Penggunaan lini pertama obat bertarget berbasis TKI untuk pasien kanker paru dengan mutasi sensitif EGFR kini telah menjadi pilihan pengobatan standar. Sementara itu, TKI sangat populer di klinik karena kemanjurannya yang baik, waktu remisi yang lama, dan efek samping toksik yang rendah. Namun, meskipun kemanjurannya baik pada tahap awal, resistensi obat, yaitu resistensi obat yang didapat, pasti akan terjadi pada tahap selanjutnya. Bagaimana mengatasi resistensi yang didapat dari EGFR-TKI telah menjadi fokus dan kesulitan penelitian dalam beberapa tahun terakhir. Profesor tersebut merangkum strategi pengobatan tindak lanjut dari resistensi yang didapat dari EGFR-TKI ke dalam dua arah berikut. 1 . Menunda resistensi yang didapat TKI Sejumlah besar penelitian retrospektif dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa evaluasi RESIST pada PD bukanlah indikasi untuk penghentian obat TKI. Selama kondisi umum pasien masih baik dan penyakit berkembang perlahan, pasien masih dapat melanjutkan pengobatan TKI dan masih mendapat manfaat darinya, secara signifikan memperpanjang PFS, umumnya memperpanjang waktu sekitar 2-3 bulan, kesimpulan ini juga telah diverifikasi dalam studi klinis prospektif ASPIRATION. Pada saat yang sama, kita harus jelas tentang waktu penghentian TKI, yaitu perubahan rejimen pengobatan: 1) munculnya lesi metastasis baru, terutama lesi metastasis yang luas; 2) perburukan gejala terkait penyakit yang signifikan; 3) pertumbuhan tumor yang cepat. Secara khusus, perlu dicatat bahwa evaluasi PD akibat metastasis otak baru bukan merupakan kriteria kegagalan TKI, juga bukan merupakan indikasi penghentian TKI, terutama karena adanya sawar darah otak. Pada kelompok pasien ini, kami dapat melanjutkan terapi TKI bersama dengan pengobatan metastasis otak yang terlokalisasi. Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa kelanjutan terapi TKI pada pasien-pasien ini dapat memperpanjang manfaat klinis hingga 7-10 bulan. Selain itu, untuk pasien dengan mutasi sensitif EGFR, kami dapat memberikan pengobatan lini pertama: 1) Obat yang ditargetkan + obat yang ditargetkan: erlotinib + bevacizumab, hasil studi pendahuluan menunjukkan bahwa PFS diperpanjang 6,3 bulan dibandingkan dengan erlotinib agen tunggal, tetapi hasil OS masih layak untuk dinanti; 2) Kemoterapi berurutan atau sinkron dengan obat yang ditargetkan: studi klinis seperti FASTACT-2, NEJ005, JMIT, dan sebagainya, semuanya memberikan jawaban yang positif, terlepas dari PFS. Studi klinis seperti FASTACT-2, NEJ005, JMIT, dll. semuanya memberikan jawaban positif, dan baik PFS maupun OS meningkat secara signifikan dibandingkan dengan TKI saja atau kemoterapi saja. Namun, studi klinis di atas pada dasarnya adalah studi klinis fase II, dan kami masih membutuhkan studi klinis fase III untuk memverifikasinya. Strategi pengobatan di atas memungkinkan kita untuk memaksimalkan penggunaan analog TKI untuk memaksimalkan kemanjurannya. Durasi pengobatan TKI diperpanjang. 2. Strategi pengobatan setelah resistensi obat Jika penyakit berkembang dengan cepat dan memerlukan penggantian rencana pengobatan secara menyeluruh, metode pengobatan apa yang dapat digunakan sebagai referensi: Strategi 1: penggantian lini kedua dengan kemoterapi. hasil penelitian IMPRESS telah lama menunjukkan bahwa tidak ada perpanjangan PFS setelah resistensi sekunder terhadap TKI dengan terus menggunakan obat target sambil mengkombinasikan kemoterapi dengan kemoterapi saja. Oleh karena itu, konsensus dari Forum Konferensi Kanker Paru ke-12 tentang resistensi yang didapat dari EGFR-TKI dengan jelas menunjukkan bahwa penggunaan TKI yang dikombinasikan dengan kemoterapi tidak direkomendasikan setelah resistensi sekunder EGFR-TKI. Disebutkan juga bahwa jika diganti dengan kemoterapi, disarankan untuk memilih Lipitor. Namun, analisis subkelompok baru-baru ini menunjukkan bahwa mereka yang memiliki T790M (-) mengalami peningkatan PFS selama 1,3 bulan, sedangkan mereka yang memiliki T790M (+) tidak mengalami perpanjangan PFS dan bahkan mengalami penurunan selama 0,7 bulan. Hal ini menunjukkan bahwa pengobatan selanjutnya pada pasien T790M (-) dengan resistensi sekunder dapat memberikan manfaat ringan dengan melanjutkan TKI generasi yang dikombinasikan dengan kemoterapi. Penelitian retrospektif lain menunjukkan bahwa pengobatan ulang dengan TKI (yaitu penggantian lini kedua dengan kemoterapi setelah kegagalan pengobatan TKI, dan kemudian melanjutkan pengobatan TKI setelah perkembangan kemoterapi), menunjukkan sedikit peningkatan pada OS dan PFS. Namun, penelitian ini bersifat retrospektif dan masih perlu divalidasi oleh studi klinis prospektif fase II. Strategi 2: Penerapan obat bertarget generasi kedua afatinib. Studi klinis fase III besar LUX-LUNG1 hingga LUX-LUNG5 telah menunjukkan kepada kita bahwa aplikasi lini kedua dari pengobatan afatinib generasi kedua TKI memiliki manfaat lebih dari 2 bulan pada PFS dibandingkan dengan kelompok plasebo, tetapi tidak ada peningkatan pada OS. Oleh karena itu, penggunaan lini kedua TKI generasi kedua saja mungkin tidak bijaksana. Studi klinis fase II lainnya, di mana afatinib + cetuximab lini kedua diberikan pada pasien yang resisten terhadap TKI lini pertama, menunjukkan bahwa obat ini efektif pada pasien T790M (+) dan (-), dengan PFS hingga hampir 5 bulan. Namun, dapat dibayangkan bahwa kombinasi kedua obat ini memiliki sejumlah besar efek samping, yang dapat ditoleransi oleh beberapa pasien, terutama ruam kulit, dan tidak ada hasil OS. Oleh karena itu, TKI generasi kedua tidak menunjukkan keuntungan yang signifikan dalam resistensi sekunder. Strategi 3: Penerapan analog TKI generasi ketiga AZD9291 dan CO1686. Mutasi T790M adalah mutasi titik pada ekson 20 EGFR, yang merupakan mekanisme mutasi paling umum yang diketahui untuk resistensi yang didapat TKI. Sejumlah studi klinis fase II III telah menunjukkan bahwa setelah resistensi sekunder TKI dengan T790M (+), pasien akan mendapatkan kemanjuran klinis yang baik, dengan ORR sekitar 70% dan PFS lebih dari 4 bulan. Studi kontras dosis menunjukkan bahwa kelompok dosis yang lebih tinggi tidak menghasilkan ORR dan PFS yang lebih signifikan, sehingga mengindikasikan bahwa dosis yang sesuai lebih signifikan secara klinis daripada dosis maksimum yang dapat ditoleransi di era terapi obat bertarget. Strategi 4: Imunoterapi. Studi klinis pra-eksplorasi menunjukkan bahwa erlotinib + antibodi monoklonal PD-1 Nivolumab dapat mencapai RR 19% dan PFS 24 minggu, tetapi hasil ini tidak berbeda secara signifikan dengan RR 15-25% dari studi pra-eksplorasi dengan PD-1 saja. Oleh karena itu, antibodi monoklonal PD-1 agen tunggal mungkin lebih cocok untuk penggunaan klinis. Kami sekarang menganjurkan terapi presisi, yang diperlukan tidak hanya pada tahap awal pengobatan, tetapi juga setelah perkembangan resistensi sekunder, tetapi pada saat ini terapi presisi menjadi lebih sulit, karena sejumlah besar penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa heterogenitas tumor akan menjadi lebih jelas setelah terapi yang ditargetkan, dan mekanisme resistensi yang berbeda akan muncul di berbagai lokasi metastasis, dan mutasi yang berbeda akan terjadi, sementara puncak berbagai gen yang bermutasi juga Puncak berbagai gen yang bermutasi juga berbeda. Oleh karena itu, kita masih harus menempuh jalan panjang dalam pengobatan resistensi obat sekunder.