Penyebab dan patogenesis gangguan depresi mayor tidak sepenuhnya dipahami. Para ahli dan pakar percaya bahwa penyebab dan patogenesis depresi adalah kompleks dan mungkin terkait dengan faktor biologis, psikologis, dan sosio-lingkungan. Faktor genetik memainkan peran paling penting dalam perkembangan depresi, dengan risiko depresi pada kerabat tingkat pertama sekitar 2-10 kali lebih tinggi daripada populasi umum, dengan heritabilitas 31-42%. Pengasuhan antargenerasi, hubungan orang tua yang buruk, seringnya insiden kekerasan dalam keluarga, perceraian orang tua di awal, kematian orang tua sebelum dewasa, penyakit mental orang tua atau penyakit serius, pelecehan seksual, perubahan besar dalam keadaan hidup dan hubungan interpersonal yang buruk di tempat kerja saat ini, kesulitan keuangan, kesehatan yang buruk, penyakit serius, kehilangan cinta atau perceraian, semuanya secara signifikan terkait dengan perkembangan depresi.