 pasien hiperurisemia dengan gout diobati dengan febuxostat 40 mg atau 80 mg sekali sehari. 559 pasien dalam kelompok dosis 40 mg diobati selama ≥ 6 bulan. 1377 pasien dalam kelompok dosis 80 mg diobati selama ≥ 6 bulan, 674 pasien selama ≥ 1 tahun dan 515 pasien selama ≥ 2 tahun.
Efek samping yang umum
Reaksi merugikan yang ditentukan oleh dokter yang terkait dengan obat percobaan dalam tiga uji klinis terkontrol secara acak selama periode pengobatan yang berlangsung 6 hingga 12 bulan adalah sebagai berikut.
Tabel 1 Reaksi merugikan yang umum terhadap febuxostat#
Reaksi yang merugikan Placebo febuxostat Allopurinol* (N = 134) 40 mg/d
(N = 757) 80 mg/d
(N = 1279) (N = 1277) Fungsi hati yang abnormal
mual
Nyeri sendi
Ruam kulit 0,7%
0.7%
0%
0.7% 6.6%
1.1%
1.1%
0.5%4.6%
1.3%
0.7% 0.7%
1.6%4.2%
0.8%
0.7%
1,6% # Reaksi merugikan yang umum: kejadiannya paling sedikit 1% pada kelompok yang diobati febuxostat dan lebih tinggi daripada setidaknya 0,5% pada kelompok plasebo.
* Dosis allopurinol yang berbeda diberikan sesuai dengan insufisiensi ginjal, dengan 10 kasus 100 mg, 145 kasus 200 mg dan 1122 kasus 300 mg.
Reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penghentian pengobatan adalah fungsi hati yang abnormal, dengan kejadian penghentian adalah 1,8% pada kelompok febuxostat 40 mg, 1,2% pada kelompok 80 mg dan 0,9% pada kelompok allopurinol.
Selain reaksi merugikan pada Tabel 1, kejadian pusing, meskipun lebih besar dari 1% pada kelompok yang diobati dengan febuxostat, lebih tinggi daripada kelompok plasebo kurang dari 0,5%.
Reaksi merugikan yang sesekali terjadi
Dalam studi klinis Fase II dan Fase III, reaksi merugikan berikut terjadi pada kurang dari 1% subjek pada dosis yang diberikan dalam kisaran 40 hingga 240 mg.
Sistem hematologi dan limfatik: anemia, purpura trombositopenik idiopatik, leukositosis/pengurangan, neutropenia, sitopenia alogenik, splenomegali, trombositopenia.
Jantung: angina pektoris, fibrilasi atrium/atrial flutter, murmur jantung, EKG abnormal, jantung berdebar, bradikardia sinus, takikardia.
Telinga dan vagus: tuli, tinnitus, vertigo.
Mata: penglihatan kabur.
Gastrointestinal: kembung, sakit perut, sembelit, mulut kering, dispepsia, perut kembung, sering buang air besar, ketidaknyamanan gastrointestinal, gastritis, penyakit refluks gastro-esofagus, nyeri gusi, hemoptisis, hyperacidity, darah dalam tinja, sariawan, pankreatitis, tukak lambung, muntah.
Sistemik dan tempat pemberian: kelemahan, nyeri dada / ketidaknyamanan dada, oedema, kelelahan, sensasi abnormal, gaya berjalan abnormal, gejala seperti flu, benjolan, nyeri, haus.
Sistem hepatobilier: batu empedu/cholangitis, steatosis hepatik, hepatitis, hepatomegali.
Sistem kekebalan: reaksi alergi.
Infeksi: herpes zoster.
Komplikasi: memar.
Metabolik dan nutrisi: anoreksia, nafsu makan berkurang/meningkat, dehidrasi, diabetes melitus, hiperkolesterolaemia, hiperglikemia, hiperlipidemia, hipertrigliseridaemia, hipokalaemia, berat badan turun/naik.
Muskuloskeletal dan jaringan ikat: artritis, kekakuan sendi, pembengkakan sendi, kejang otot/kerut/ketegangan/lemah, nyeri/kekakuan rangka, mialgia.
Neurologis: kelainan rasa, kelainan keseimbangan, kecelakaan serebrovaskular, sindrom Guillain-Barré, sakit kepala, hemiparesis ringan, sensasi tumpul, hiposmia, infark serebral lacunar, kelesuan, psikosis, migrain, kelainan sensorik, kantuk, serangan iskemik transien, tremor.
Gangguan mental: mudah tersinggung, kecemasan, depresi, insomnia, lekas marah, hiperseksualitas, hipersensitivitas, gangguan kecemasan akut, perubahan kepribadian.
Sistem kemih: hematuria, batu ginjal, sering buang air kecil, proteinuria, gagal ginjal, insufisiensi ginjal, urgensi kemih, inkontinensia urin.
Sistem reproduksi dan payudara: nyeri payudara, disfungsi ereksi, ginekomastia.
Pernapasan, toraks dan mediastinum: bronkitis, batuk, dispnea, epistaksis, kekeringan hidung, sekresi sinus yang berlebihan, edema faring, kongesti pernapasan, bersin-bersin, radang tenggorokan, infeksi saluran pernapasan bagian atas.
Kulit dan jaringan subkutan: alopecia, angioedema, dermatitis, gatal-gatal pada kulit, petechiae, eksim, perubahan warna rambut, pertumbuhan rambut yang tidak normal, hiperhidrosis, pengelupasan kulit, petechiae, fotosensitivitas, pruritus, purpura, perubahan warna kulit/pigmentasi, lesi kulit, bau kulit yang tidak normal, urtikaria.
Vaskular: pembilasan, hot flushes, hipertensi, hipotensi.
Indikator laboratorium: waktu tromboplastin parsial teraktivasi yang berkepanjangan, peningkatan kreatin, penurunan bikarbonat, peningkatan natrium, EEG abnormal, peningkatan glukosa, peningkatan kolesterol, peningkatan trigliserida, peningkatan amilase, peningkatan kalium, peningkatan hormon perangsang tiroid, penurunan jumlah trombosit, penurunan volume spesifik eritrosit, penurunan hemoglobin, peningkatan volume eritrosit rata-rata, penurunan sel darah merah, peningkatan kreatinin, peningkatan urea darah, darah Rasio urea nitrogen/kreatinin, peningkatan kreatin fosfokinase, peningkatan alkali fosfatase, peningkatan laktat dehidrogenase, peningkatan antigen spesifik prostat, peningkatan/penurunan output urin, penurunan jumlah limfosit, penurunan jumlah neutrofil, peningkatan/penurunan sel darah putih, tes koagulasi abnormal, peningkatan LDL, waktu protrombin yang lama, urin tubular, leukosit urin positif, protein urin positif, peningkatan C-reaktif Protein yang meningkat.
Risiko kardiovaskular
Dalam studi terkontrol secara acak dan studi ekstensi jangka panjang, kejadian kardiovaskular dan kematian adalah salah satu titik akhir yang telah ditentukan sebelumnya (termasuk kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal, stroke non-fatal) dari APTC (Kolaborasi Ahli Uji Coba Anti-Platelet). Dalam uji coba fase III terkontrol secara acak, kejadian kejadian APTC per 100 pasien-tahun adalah 0 (95% CI 0,00 sampai 6,16) pada kelompok plasebo, 0 (95% CI 0,00 sampai 1,08) pada kelompok febuxostat 40 mg, 1,09 (95% CI 0,44 sampai 2,24) pada kelompok febuxostat 80 mg, dan 0,60 (95% CI 0,16 hingga 1,53) pada kelompok allopurinol.
Dalam studi perpanjangan jangka panjang, kejadian kejadian APTC adalah 0,97 (95% CI 0,57 sampai 1,56) pada kelompok febuxostat 80 mg dan 0,58 (95% CI 0,02 sampai 3,24) pada kelompok allopurinol, masing-masing.
Kesimpulannya, kelompok yang diobati dengan febuxostat memiliki tingkat kejadian APTC yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok allopurinol, tetapi hubungan sebab akibat dengan febuxostat belum ditetapkan. Tanda dan gejala infark miokard dan stroke harus dipantau saat mengonsumsi obat.
Sebuah studi hasil kardiovaskular pasca-pemasaran (uji klinis non-inferioritas double-blind) [CARES] dilakukan untuk menilai risiko kardiovaskular (CV) febuxostat pada pasien dengan gout yang terkait dengan penyakit kardiovaskular. Penelitian ini memiliki median tindak lanjut 2,6 tahun dengan 3098 pasien yang terdaftar dalam kelompok yang diobati febuxostat dan 3092 pasien dalam kelompok yang diobati allopurinol. Hasil penelitian menunjukkan bahwa titik akhir primer (komposit kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal, stroke non-fatal, dan angina tidak stabil dengan revaskularisasi koroner segera) tidak kalah dengan kelompok allopurinol. Namun, kejadian kematian kardiovaskular, titik akhir sekunder, masing-masing adalah 4,3% (134/3.098) dan 3,2% (100/3.092) pada kelompok febuxostat dan allopurinol, dengan risiko lebih tinggi pada kelompok febuxostat (HR 1,34, 95% CI 1,03-1,73). Di antara kematian kardiovaskular, penyebab paling umum adalah kematian jantung mendadak pada kedua kelompok (2,7% (83/3.098) pada kelompok febuxostat dan 1,8% (56/3.092) pada kelompok allopurinol. Selain itu, kejadian kematian semua penyebab adalah 7,8% (243/3.098) dan 6,4% (199/3.092) pada kelompok febuxostat dan allopurinol, masing-masing, dan risikonya juga lebih tinggi pada kelompok febuxostat (HR 1,22, 95% CI 1,01-1,47).
2. Pengalaman pasca pemasaran dengan produk
Penggunaan febuxostat pasca pemasaran disaring untuk mengetahui reaksi yang merugikan. Karena reaksi merugikan ini dilaporkan secara spontan dari jumlah pasien yang tidak diketahui, maka tidak mungkin untuk menilai frekuensinya secara akurat atau untuk menentukan hubungan sebab akibatnya dengan obat tersebut.
Gangguan hematologi dan sistem limfatik: defisiensi granulosit, eosinofilia.
Kelainan hepatobilier: gagal hati (beberapa fatal), penyakit kuning, hasil tes fungsi hati yang sangat abnormal, penyakit hati.
Sistem kekebalan: reaksi alergi.
Muskuloskeletal dan jaringan ikat: rhabdomyolysis.
Kelainan kejiwaan: perilaku psikotik termasuk kecenderungan agresif.
Sistem kemih: nefritis tubulointerstitial.
Kulit dan jaringan subkutan: ruam sistemik, sindrom Stevens Johnson, reaksi alergi pada kulit, eritema multiforme, eosinofilia dan gejala sistemik reaksi obat, relaksasi nekrolisis epidermal toksik.
Kontraindikasi
1) Pasien dengan riwayat hipersensitivitas terhadap bahan-bahan produk ini
(2) Produk ini dikontraindikasikan pada pasien yang menerima terapi azatioprin atau mercaptopurine.
Tindakan Pencegahan]
(1) Keamanan produk ini pada pasien dengan gangguan ginjal yang parah belum ditetapkan karena terbatasnya pengalaman dalam penggunaannya dan harus digunakan dengan hati-hati.
(2) Laporan pasca pemasaran febuxostat pada pasien dengan gagal hati fatal dan non-fatal telah dilaporkan, tetapi informasi dalam laporan ini tidak cukup untuk menetapkan hubungan sebab akibat dengan produk ini. Dalam studi terkontrol secara acak, aminotransferase diamati meningkat hingga lebih dari tiga kali batas atas nilai kisaran normal (ULN) (peningkatan aspartat aminotransferase (AST) pada kelompok febuxostat dan allopurinol: 2%, 2%; peningkatan alanin aminotransferase (ALT): 3%, 2%). Tidak ada hubungan dosis-efek untuk peningkatan aminotransferase ini.
Pasien harus menjalani tes fungsi hati (serum ALT, AST, alkali fosfatase dan bilirubin total) sebelum pemberian pertama febuxostat dan menggunakan hasil ini sebagai tingkat dasar.
Tes fungsi hati harus segera dilakukan pada pasien yang melaporkan gejala-gejala yang mungkin mengindikasikan kerusakan hati seperti kelelahan, kehilangan nafsu makan, ketidaknyamanan perut bagian kanan atas, urin berwarna kecap atau penyakit kuning. Secara klinis, jika pasien ditemukan memiliki fungsi hati yang tidak normal (ALT lebih dari 3 kali batas atas rentang referensi), obat harus dihentikan dan diselidiki untuk menentukan hubungan sebab akibat dengan obat tersebut. Febuxostat tidak boleh digunakan kembali pada pasien-pasien ini dengan tes fungsi hati yang abnormal yang tidak ada penjelasan masuk akal lainnya.
Jika ALT serum pasien lebih dari 3 kali rentang referensi dan bilirubin serum total mereka lebih dari 2 kali rentang referensi, dan etiologi lain dikecualikan, pasien berisiko mengalami kerusakan hati akibat obat yang parah dan febuxostat tidak boleh diperkenalkan kembali pada pasien ini. Pengobatan dengan febuxostat perlu digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan peningkatan kecil ALT serum atau bilirubin yang memiliki penjelasan masuk akal lainnya.
3) Dalam studi terkontrol secara acak, probabilitas kejadian trombotik kardiovaskular (termasuk kematian kardiovaskular, infark miokard non-fatal, stroke non-fatal) lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan febuxostat dibandingkan dengan allopurinol, dengan 0,74 / 100 pasien-tahun (95% CI: 0,36 hingga 1,37) untuk febuxostat dan 0,60 / 100 pasien-tahun (95% CI: 0,36 hingga 1,37) untuk febuxostat dan 0,60 / 100 pasien-tahun (95% CI: 0,36 hingga 1,37) untuk allopurinol. CI: 0,16 sampai 1,53). Hubungan sebab akibat antara febuxostat dan kejadian trombotik kardiovaskular belum ditetapkan. Pantau tanda dan gejala infark miokard dan stroke pada saat pemberian dosis.
Dalam studi CARES, yang menargetkan pasien gout dengan penyakit kardiovaskular, kejadian kematian kardiovaskular lebih tinggi pada kelompok febuxostat dibandingkan dengan kelompok allopurinol. Oleh karena itu, produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan asam urat yang terkait dengan penyakit kardiovaskular. Jika dokter menilai bahwa manfaat penggunaan produk ini lebih besar daripada risikonya, kerusakan penyakit kardiovaskular yang ada dan timbulnya penyakit kardiovaskular baru harus dipantau secara ketat selama penggunaan produk ini, dan perawatan medis yang cepat harus diberikan jika terjadi kondisi ini.
(4) Karena produk ini adalah obat penurun asam urat, penggunaannya selama serangan artritis gout (serangan asam urat) dapat menurunkan nilai asam urat darah dan memperburuk artritis gout (serangan asam urat), oleh karena itu, pasien dengan artritis gout sebelum penggunaan produk ini tidak boleh menggunakan produk ini sampai gejalanya stabil. Selain itu, jika artritis gout (serangan asam urat) terdeteksi selama penggunaan produk ini, dosis produk ini tidak boleh diubah dan obat ini dapat dikombinasikan dengan kolkisin, obat antiinflamasi non-steroid dan kortikosteroid adrenal sesuai dengan gejala spesifik.
(5) Reaksi kulit yang serius dan reaksi alergi telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan febuxostat, termasuk sindrom Stevens-Johnson, reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (DRESS) dan toxic necrolytic epidermolysis bullosa (TEN). Jika dicurigai adanya reaksi kulit yang parah, febuxostat harus dihentikan. Banyak pasien tersebut telah melaporkan reaksi kulit yang serupa dengan allopurinol. Febuxostat harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini.
6) Tidak ada penelitian tentang penggunaan produk ini pada pasien dengan hiperurisemia sekunder (termasuk penerima transplantasi organ) dan oleh karena itu tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien dengan peningkatan urat yang masif (misalnya penyakit ganas, sindrom Lesch-Nyhan). Sejumlah kecil kasus telah menunjukkan bahwa endapan saluran kemih dapat terjadi setelah konsentrasi xantin urin yang sangat tinggi.
(7) Amati gejala yang berhubungan dengan tiroid selama penggunaan produk ini dan lakukan tes yang berhubungan dengan fungsi tiroid jika ditemukan kelainan.
[Untuk wanita hamil dan menyusui].
1) Wanita hamil atau wanita yang mungkin hamil hanya boleh diberikan jika manfaat terapeutik dipastikan lebih besar daripada risikonya [keamanan penggunaan selama kehamilan belum ditetapkan].
(2) Menyusui harus dihentikan selama pemberian produk ini kepada ibu menyusui.
Penggunaan untuk Anak]
Keamanan dan kemanjuran produk ini dalam pengobatan pasien di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.
Penggunaan Geriatri]
Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien usia lanjut. Menurut literatur asing, dalam studi klinis febuxostat, 16% subjek berusia 65 tahun atau lebih dan 4% berusia 75 tahun atau lebih. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara klinis dalam kemanjuran atau keamanan ketika membandingkan subjek dalam kelompok usia yang berbeda, meskipun tidak dapat dikecualikan bahwa beberapa pasien lanjut usia lebih sensitif terhadap produk ini. Cmax dan AUC0-24hr setelah beberapa dosis oral febuxostat pada subjek lanjut usia (65 tahun ke atas) mirip dengan subjek yang lebih muda (18 hingga 40 tahun).
[Interaksi Obat].
Azatioprin, merkaptopurin
Karena analog febuxostat (allopurinol) menghambat xantin oksidase, pemberian bersama febuxostat dengan azatioprin atau merkaptopurin dapat meningkatkan kadar merkaptopurin dalam darah, yang mengarah pada peningkatan efek samping seperti myelosupresi. Oleh karena itu, febuxostat dikontraindikasikan pada pasien yang menerima azathioprine atau mercaptopurine.
Teofilin
Analog febuxostat (allopurinol) menghambat xantin oksidase. Menurut studi interaksi obat pada subjek sehat, febuxostat mengubah metabolisme teofilin (substrat xantin oksidase) pada manusia. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan ketika febuxostat digunakan dalam kombinasi dengan teofilin.
Algocytidine
Karena analog febuxostat (allopurinol) menghambat xantin oksidase, febuxostat dapat menyebabkan peningkatan efek samping sitarabin seperti halusinasi, tremor, dan gangguan neurologis ketika dikonsumsi dengan sitarabin (substrat xantin oksidase). Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan ketika febuxostat digunakan dalam kombinasi dengan sitarabin.
Dehidroinositida
Karena analog febuxostat (allopurinol) menghambat xantin oksidase. Menurut studi interaksi obat-obat pada subyek sehat dan pasien HIV, febuxostat meningkatkan Cmax dan AUC dehidroksilinosin (substrat xantin oksidase). Oleh karena itu, harus berhati-hati dalam pemberian inosin dehidroksilasi bila dikombinasikan dengan produk ini.
Agen kemoterapi sitotoksik
Tidak ada studi interaksi yang telah dilakukan dengan agen kemoterapi sitotoksik dengan febuxostat. Data keamanan tentang penggunaan febuxostat selama kemoterapi dengan agen sitotoksik tidak diketahui.
Studi interaksi obat in vivo
Berdasarkan studi interaksi obat in vivo pada subjek sehat, tidak ada interaksi yang signifikan antara febuxostat dan kolkisin, naproxen, indometasin, hidroklorotiazid, warfarin, dan desipramin. Oleh karena itu, febuxostat dapat digunakan dalam kombinasi dengan obat-obatan ini.
Overdosis obat]
Studi pada subjek sehat tidak menunjukkan toksisitas yang membatasi dosis dengan febuxostat pada 300 mg / d selama 7 hari berturut-turut. Tidak ada overdosis yang dilaporkan dalam studi klinis. Pasien harus menerima pengobatan simtomatik dan terapi suportif jika terjadi overdosis.
Farmakologi dan Toksikologi
Efek farmakologis
Febuxostat adalah turunan 2-arylthiazole, inhibitor xantin oksidase, yang mengurangi konsentrasi asam urat serum dengan menghambat sintesis asam urat. Febuxostat tidak menghambat enzim lain yang terlibat dalam sintesis dan metabolisme purin dan pirimidin pada konsentrasi terapi konvensional.
Studi toksikologi
Toksisitas dosis berulang: Dalam uji toksisitas anjing Beagle selama 12 bulan, endapan kristal xantin dan batu diamati di ginjal dengan dosis 15 mg / kg (sekitar 4 kali paparan plasma pada dosis manusia 80 mg / hari). Demikian pula, dalam uji 6 bulan tikus, kristal xanthine diamati pada dosis 48 mg / kg (sekitar 35 kali paparan plasma pada dosis manusia 80 mg / hari).
Genotoksisitas: Febuxostat menunjukkan hasil positif dalam uji penyimpangan kromosom sel CHL dengan dan tanpa aktivasi metabolik. Hasil uji febuxostat Ames, uji penyimpangan kromosom limfosit darah perifer manusia, uji penyimpangan kromosom sel limfoma tikus L5178Y, uji mikronukleus tikus, uji sintesis DNA ekstra terprogram tikus, dan uji mikronukleus sel sumsum tulang tikus semuanya negatif.
Toksisitas reproduksi: Tidak ada efek signifikan pada kesuburan dan perilaku reproduksi yang teramati pada tikus jantan dan betina ketika febuxostat diberikan secara oral dengan dosis hingga 48 mg/kg/d (sekitar 35 kali paparan plasma pada dosis manusia 80 mg/d).
Tidak ada efek teratogenik yang teramati pada tikus dan kelinci hamil yang diberi febuxostat secara oral selama periode organogenesis pada dosis hingga 48 mg/kg (sekitar 40-51 kali paparan plasma pada dosis manusia 80 mg/d). Pada tikus hamil, pemberian 48 mg/kg perinatal (sekitar 40-51 kali paparan plasma pada dosis manusia 80 mg/d) selama periode perinatal mengakibatkan peningkatan angka kematian saat lahir dan berkurangnya berat badan anak tikus.
Karsinogenisitas: Dalam studi karsinogenisitas selama dua tahun pada tikus F344 dan tikus B6C3F1, papiloma sel bermigrasi dan kanker kandung kemih diamati pada tikus jantan dan betina dengan dosis 24 mg/kg (sekitar 25 kali paparan plasma manusia pada 80 mg/d) dan 18,75 mg/kg (sekitar 12,5 kali paparan plasma manusia pada 80 mg/d), masing-masing. . Kanker kandung kemih adalah sekunder akibat batu ginjal dan kandung kemih.
[Farmakokinetik].
Menurut literatur domestik dan internasional.
1. konsentrasi darah
(1) Dosis tunggal
Perubahan konsentrasi febuxostat plasma dan parameter farmakokinetik pada 30 pria dewasa Jepang yang sehat ditunjukkan di bawah ini untuk dosis oral tunggal 10, 20, 40 dan 80 mg febuxostat dalam kondisi puasa.
Konsentrasi febuxostat plasma (ng/ml) Waktu (jam) parameter farmakokinetik dosis AUCinf
(ng-hr/ml) Cmax
(ng/ml) t1/2
(jam) tmax
(jam) 10 mg (N=8)1537.0±430.9496.2±166.06.2±0.91.4±1.120 mg (N=8)3296.2±751.91088.3±178.96.2±1.11.3±0.540 mg (N=8)7085.2±1341.22270.3± 866.77.3±1.81.2±0.880 mg (N=6)13300.5±3032.33765.3±1008.36.9±1.81.9±1.0 (rata-rata±standar deviasi)
(2) Dosis berulang
Pada 6 pria dewasa Jepang yang sehat, 40 mg febuxostat diberikan secara oral sekali sehari setelah sarapan selama 7 hari. Konsentrasi plasma febuxostat mencapai kondisi stabil 3 hari setelah dimulainya pemberian dosis dan tidak ada akumulasi obat yang diamati dengan dosis berulang.
Hari pengamatan dosis Cmax (ng/ml) tmax (jam) AUC0-24 jam
(ng-hr/ml) t1/2 (jam) 40mg/hari
(N=6) Hari 1 1019.1±343.21.8±0.83658.5±625.66.3±1.6 Hari 7 1299.8±312.61.5±0.34442.1±729.58.8±2.2 (Rata-rata±standar deviasi)
(3) Dosis berulang (pasien hiperurisemia)
Parameter farmakokinetik dari 10 pasien Jepang dengan hiperurisemia, ketika febuxostat diberikan secara oral sebagai 10 mg / hari sekali sehari setelah sarapan selama 2 minggu, diikuti oleh 20 mg / hari selama 4 minggu, 6 minggu setelah dimulainya dosis ditunjukkan di bawah ini.
Kelompok administrasi Cmax (ng/ml) tmax (jam) AUC0-24 jam
(ng-hr/ml) t1/2 (jam) 20mg/hari
(N=10) 541.8±227.82.2±1.62092.3±463.28.2±2.4 (Rata-rata±standar deviasi)
(4) Pengaruh diet
Pada 16 orang dewasa Jepang yang sehat, Cmax dan AUCinf masing-masing berkurang 28% dan 18%, ketika dosis oral tunggal 40 mg sebagai febuxostat diberikan setelah diet dibandingkan dengan pemberian pada saat perut kosong.
Cmax (ng/ml) tmax (jam) AUCinf dalam kelompok dosis
(ng-hr/ml) t1/2 (jam) Pemberian dalam keadaan berpuasa (N=16) 2049.1±782.31.2±0.86538.3±1263.06.8±1.7 Pemberian setelah diet
(N=16) 1456.0±514.81.8±1.05321.6±910.46.3±1.5 (Rata-rata±standar deviasi)
2. Farmakokinetik pada populasi khusus
Pasien dengan gangguan ginjal
Di antara pasien dengan gangguan ginjal (didefinisikan sebagai normal: Clcr>80 ml/menit, ringan: Clcr 50-80 ml/menit/, sedang: Clcr 30-49 ml/menit, berat: Clcr 10-29 ml/menit/), pasien Jepang dengan gangguan ginjal ringan (5 kasus) dan sedang (7 kasus) diberikan 20 mg febuxostat setelah sarapan pagi. Cmax febuxostat pada kelompok gangguan ginjal ringan tidak berubah dari kelompok fungsi ginjal normal (9 pasien) pada 7 hari setelah pemberian, tetapi AUC0-24hr meningkat 53% dibandingkan dengan kelompok fungsi ginjal normal. Pada kelompok gangguan ginjal sedang, Cmax dan AUC0-24hr meningkat masing-masing sebesar 26% dan 68%, dibandingkan dengan kelompok fungsi ginjal normal.
Pada pasien AS dengan gangguan ginjal ringan (6 pasien), sedang (7 pasien) dan berat (7 pasien) yang menggunakan febuxostat 80 mg sekali sehari selama 7 hari sebelum sarapan, Cmax dan AUC0-24hr febuxostat meningkat masing-masing sebesar 41% dan 48%, 2% dan 48%, 4% dan 76% pada 7 hari pasca dosis dibandingkan dengan kelompok fungsi ginjal normal (11 pasien).
Pasien dengan gangguan hati
Pada pasien AS dengan gangguan hati ringan (8) dan sedang (8) (Child Pugh A, B) yang mengonsumsi febuxostat 80mg sekali sehari sebelum sarapan selama 7 hari, Cmax dan AUC0-24hr febuxostat pada kelompok gangguan hati ringan meningkat masing-masing sebesar 24% dan 30% dibandingkan dengan kelompok hati normal (11 pasien) pada 7 hari setelah pemberian dosis. Pada kelompok gangguan hati sedang, Cmax dan AUC0-24hr meningkat masing-masing 53% dan 55%.
Pengaruh usia dan jenis kelamin yang lebih tua
Di AS, Cmax dan AUC0-24hr masing-masing 1% lebih rendah dan 12% lebih tinggi pada orang tua (65+ tahun, 24 kasus) dan dewasa muda (18-40 tahun, 24 kasus), ketika febuxostat 80 mg diberikan satu kali sehari selama 7 hari sebelum sarapan pagi dibandingkan dengan dewasa muda 7 hari setelah dimulainya dosis. Selain itu, literatur asing melaporkan bahwa febuxostat Cmax dan AUC0-24hr adalah 30% dan 14% lebih tinggi pada wanita daripada pria setelah beberapa dosis oral febuxostat. Namun setelah koreksi berat badan, Cmax dan AUC serupa pada kedua jenis kelamin. Selain itu, tingkat penurunan konsentrasi asam urat serum serupa di antara kedua jenis kelamin. Tidak diperlukan penyesuaian dosis obat khusus gender.
3. Tingkat pengikatan protein
Pengikatan protein plasma manusia dari febuxostat (ketika ditambahkan pada 0,4 hingga 10 mg / ml) adalah 97,8 hingga 99,0%, dengan albumin sebagai protein terikat utama (uji in vitro).
4. Metabolisme dan ekskresi
(1) Jalur metabolisme utama febuxostat adalah glukuronidasi. Selain itu, terdapat berbagai metabolit oksidatif lainnya yang dimetabolisme lebih lanjut sebagai konjugat sulfat dan konjugat glukuronida. Tidak ada penghambatan CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP3A4/5 oleh febuxostat yang diamati. Selain itu, nilai Ki febuxostat untuk CYP2C8 dan CYP2D6 masing-masing adalah 20 μmol / L dan 40 μmol / L (uji in vitro dengan mikrosom hati manusia).
Febuxostat tidak diinduksi pada CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 dan CYP3A4/5 (primer manusia). hepatosit dalam uji in vitro).
(2) Tingkat ekskresi urin febuxostat pada 24 pria dewasa Jepang yang sehat yang diberi dosis oral tunggal febuxostat 10 mg, 20 mg, dan 40 mg dalam keadaan berpuasa, 24 jam, dan 96 jam pasca dosis relatif terhadap dosis yang diberikan, adalah Masing-masing 2,1% hingga 3,8% dan 2,2% hingga 3,9%. Selain itu, tingkat ekskresi urin konjugat glukuronida febuxostat berkisar antara 46,7% hingga 49,7% dan 49,0% hingga 51,6% masing-masing pada 24 dan 96 jam pasca dosis.
(3) Total radioaktivitas plasma, febuxostat dan konjugasi glukuronidanya, dalam waktu 4 jam pemberian pada enam pria dewasa Amerika yang sehat yang diberi dosis oral tunggal cairan 14C febuxostat 80 mg dalam keadaan puasa berkisar antara 83,8% hingga 95,8% dan 2,3% hingga 6.8%. Tingkat ekskresi urin (relatif terhadap dosis yang diberikan, selanjutnya) febuxostat berkisar antara 1,1% hingga 3,5% dalam waktu 48 jam pemberian, dan tingkat ekskresi feses berkisar antara 7,8% hingga 15,8% dalam waktu 120 jam pemberian. Tingkat ekskresi radioaktivitas total, termasuk metabolit, dalam urin dan feses masing-masing adalah 49,1% dan 44,9% dalam 216 jam pemberian.
5. Interaksi obat
(1) Teofilin
Tidak diperlukan penyesuaian dosis bila produk ini diberikan bersamaan dengan teofilin. Pemberian bersama produk (80 mg sekali sehari) dengan teofilin akan menghasilkan peningkatan Cmax dan AUC teofilin masing-masing sebesar 6% dan 6,5%. Perubahan dalam dua parameter ini untuk teofilin dianggap tidak signifikan secara statistik atau tidak signifikan. Namun, tes telah menunjukkan bahwa efek penghambatan produk ini pada xantin oksidase menyebabkan peningkatan sekitar 400 kali lipat dalam ekskresi urin 1-metilxantin, metabolit utama teofilin. Belum ada penelitian yang dilakukan tentang keamanan paparan jangka panjang terhadap 1-methylxanthine pada manusia. Akumulasi 1-methylxanthine dalam tubuh harus diperhitungkan saat memutuskan untuk mengelola bersama produk ini dengan teofilin.
(2) Kolkisin
Bila produk ini diberikan bersama dengan colchicine, tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk keduanya. Pemberian bersama produk ini (40 mg sekali sehari) dengan kolkisin (0,6 mg dua kali sehari) menghasilkan peningkatan 12% dan 7% pada febuxostat Cmax dan AUC0-24hr, masing-masing. Selain itu, pemberian bersama kolkisin (0,6 mg dua kali sehari) dengan produk ini (120 mg setiap hari) menghasilkan perubahan Cmax atau AUC kurang dari 11% setelah pemberian pagi dan sore hari. Perubahan ini tidak signifikan secara klinis.
(3) Naproxen
Produk ini diberikan bersama dengan naproxen dan tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk keduanya. Pemberian bersama produk ini (80 mg sekali sehari) dengan naproxen (500 mg dua kali sehari) menghasilkan peningkatan 28% dan 40% pada febuxostat Cmax dan AUC, masing-masing. Peningkatan ini tidak signifikan secara klinis. Selain itu, tidak ada perubahan signifikan baik dalam Cmax atau AUC untuk naproxen (<2%).
(4) Indometasin
Ketika produk ini diberikan bersama dengan indometasin, tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk keduanya. Pemberian bersama produk ini (80 mg sekali sehari) dan indometasin (50 mg dua kali sehari) tidak menghasilkan perubahan signifikan dalam Cmax atau AUC febuxostat atau indometasin (<7%).
(5) Hidroklorotiazid
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan ketika produk ini diberikan bersama dengan hidroklorotiazid. Pemberian bersama produk ini (80 mg) dengan hidroklorotiazid (50 mg) tidak menghasilkan perubahan klinis yang signifikan dalam Cmax atau AUC febuxostat (<4%) dan konsentrasi asam urat serum tidak terpengaruh secara signifikan.
(6) Warfarin
Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk pemberian bersama warfarin dan produk ini. Pemberian bersama produk ini (80 mg sekali sehari) dengan warfarin tidak berpengaruh pada farmakokinetik warfarin pada subjek sehat. Pemberian produk ini juga tidak berpengaruh pada rasio normalisasi internasional (INR) atau aktivitas faktor koagulasi VII.
(7) Dexipramine
Substrat CYP2D6 (misalnya desipramine) diberikan dalam kombinasi dengan produk ini tanpa perlu penyesuaian dosis. Uji in vitro dan in vivo telah menunjukkan febuxostat sebagai inhibitor lemah CYP2D6. Pemberian bersama febuxostat (120 mg sekali sehari) dengan desipramine (25 mg) menghasilkan peningkatan Cmax (16%) dan AUC (22%) desipramine, yang dikaitkan dengan penurunan 17% dalam rasio metabolik 2-hydroxydesipramine terhadap desipramine (berdasarkan AUC).
6. Uji coba farmakokinetik di Tiongkok
Dalam uji coba farmakokinetik klinis terbuka pada sukarelawan Cina yang sehat dengan dosis tunggal dan ganda, ditentukan bahwa tidak ada perbedaan antara dosis tunggal dan ganda pada setiap kelompok dosis dan bahwa tidak ada akumulasi tablet febuxostat dalam tubuh setelah beberapa dosis. Parameter farmakokinetik yang diperoleh dalam penelitian ini ditunjukkan di bawah ini.
Parameter utama
Kelompok Cmax
(ng/ml) AUCinf
(ng-h/ml) Tmax
(h)t1/2
(h) 20mg
(n=10)Tunggal (hari 1)1169.5 ± 210.04136.0 ± 558.11.8 ± 1.26.9 ± 2.6Banyak (hari 11)1013.1 ± 307.63476.3 ± 676.61.4 ± 1.07.4 ± 5.840mg
(n=10) Tunggal (hari ke-1) 2203.9 ± 868.37362.9 ± 2521.61.2 ± 1.16.0 ± 1.9 Ganda (hari ke-11)* 1569.1 ± 388.35631.2 ± 1253.91.8 ± 1.15.7 ± 2.160mg
(n=10) Tunggal (hari 1) 3569.8 ± 1360.111824.9 ± 3341.31.0 ± 0.56.8 ± 2.0 Ganda (hari 11) 2793.8 ± 796.310018.1 ± 3302.91.7 ± 0.68.0 ± 3.680mg
(n=10) Tunggal (hari 1) 5165.9±1989.116756.6±6564.61.6±1.46.9±1.8 Ganda (hari 11) 4358.2±1368.316240.9±6414.51.5±1.07.6±1.7 (rata-rata±standar deviasi)*: 10 subjek dalam kelompok 40mg selesai Tes dosis tunggal, 9 subjek menyelesaikan tes dosis ganda.
Penyimpanan】 Simpan dalam keadaan tertutup rapat.
Paket】 Dikemas dalam blister aluminium-plastik, ditambah tas film laminasi.
12 tablet/piring x 1 piring/tas, 1 kantong/kotak; 12 tablet/piring x 2 piring/tas, 1 kantong/kotak.
12 tablet/piring x 3 piring/tas, 1 kantong/kotak; 7 tablet/piring x 1 piring/tas, 1 kantong/kotak.
7 tablet/piring x 2 piring/tas, 1 kantong/kotak; 14 tablet/piring x 2 piring/tas, 1 kantong/kotak.
[Tanggal kedaluwarsa] 12 bulan
【Standar Eksekusi】 【Standar
【Nomor persetujuan】
[Pemegang Izin Pemasaran Obat
Nama Perusahaan: Hangzhou Zhu Yangxin Pharmaceutical Co.
Alamat Terdaftar: No. 10, No. 11 Street, Zona Pengembangan Ekonomi dan Teknologi Hangzhou, Provinsi Zhejiang
Produsen
Nama Perusahaan: Hangzhou Zhu Yangxin Pharmaceutical Co.
Alamat Produksi: No. 10, No. 11 Street, Baiyang Street, Zona Pengembangan Ekonomi dan Teknologi Hangzhou
Kode Pos: 310018
Nomor telepon: 0571-88845384
Nomor faks: 0571-88847119
Alamat web: www.zuyaxi.com