Etiologi penyakit ini masih belum diketahui. Secara umum diyakini sebagai penyakit neurogenik. Lesi terlihat sebagai pengurangan atau bahkan tidak adanya sel ganglion pada saraf vagus, inti dorsal dan pleksus intermuskularis dinding esofagus. Hal ini menunjukkan bahwa saraf vagus hanya dipersarafi di bagian atas esofagus, sedangkan bagian bawah esofagus dipersarafi oleh pleksus interoseus dinding esofagus. Neurotransmiternya adalah nukleotida purin dan peptida intestinal vasoaktif (VIP). Pengurangan VIP yang signifikan pada LES, yang menghambat tonus LES saat istirahat, menyebabkan peningkatan tonus karena hilangnya penghambatan LES, yang menyebabkan achalasia. Beberapa model hewan kronis achalasia esofagus dihasilkan oleh vagotomi serviks bilateral atau oleh penghancuran toksin sel ganglion di nukleus dorsal saraf vagus atau pleksus intermuskularis dinding esofagus. Dalam beberapa kasus kardia esofagus, disfagia sering terjadi secara tiba-tiba dan dikaitkan dengan perubahan degeneratif pada saraf vagus dan pleksus otot dinding esofagus, sehingga telah disarankan bahwa penyakit ini mungkin disebabkan oleh virus neurotoksik, tetapi ini belum terbukti.