Status terkini pengobatan standar glioma di Tiongkok

Glioma adalah tumor intrakranial primer yang paling umum, mencakup sekitar 31% dari tumor sistem saraf pusat, dan insidennya telah meningkat setiap tahun selama 30 tahun terakhir. Glioma ganas (WHO grade III dan IV) mencakup sekitar 77,5% dari semua glioma dan merupakan penyebab kematian kedua pada pasien di bawah usia 34. Glioma ini memiliki angka kematian 5 tahun tertinggi ketiga di antara tumor sistemik, setelah kanker pankreas dan kanker paru-paru. Karakteristik biologis yang paling penting dari glioma adalah sel-sel tumor tumbuh secara infiltratif dan sulit untuk dibuang seluruhnya, dan cenderung kambuh kembali setelah pembedahan. Pembedahan adalah andalan utama pengobatan glioma, dengan pembedahan sebagai pilihan pertama, diikuti dengan radioterapi, kemoterapi dan terapi yang ditargetkan secara biologis. Namun, ketidakteraturan rencana pengobatan dan operasinya telah menjadi kendala utama untuk lebih meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien glioma. Untuk mengatasi masalah ini, dalam beberapa tahun terakhir, negara-negara di Eropa dan Amerika Serikat telah mengembangkan pedoman atau rekomendasi berbasis bukti untuk pengobatan glioma, dan pada tahun 2009, Kelompok Spesialis Tumor Cabang Bedah Saraf Asosiasi Medis Tiongkok (CMA) melakukan upaya pertama untuk mengembangkan “Konsensus Tiongkok tentang Diagnosis dan Pengobatan Glioma Ganas pada Sistem Saraf Pusat” sebagai referensi klinis, dengan tujuan untuk membakukan dan meningkatkan pengobatan glioma. Pengobatan terstandardisasi mengacu pada pengobatan pasien sesuai dengan protokol pengobatan dan tanpa melanggar prinsip-prinsip medis dasar serta hasil uji klinis skala besar yang saat ini telah diterima. Di Cina, tingkat diagnosis, kondisi pengobatan dan konsep pengobatan sangat bervariasi antara rumah sakit dengan ukuran dan wilayah yang berbeda karena berbagai alasan, dan ada juga pandangan yang berbeda tentang pilihan protokol pengobatan, dan pemahaman yang benar serta penerapan protokol pengobatan konvensional untuk glioma di beberapa unit medis perlu ditingkatkan lebih lanjut. Hal ini tidak hanya mempengaruhi peningkatan prognosis pasien glioma, tetapi juga secara serius menghambat peningkatan diagnosis dan pengobatan glioma secara keseluruhan di China. Pengembangan integrasi multi-teknologi dalam bedah saraf Bedah masih menjadi alat pengobatan utama dalam pengobatan glioma yang komprehensif, dan juga merupakan faktor utama dalam menentukan prognosis pasien glioma dalam pengobatan standar. Tujuan pengobatan bedah glioma adalah pengangkatan jaringan tumor secara menyeluruh sebanyak mungkin dengan mempertahankan fungsi neurologis secara maksimal, dan lokalisasi lesi yang tepat serta hubungannya dengan area fungsional selama pembedahan selalu menjadi prasyarat untuk keberhasilan operasi bedah saraf. Dalam dekade terakhir, kemajuan dalam bedah mikro, teknik pencitraan dan pemantauan elektrofisiologi telah memungkinkan ahli bedah saraf untuk memvisualisasikan dan menggambarkan struktur anatomis dan patologis secara lebih akurat. Penggunaan kombinasi teknik pencitraan digital seperti pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI), pencitraan tensor difusi (DTI), dan spektroskopi resonansi magnetik (MRS) telah memungkinkan dokter bedah saraf untuk mengoptimalkan strategi pembedahan guna mencapai pengangkatan jaringan tumor yang aman dan maksimal. MRI intraoperatif (iMRI) telah diperkenalkan di beberapa pusat bedah saraf utama di Cina dan telah memberikan kontribusi positif terhadap reseksi total glioma yang aman, tetapi untuk sebagian besar unit yang tidak memiliki kemampuan ini, neuronavigasi fungsional, pembiusan anestesi intraoperatif yang dikombinasikan dengan teknik pemantauan neurofisiologis intraoperatif (mis. Namun, untuk sebagian besar unit, navigasi saraf fungsional, gairah anestesi intraoperatif yang dikombinasikan dengan teknik pemantauan neurofisiologis intraoperatif (misalnya, lokalisasi fungsional dan stimulasi subkortikal bundel konduksi saraf) dan penggunaan gambar ultrasonografi intraoperatif waktu nyata juga dapat membantu dokter bedah saraf untuk memaksimalkan identifikasi area fungsional berdasarkan indikator obyektif selama perawatan bedah dan untuk memaksimalkan reseksi tumor dengan kerusakan jaringan dan neurologis yang minimal, sehingga sangat meningkatkan hasil perawatan bedah glioma. Bedah saraf dengan panduan gambar telah menjadi semakin populer sejak diperkenalkannya neuronavigator tanpa bingkai di Rumah Sakit Tiantan Beijing dan Rumah Sakit Huashan Shanghai di Cina. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa neuronavigator tanpa bingkai dapat diandalkan dalam menentukan batas tumor secara intraoperatif. Tingkat reseksi total lesi di bawah navigasi jauh lebih tinggi dibandingkan dengan pembedahan konvensional dan kerusakan permanen pada area fungsional otak dapat dihindari secara efektif. Kemajuan modern dalam obat anestesi, pemantauan dan instrumen bedah telah memungkinkan penerapan teknik anestesi rangsang, yang memberikan bantuan yang kuat untuk perlindungan neurologis. Teknik ini sekarang dianggap sebagai standar emas untuk lokalisasi intraoperatif area otak fungsional, khususnya area bahasa dan motorik, yang dikombinasikan dengan teknik pemantauan elektrofisiologis, dan telah diterapkan di beberapa unit di Cina. Anestesi arousal memungkinkan pasien melakukan berbagai tugas motorik dan kognitif intraoperatif dalam keadaan tidak sakit dan terjaga, tanpa meningkatkan rasa sakit atau risiko pembedahan pasien, namun memenuhi kebutuhan lokalisasi intraoperatif pada area fungsional, sekaligus mengatasi pergeseran navigasi saraf yang disebabkan oleh pemindahan jaringan otak secara intraoperatif. Penerapan teknik pemantauan elektrofisiologi yang sinergis, lokalisasi gambar B-ultrasonografi intraoperatif secara real-time dan teknik navigasi saraf dapat secara signifikan meningkatkan tingkat reseksi bedah lesi area fungsional dan mengurangi kejadian motorik, sensorik, bahasa, kognitif, dan defisit neurologis penting lainnya pascabedah, sehingga memperpanjang waktu kelangsungan hidup pascabedah dan meningkatkan kualitas hidup pascabedah. Meskipun teknologi yang disebutkan di atas belum sepenuhnya populer di Tiongkok, dan tidak banyak digunakan di rumah sakit primer pada khususnya, teknologi baru akan secara bertahap dipromosikan dan diterapkan seiring dengan perkembangan masyarakat dan peningkatan standar hidup. Pembangunan platform bedah saraf terintegrasi digital dengan integrasi multi-teknologi merupakan arah yang penting untuk pengobatan bedah glioma, dengan ruang dan potensi yang besar untuk pengembangan. Pentingnya patologi tumor molekuler telah menjadi semakin jelas, dan penting untuk menetapkan prognosis dan terapi tambahan berdasarkan patologi molekuler tumor individu. Selama bertahun-tahun, penatalaksanaan glioma didasarkan pada Buku Biru Penatalaksanaan Histologis Tumor Sistem Saraf Pusat yang diterbitkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), dengan sitomorfologi sebagai dasar diagnostik utama. Dalam beberapa tahun terakhir, pentingnya penanda biologis glioma semakin meningkat dalam penentuan tumor pasca operasi dan dalam pemilihan terapi tambahan. Program penelitian The Cancer Genome Atlas (TCGA), yang diluncurkan pada tahun 2005 oleh National Cancer Institute (NCI) dan National Human Genome Research Institute (NHGRI), juga mengidentifikasi glioblastoma (GBM) sebagai salah satu dari tiga tumor representatif yang pertama kali diidentifikasi. Penanda penting seperti IDH1, EGFR, PTEN, p53, O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) dan 1p/19q LOH telah diusulkan [5-7]. Deteksi biomarker ini telah secara aktif dilakukan di unit-unit medis di Tiongkok, yang penting untuk meningkatkan pengobatan individual dan prognosis pasien glioma. Sebagai contoh, enzim perbaikan DNA MGMT terdeteksi oleh imunohistokimia (beberapa unit menggunakan PCR kuantitatif untuk secara akurat menilai status metilasi promotor MGMT), dan ekspresi protein negatif atau metilasi promotor menunjukkan bahwa tumor sensitif terhadap agen kemoterapi yang mengalkilasi, sedangkan yang sebaliknya berlaku untuk resistensi alkilator. Penghapusan heterozigot 1p/19q menunjukkan bahwa pasien dengan oligodendroglioma sensitif terhadap kemoterapi alkilasi dan memiliki prognosis yang baik. Terapi ajuvan setelah pembedahan sangat penting Glioma memiliki kecenderungan untuk kambuh, dan kekambuhan sering kali disertai dengan perkembangan keganasan biologis dari glioma tingkat rendah (WHO grade II) menjadi glioma tingkat tinggi (WHO grade III atau IV). Oleh karena itu, penting untuk memberikan terapi tambahan yang tepat waktu dan efektif kepada pasien setelah reseksi bedah tumor yang memuaskan. Radioterapi pasca operasi telah terbukti sebagai pengobatan tambahan yang efektif untuk glioma tingkat tinggi sejak tahun 1970-an, membantu mengurangi tingkat kekambuhan lokal dan meningkatkan kelangsungan hidup rata-rata pasien glioblastoma dan astrositoma mesenkim masing-masing menjadi 9-12 bulan dan 25-36 bulan. Dalam beberapa tahun terakhir, terapi radiasi telah menjadi modalitas pengobatan tambahan yang diterima secara luas untuk glioma, terutama glioma ganas, tetapi tidak ada referensi standar untuk menguraikan area target, memilih waktu terapi radiasi dan mengoptimalkan teknik terapi radiasi, dan implementasinya sangat bervariasi dari satu tempat ke tempat lain. Iradiasi eksternal konvensional adalah yang paling banyak digunakan, dengan glioma tingkat rendah yang diobati dengan T2WI yang dikombinasikan dengan urutan Flair, dan glioma tingkat tinggi yang diobati dengan pemetaan area target berdasarkan tingkat peningkatan, dengan dosis konvensional 1,8-2 Gy/sesi, 5 kali / minggu, dengan total dosis 60 Gy. Namun, karena glioma pada dasarnya merupakan tumor yang sangat sensitif, terdapat konflik antara dosis yang mematikan pada tumor dan dosis yang dapat ditoleransi oleh jaringan otak yang normal. Keseimbangan antara pembunuhan sel tumor dan perlindungan jaringan normal belum terselesaikan dengan baik. 3D-CRT telah menjadi salah satu teknik radioterapi presisi utama di Cina dalam beberapa tahun terakhir. 3D-CRT menghitung distribusi dosis pada gambar virtual pasien, dan mengevaluasi serta mengoptimalkan efek radiasi pada waktunya untuk meningkatkan keakuratan proses perencanaan radioterapi. IMRT Radioterapi termodulasi intensitas (IMRT), radioterapi stereotaktik, dan radioterapi mesenkim (BT) juga telah digunakan di beberapa rumah sakit, tetapi kemanjurannya belum dapat disimpulkan. Peran kemoterapi dalam pengobatan komprehensif glioma telah dikonfirmasi dalam beberapa tahun terakhir, tetapi masih banyak masalah dalam implementasi klinisnya. Di satu sisi, di Tiongkok, masih sering terjadi pasien yang menyerah pada pengobatan ketika diberitahu bahwa tumornya ganas karena mereka tidak memahami rencana pengobatan, atau mereka tidak mampu melanjutkan kemoterapi setelah operasi karena kendala keuangan. Di sisi lain, sebagian besar unit medis di China tidak memiliki tim pengobatan neuro-onkologi yang matang dan lengkap, serta tidak memiliki ahli neuro-onkologi yang berdedikasi pada kemoterapi pasca operasi, dan keterputusan antara pengobatan bedah dan pengobatan tambahan pasca operasi juga menjadi salah satu penyebab ketidakteraturan kemoterapi. Sekarang diyakini bahwa kemoterapi harus diberikan secara rutin pada glioma tingkat tinggi, sedangkan glioma tingkat rendah dapat dipertimbangkan untuk kemoterapi berdasarkan luasnya reseksi bedah dan jenis patologi, dan diagnosis patologi molekuler juga penting dalam pemilihan rejimen kemoterapi. Regimen kemoterapi standar harus memilih obat molekul kecil yang larut dalam lipid yang dapat melintasi sawar darah-otak, memilih rejimen kemoterapi yang sudah mapan, dan mengikuti siklus pemberian dosis yang ketat. Temozolomide (TMZ) telah terbukti secara klinis memiliki kemanjuran yang baik pada glioma, dan TMZ yang dikombinasikan dengan radioterapi bersamaan yang diikuti dengan kemoterapi konsolidasi merupakan pengobatan standar untuk glioblastoma dewasa (GBM) [8-9], tetapi agen kemoterapi lain seperti ACNU, BCNU, CCNU, dan VM26 masih lebih sering digunakan di China karena perbedaan kemampuan pasien untuk membayar obat. Penelitian di luar negeri telah menunjukkan kemanjuran obat-obat ini dalam pengobatan glioma ganas, tetapi informasi berbasis bukti dari Tiongkok masih kurang. Pada tahun 2008, Rumah Sakit Shanghai Huashan memulai studi klinis fase IV prospektif multisenter prospektif pada protokol pengobatan TMZ standar, yang secara aktif mengeksplorasi pembentukan strategi pengobatan yang lebih sesuai untuk populasi Tiongkok. Obat yang ditargetkan secara molekuler bermunculan, dan obat anti-angiogenik pertama yang disetujui FDA, Avastin (bevacizumab), juga telah masuk ke Tiongkok sebagai obat lini kedua untuk pengobatan glioma, tetapi kemanjurannya masih belum teruji dalam penelitian terkontrol secara acak dan tersamar ganda berskala besar di Tiongkok. Pembentukan basis data tindak lanjut glioma dan bank jaringan glioma telah mendapat perhatian yang semakin meningkat dari lembaga medis berbasis penelitian. Integrasi informasi klinis tentang glioma dan informasi biologis tumor itu sendiri penting untuk menganalisis prognosis pasien, mengevaluasi keefektifan pengobatan, mengidentifikasi ciri-ciri onkologis baru dari glioma dan menetapkan pengobatan yang bersifat individual dan komprehensif. Bank spesimen klinis multisenter berskala besar pertama untuk glioma di Tiongkok didirikan oleh konsorsium institusi Tiongkok yang dipimpin oleh Capital Medical University sesuai dengan standar bank spesimen tumor dari M. D. Anderson Cancer Center (peserta utama program TCGA di AS). Basis data genomik glioma dari populasi Tiongkok telah dibuat dan analisis bioinformatika serta biologi sistem dilakukan untuk mengidentifikasi faktor-faktor kunci yang berkaitan erat dengan fenotipe ganas dan prognosis klinis, yang memberikan arahan dan dasar referensi penting untuk eksplorasi lebih lanjut mengenai mekanisme perkembangan glioma dan protokol pengobatan standar. Pengobatan standar untuk glioma meliputi bedah saraf, patologi neuro-onkologi, radioterapi neuro-onkologi, pencitraan neuro-onkologi, kemoterapi neuro-onkologi dan bioterapi neuro-onkologi, yang merupakan sistem pengobatan multidisiplin. Praktisi medis pertama-tama harus menstandarisasi pengobatan di bawah panduan konsensus glioma Tiongkok, menetapkan rencana pengobatan individual dan komprehensif yang praktis melalui kerja sama multidisiplin sesuai dengan kondisi nasional Tiongkok dan dikombinasikan dengan pengalaman di luar negeri yang matang, dan mengeksplorasi strategi pengobatan yang lebih optimal dari uji klinis prospektif multisenter untuk memaksimalkan manfaat bagi pasien.