Glioma, juga dikenal sebagai neuroglioma, adalah tumor yang terjadi pada jaringan neuroektodermal. Di antara tumor jaringan neuroepitel, insiden glioma (disingkat glioma) mencapai sekitar 50%, dan di Tiongkok, glioma menyumbang 33,3% hingga 58,9% tumor intrakranial, dengan rata-rata 43,5%. Glioma adalah tumor yang berasal dari sel glial, termasuk tumor astrositik, tumor oligodendroglial, tumor sel glial campuran, dan tumor meningeal ventrikel. Kleihues dan Cavenee [1], dalam klasifikasi tumor sistem saraf WHO, yang diterbitkan pada tahun 2000, lebih lanjut membagi empat jenis tumor ini menjadi 20 jenis dan subtipe yang berbeda: tempat tumbuhnya, morfologi patologisnya, Lokasi pertumbuhan, pola patologis, biologi molekuler, perilaku biologis (tingkat I-IV), pencitraan, penanggulangan terapeutik, dan hasil akhir juga berbeda. Saat ini, glioma tidak dapat disembuhkan, dan pada tahun 1980, hanya 5,5% pasien yang didiagnosis dengan glioblastoma di Amerika Serikat yang dapat bertahan hidup lebih dari 5 tahun. Setelah lebih dari 20 tahun eksplorasi dan pengembangan, pengobatan glioma telah membuat kemajuan besar, tetapi rata-rata kelangsungan hidup pasien glioma masih kurang dari 1 tahun. Oleh karena itu, glioma merupakan salah satu tumor yang paling menantang dalam bedah saraf. Wei Lin, Departemen Bedah Saraf, Rumah Sakit Qianfoshan, Provinsi Shandong, Tiongkok 1 Karakteristik biologis, kesulitan pengobatan, dan tren perkembangan glioma Pola pertumbuhan infiltratif glioma menentukan perilaku biologis ganasnya. Invasi tumor adalah proses interaksi yang kompleks antara sel tumor dan inang serta matriks ekstraseluler. Berbagai faktor pertumbuhan terlibat dalam perilaku hiperproliferatif dan invasif sel glioma. Perilaku hiperproliferatif dan invasif glioma adalah salah satu dilema terapeutik saat ini, dan telah diibaratkan sebagai kemampuannya untuk secara efektif “melarikan diri” dari rejimen bedah, radioterapi, kemoterapi, dan imunoterapi, yang mengarah pada ketidaksembuhan dan kematian pasien [2]. Saat ini, bedah mikro hanya dapat mencapai reseksi visual, dan banyak sel glioma dengan pertumbuhan “seperti akar” menyusup ke dalam jaringan otak normal, yang menjadi akar penyebab ketidakmampuan reseksi total; radioterapi memiliki efek samping yang besar, dan penekanan sumsum tulang adalah hal yang biasa; reaksi toksisitas kemoterapi dan “resistensi multi-obat” belum dapat dipecahkan. Reaksi toksisitas kemoterapi dan “resistensi multi-obat” belum dapat diatasi. Terapi gen untuk glioma merupakan bidang penelitian yang paling menarik dalam beberapa tahun terakhir. 2 Pembedahan masih merupakan metode pengobatan yang paling efektif saat ini, yang bertujuan untuk memperjelas diagnosis, memperbaiki gejala, mengurangi beban tumor, dan menciptakan kondisi untuk pengobatan lebih lanjut. Dengan penerapan dan peningkatan yang luas pada bedah mikro dan laser, sistem penarik dan navigasi ultrasound, tumor yang sebelumnya dianggap tidak dapat dioperasi, kini dapat direseksi melalui pembedahan. Secara khusus, penerapan resonansi magnetik intraoperatif dan sistem navigasi telah sangat meningkatkan tingkat reseksi bedah total sekaligus mengurangi risiko pembedahan. Resonansi magnetik intraoperatif dapat mengukur ukuran area yang direseksi, dan sistem navigasi saraf fungsional dapat menunjukkan lokasi bidang bedah, sehingga mencegah penambahan kerusakan fungsi neurologis yang tidak perlu [3]. Untuk lebih meningkatkan efek terapi glioma, kapsul reservoir ommaya dapat ditempatkan di rongga kapsul setelah reseksi tumor, dan obat kemoterapi dapat disuntikkan ke dalam rongga kapsul secara intraoperatif dan pasca operasi untuk meningkatkan efek membunuh sel tumor dan memperpanjang masa bertahan hidup pasien [4, 5]. Saat ini, kami telah menerapkan teknologi ini dalam penelitian klinis, telah mencapai hasil awal, efek terapeutik jangka panjang masih harus diamati lebih lanjut. 3 Radioterapi Dalam beberapa tahun terakhir radioterapi, kemajuan utama telah difokuskan pada aplikasi dan pemilihan peka radiasi, peningkatan dosis radiasi, medan radiasi dan interval waktu. Sebagian besar glioma tidak sensitif terhadap radiasi, sehingga aplikasi sensitiser untuk meningkatkan efek radiasi dapat meningkatkan efek membunuh radiasi pada sel tumor. Radiosensitiser adalah zat dalam radiasi pengion yang meningkatkan efek biologis. Secara klinis digunakan untuk meningkatkan kemampuan membunuh sinar pada tumor dan memiliki nilai aplikasi yang besar dalam radioterapi tumor. Saat ini, sensitiser yang umum digunakan adalah nitroimidazol, reduktor biologis, dan sebagainya. Nitroimidazol, seperti Misonidazole, SR-2508, R0-03-8799 dan radiosensitiser lainnya, secara selektif dapat meningkatkan sensitivitas sel hipoksia terhadap sinar, dan meningkatkan efek radioterapi sebesar 30% hingga 70% dibandingkan dengan radioterapi saja [6]. Penerapan terapi pisau gamma efektif untuk tumor yang tidak dapat direseksi secara sempurna dan untuk tumor yang kambuh. Telah dilaporkan bahwa untuk astrositoma grade II, tingkat kontrol tumor lokal dengan pisau gamma mencapai 70% hingga 93% [7]. Brachytherapy (implantasi partikel radioaktif) [8] 125I yang diimplantasikan di dalam tumor bed dapat mencegah kambuhnya glioma Femandez dkk. melaporkan bahwa 58 kasus glioma maligna dengan 125I yang diimplantasikan secara permanen di dalam tumor bed memiliki rata-rata kelangsungan hidup lebih dari 30 bulan, dengan tingkat operasi ulang hanya 45%, sedangkan Patel dkk. mengobati 40 kasus glioblastoma rekuren dengan pembedahan plus implantasi 125I permanen di dalam tumor bed, dengan dosis 120 hingga 160 Gy. Kelangsungan hidup aktual dari implantasi adalah 47 minggu, dengan 7 kasus masih hidup pada usia 59 minggu. Tidak ada satupun kasus yang mengalami gejala yang disebabkan oleh nekrosis radiasi atau cedera. 4 Kemoterapi Kemoterapi adalah bagian penting dari pengobatan glioma. Pembedahan atau (dan) radioterapi telah memberikan hasil yang lebih baik untuk beberapa glioma, namun sebagian besar tumor juga pasti kambuh. Kemoterapi memainkan peran penting dalam membunuh sel-sel tumor yang tersisa. Ada banyak protokol kemoterapi untuk glioma, tetapi obat utama yang digunakan masih berupa obat tunggal atau kombinasi dengan nitrosourea sebagai bahan utama. Protokol yang umum digunakan di Eropa dan Amerika adalah: Program PCV (lomustine, methylbenzylhydrazine, vincristine), yang terutama digunakan untuk astrositoma yang sangat ganas, oligodendroglioma, glioblastoma multiforme, dan astrositoma mesenkim; Program BC (cisplatin, BCNU), yang terutama digunakan untuk astrositoma yang sangat ganas; dan penggunaan tunggal siklofosfamid atau cisplatin, yang memiliki efek yang baik untuk medulloblastoma; Untuk penyakit yang berulang, kombinasi obat digunakan, seperti rejimen EC (VP-16 + carboplatin); MeCCNU + Vm-26 terutama digunakan untuk glioma ganas tingkat rendah, dan vinkristin serta cisplatin juga telah digunakan untuk mengobati glioma ganas tingkat rendah. Untuk jenis tumor yang berbeda, harus ada beberapa perbedaan dalam agen kemoterapi yang dipilih; medulloblastoma, terutama yang mengalami kekambuhan atau implan yang menyebar, pilihlah rejimen PCV; glioma batang otak dengan CCNU atau BCNU saja juga dapat dikombinasikan dengan neoplasma tubular ventrikel PCZ atau VCR yang memiliki respons signifikan terhadap BCNU. Dibandingkan dengan radioterapi, kemoterapi belum efektif dalam pengobatan glioma, dan perannya dalam meningkatkan waktu kelangsungan hidup pasien tidak sesignifikan radioterapi. Setidaknya ada 2 alasan mengapa kemoterapi tidak memberikan hasil yang memuaskan pada glioma: (1) adanya sawar darah otak (Blood Brain Barrier/BBB) yang memengaruhi masuknya obat anti tumor ke dalam otak; (2) sebagian besar tumor sudah resisten terhadap obat anti kanker. 5 Terapi fotodinamik Terapi fotodinamik (PDT) adalah sejenis metode pengobatan untuk tumor ganas yang dikembangkan pada tahun 1970-an pada abad yang lalu, dan metode pengobatan ini telah memiliki berbagai nama, termasuk terapi foto, fotokemoterapi, terapi penyinaran cahaya ( light irradiation therapy ), terapi penyinaran cahaya (photoradiationtheyapy). Prinsip dasarnya adalah tubuh menelan dan menyimpan fotosensitizer dalam dosis yang cukup besar, kemudian menyinari lokasi tumor dengan sumber cahaya dengan panjang gelombang tertentu untuk mengaktifkan fotosensitizer, menghasilkan reaksi fotokimia, merusak target multiseluler, dan mengintervensi proliferasi sel dan jaringan tumor, untuk mencapai tujuan terapeutik (9). PDT dapat digunakan pada berbagai jenis tumor ganas, dan sangat efektif dalam mengendalikan pertumbuhan lokal tumor. Efektif, secara teori, PDT memiliki efek terapeutik khusus pada tumor otak, terutama glioma, karena penyerapan fotosensitizer yang tinggi oleh sel-sel tumor otak. Rumah Sakit Royal Melbourne di Australia menggunakan PDT untuk mengobati 116 kasus glioma, termasuk glioblastoma multiforme yang sangat ganas. 36 kasus glioblastoma multiforme memiliki kelangsungan hidup rata-rata 24 bulan, dengan 50% bertahan selama lebih dari 2 tahun, dan 39 kasus glioblastoma multiforme berulang memiliki kelangsungan hidup rata-rata 10 bulan, dengan 37% bertahan lebih dari 2 tahun, dibandingkan dengan 100 kasus glioblastoma multiforme yang digunakan sebagai kontrol. Glioblastoma multiforme memiliki rata-rata kelangsungan hidup hanya 8 bulan dan tidak ada yang bertahan lebih dari 3 tahun. 6 Terapi biologis Terapi biologis tumor dikenal sebagai jenis pengobatan tumor keempat setelah tiga terapi konvensional utama yaitu pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi, yang terutama digunakan untuk mencapai efek menghambat pertumbuhan tumor dengan memobilisasi mekanisme pertahanan alami tubuh atau memberikan zat tertentu kepada organisme [10]. Terapi biologis terutama meliputi: sitokin, sel imun hematopoietik, antibodi monoklonal, pemandu gen dan vaksin, dll., di mana imunoterapi dan terapi gen serta kombinasi keduanya merupakan bagian utama dari terapi biologis tumor. 6.1 Imunoterapi, termasuk imunitas aktif dan vaksinasi terhadap tumor, injeksi asam ribonukleat imun ke dalam kelenjar getah bening dan penggunaan imunomodulator seperti levamisol, dll., telah diaplikasikan di klinik, yang dapat mengurangi reaksi radioterapi dan kemoterapi serta meningkatkan kekebalan tubuh. Saat ini, imunoterapi untuk glioma terutama berfokus pada aspek-aspek berikut: 6.1.1 Vaksin sel tumor: menggunakan sel tumor yang diiradiasi atau terinfeksi virus atau produk lisisnya sebagai imunogen untuk mempelajari efek terapeutiknya pada organisme yang dimuat, tingkat remisi sangat rendah karena lemahnya imunogenisitas sel tumor, Trouillas dkk. menggunakan ekstrak sel tumor autologus dan bahan pembantu Fuchsin sebagai komponen vaksin, dan mengirimkan 65 kasus ke rumah sakit. Astrositoma ganas secara acak dibagi menjadi empat kelompok dan masing-masing diberikan radioterapi, vaksin, radioterapi plus vaksin, dan perawatan suportif. 24 dari 28 pasien yang menerima vaksin mengalami reaksi hipersensitivitas yang tertunda, dan kelangsungan hidup rata-rata adalah 10,1 bulan pada kelompok radioterapi plus vaksin, dibandingkan dengan hanya 7,5 bulan pada kelompok radioterapi. Namun, sebagian besar uji coba vaksin sel tumor autologus atau alogenik lainnya untuk pengobatan glioma selama periode yang sama tidak berhasil. 6.1.2 Vaksin tumor berbasis sel dendritik [11]: Siejo dkk. adalah yang pertama kali melaporkan hasil percobaan pada hewan pada vaksin DC sel dendritik untuk tumor otak, di mana mereka menggunakan DC autologus yang disensitisasi oleh sel glioma B16 untuk mengimunisasi tikus yang dimuati untuk regresi tumor intrakranial mereka. Selanjutnya, beberapa penelitian telah melaporkan bahwa vaksin DC yang disensitisasi dengan RNA tumor otak, peptida antigenik, atau ekstrak sel tumor telah mencapai hasil terapi yang baik pada tikus yang memiliki tumor. 6.1.3 Terapi sitokin: Terapi sitokin adalah metode imunoterapi non-spesifik, di mana sitokin diberikan secara sistemik atau lokal untuk memberikan efek anti-tumor langsung atau imunomodulasi anti-tumor. Sitokin yang digunakan dalam imunoterapi glioma terutama mencakup interferon, interleukin dan faktor nekrosis tumor. 6.2 Terapi gen Terapi gen telah digunakan dalam pengobatan glioma [12]. Retrovirus vektor dengan spesifisitas relatif untuk tumor diterapkan untuk memasukkan gen yang mengekspresikan virus scar simplex tipe I timidin kinase (HSVtk) ke dalam sel glioma, dan kemudian guanosin pentasiklik pra-obat (GCV) diberikan. Dengan adanya HSVtk, GCV diubah menjadi trifosfatnya, yang membunuh sel tumor melalui toksisitas langsung dan “efek pengamat”. 1992 Culver dkk. merakit sel murin dengan retrovirus (VPC) yang mengekspresikan gen HSVtk, mengimplantasikannya ke dalam tumor otak eksperimental, dan kemudian memberikan GCV, yang menyebabkan tumor menjadi lebih kecil. Hasilnya menyebabkan tumor menjadi lebih kecil. 1997 Ram dkk. menguji 15 kasus tumor otak primer atau metastasis yang berulang, menerapkan metode stereotaktik, menanamkan VPC murin ke dalam area peningkatan tumor yang ditunjukkan oleh MRI, dan setelah 7 hari, menyuntikkan GCV secara intravena setiap hari selama total 2 minggu, yang menunjukkan bahwa area peningkatan tumor menyusut lebih dari 50% pada 5 dari 19 lesi, dan responsnya dipertahankan selama 1 hingga 3 bulan. Terdapat kasus seorang pria berusia 47 tahun dengan glioblastoma multiforme rekuren yang menunjukkan respons lengkap setelah pengobatan, dan pemeriksaan MRI menunjukkan hilangnya tumor secara keseluruhan setelah 1 tahun, dan kekambuhan masih terlihat setelah 5 tahun. 7 Pengobatan kombinasi pengobatan barat dan timur Sebagai pengobatan tradisional Tiongkok, peran arsenik trioksida dalam pengobatan penyakit hematologi telah diakui di seluruh dunia. Para ahli di Cina telah menemukan bahwa arsenik trioksida dapat menghambat pertumbuhan glioma dengan menginduksi apoptosis sel glioma, menangkap sel glioma pada fase G2/M, dan meningkatkan ekspresi protein p53, di antara berbagai mekanisme lainnya [13, 14, 15]. Wang et al [16] melakukan pengamatan terkontrol pada kemanjuran identifikasi dan pengobatan obat tradisional Tiongkok + kemoterapi dalam pengobatan tumor otak ganas dan kemanjuran radioterapi konvensional. Di antara mereka, kelompok kontrol diobati dengan radioterapi konvensional atau kemoterapi, dan 38 kasus pada kelompok perlakuan diobati dengan kemoterapi VM-26 + MeCCNU yang dikombinasikan dengan pengobatan berbasis bukti pengobatan tradisional Tiongkok, yang digunakan untuk menguatkan ginjal dengan Liuweidihuang Tang, bersama dengan Taohong Siwu Tang untuk menyegarkan darah dan mengatasi rasa sakit. Hasil Angka efektifitas total (CR+PR) dari kelompok pengobatan adalah 76,3%, termasuk 91,6% untuk glioma, yang secara signifikan berbeda dengan 33,3% pada kelompok yang hanya menjalani radioterapi. Sebagian besar pasien dapat mencapai tujuan “meningkatkan efek” dan “mengurangi toksisitas” melalui penyesuaian pengobatan tradisional Tiongkok. Zhou Yuxin et al [17] mempelajari efek penghambatan monomer Lei Gongteng pada sel glioma secara in vitro. Metode mereka adalah untuk menentukan efek penghambatan in vitro dari tiga monomer reguardia (metanephrines, eritroksin dan Wilforol A) pada garis sel glioma SHG44, C6 dan 251U oleh MTT; dan untuk mengamati perubahan ekspresi protein bax dan bcl-2 pada sel glioma SHG44 setelah reguardia metanephrines dan reguardia eritroksin dengan imunohistokimia. HASIL: Monomer dikotil rhamnogonin memiliki efek penghambatan yang sangat jelas pada sel glioma; monomer trikotil dan rhamnogonin memiliki efek penghambatan paling banyak kedua. Keduanya meningkatkan ekspresi bax dan menurunkan ekspresi bcl-2 pada sel SHG44. KESIMPULAN: Radix et Rhizoma Triptolide dan Radix et Rhizoma Erythrorhizoma memiliki efek penghambatan yang jelas pada sel glioma, dan efeknya terkait dengan peningkatan ekspresi bax, penghambatan ekspresi bcl-2, dan menyebabkan apoptosis. 8 Terapi lainnya Terapi panas hangat. Penelitian menunjukkan bahwa sensitivitas sel tumor terhadap panas lebih tinggi daripada sel normal, dan sirkulasi darah jaringan tumor buruk, aliran darah lambat atau bahkan stagnan, sehingga pembuangan panas lebih lambat, dan suhu di dalam tumor bisa lebih tinggi daripada jaringan normal saat terkena panas, yaitu 5 ℃ ～ 9,5 ℃. Di bawah kondisi panas yang tinggi, membran meningeal yang halus akan hancur dan nukleusnya membeku, yang mengakibatkan kematian sel. Produk penguraian sel nekrotik dapat merangsang fungsi kekebalan tubuh manusia, dan tumor setelah termoterapi dapat meningkatkan kepekaan terhadap radioterapi dan kemoterapi. Oleh karena itu, beberapa orang mengatakan bahwa termoterapi adalah “terapi ke-5” untuk tumor ganas. Suhu efektif untuk menghancurkan sel tumor adalah 41 ℃ ～ 43 ℃, dan tumor otak cocok untuk pemanasan lokal, metode spesifiknya adalah frekuensi radio, ultrasound, microwave, dan sebagainya. Kesimpulannya, salah satu dari metode ini tidak dapat sepenuhnya menyembuhkan glioma. Dokter bedah saraf tidak boleh merasa puas hanya dengan pengangkatan tumor untuk menyelesaikan tugasnya. Pembedahan hanyalah awal dari pengobatan, dan perlu menerapkan berbagai metode pengobatan komprehensif secara bertahap sesuai dengan pengetahuan yang relevan dari bidang multidisiplin seperti biologi tumor, dinamika sel, radioterapi, farmakologi dan imunologi, dll., untuk mendapatkan efek terapeutik yang lebih baik.