Sebagian besar pasien sirosis memiliki kombinasi hipersplenisme, yang dimanifestasikan oleh pembesaran limpa dan penurunan satu atau lebih sel darah (terutama trombosit dan sel darah putih). Tindakan pengobatan tradisional memiliki keterbatasan dan/atau komplikasi yang besar. Para penulis telah memelopori tindakan invasif minimal baru untuk pengobatan hipersplenisme dengan ablasi frekuensi radio pada limpa secara internasional. Artikel ini merangkum pengalaman eksperimental dan praktik klinis para penulis selama hampir 10 tahun dari berbagai perspektif, termasuk prinsip kerja ablasi frekuensi radio pada limpa untuk hipersplenisme, akses pengobatan, keamanan, kemanjuran klinis, dan model pengobatan multi-modalitas gabungan dari ablasi frekuensi radio pada limpa untuk meningkatkan keamanan dan kemanjuran. Artikel ini dapat memberikan referensi yang berharga bagi unit lain untuk mengembangkan teknologi baru ini.
Hipersplenisme (hipersplenisme) adalah salah satu sindrom klinis yang umum terjadi pada pasien sirosis, yang dimanifestasikan oleh splenomegali dan penurunan satu atau lebih sel darah (terutama trombosit dan sel darah putih), dengan insidensi 50-64% [1]. Perkembangan hipersplenisme sirosis adalah hasil dari beberapa faktor[2]: (i) insufisiensi hepatoseluler, yang sekarang dianggap sebagai sumber trombositopenia; (ii) retensi yang berlebihan dan penghancuran yang dipercepat dari sel darah (terutama trombosit) oleh limpa yang membesar; (iii) produksi antibodi trombosit di dalam tubuh; dan (iv) penekanan hematopoiesis sumsum tulang oleh virus hepatitis B (HBV) atau virus hepatitis C (HCV).
Ketika pasien dengan hipersplenisme berat (leukosit <2,0×109/L dan/atau trombosit <30-50×109/L) memiliki kanker hati atau perdarahan saluran cerna yang terjadi secara bersamaan, hal ini dapat sangat mengganggu pilihan rasional klinisi untuk tindakan pengobatan seperti operasi reseksi tumor atau radioterapi/kemoterapi, pengobatan endoskopi, atau bahkan terapi antivirus HBV/HCV, sehingga menyebabkan penundaan; selain itu, pilihan pengobatan yang tidak rasional dapat meningkatkan risiko pasien. komplikasi, kematian dan beban medis pada masyarakat. Oleh karena itu, sangat penting untuk mengeksplorasi pilihan pengobatan multi-strategi untuk hipersplenisme yang memenuhi kebutuhan kondisi yang berbeda. Berikut ini adalah penjelasan tentang pilihan pengobatan yang tersedia saat ini untuk hipersplenisme [2,3], terutama pengalaman kami dengan ablasi frekuensi radio untuk hipersplenisme dalam 10 tahun terakhir.
1. Metode pengobatan hipersplenisme tradisional
1.1 Perawatan internal
Perawatan internal terutama untuk hipersplenisme parah dengan infeksi, kecenderungan perdarahan atau persiapan pra operasi. Faktor perangsang koloni granulosit (makrofag) (GM-CSF/G-CSF) menstimulasi produksi granulosit dan secara efektif meningkatkan kadar leukosit darah perifer untuk memperbaiki leukopenia. Transfusi komponen trombosit adalah pengobatan yang paling efektif untuk trombositopenia; obat molekuler terbaru (misalnya IL-11 manusia rekombinan, TPO manusia rekombinan) yang menstimulasi perkembangan megakariosit dan produksi trombosit efektif untuk meningkatkan kadar trombosit darah tepi; TPO (trombopoietin) merupakan faktor utama yang mengatur produksi trombosit dan hampir selalu disintesis oleh hati. Insufisiensi hati dan trombositopenia berkaitan erat. Namun, kemanjuran pengobatan medis untuk hipersplenisme tidak berkelanjutan [2,3].
1.2 Splenektomi
Limpa adalah organ limfoid perifer terbesar dalam tubuh dan memainkan peran penting dalam respons imun dan regulasi imun; limpa juga merupakan penghalang imun yang penting terhadap infeksi yang berasal dari usus yang terkait dengan sirosis. Selain itu, limpa adalah penyaring darah, dan simpanan darah dari limpa yang membesar juga dapat bertindak sebagai “bank darah autologus” untuk pengaturan tubuh jika terjadi perdarahan gastrointestinal yang besar, sehingga memungkinkan waktu untuk resusitasi dan mengurangi kerusakan iskemia-perfusi pada organ vital. “OPSI lebih sering terjadi pada anak usia <6 tahun, dengan tingkat kematian 35-60%.
Splenektomi dapat memperbaiki hipersplenisme secara luas. Namun, splenektomi sangat invasif, dengan tingkat komplikasi 15-61% dan angka kematian akibat operasi bisa mencapai 5-13% [2-5]. Komplikasi splenektomi meliputi: perdarahan abdomen, cedera ekor pankreas dan kebocoran pankreas, efusi peritoneum, efusi pleura, atelektasis paru, dan gagal hati. Secara khusus, peningkatan trombosit dan kondisi hiperkoagulasi tubuh yang terjadi setelah splenektomi merupakan predisposisi trombosis vena porta sekunder (PVT) dan trombosis vena dalam. Insiden PVT bergejala setelah splenektomi adalah 2-8% [5,6] dan angka kematian PVT akut adalah 40-50% [3,5,6]. Oklusi vena porta atau mekanisasi dinding pembuluh darah setelah PVT dapat mempersulit atau bahkan membuat transplantasi hati di kemudian hari menjadi lebih sulit atau gagal. Meskipun splenektomi laparoskopi memiliki keuntungan karena bersifat minimal invasif, faktor-faktor seperti pneumoperitoneum CO2 intraoperatif dan aliran darah viseral yang lambat dapat secara signifikan meningkatkan kejadian PVT pascabedah hingga 55% [6]. Oleh karena itu, paradigma pengobatan terbaru untuk sirosis merekomendasikan untuk menghindari splenektomi jika memungkinkan [2,3].
1.3 Emboli limpa parsial
Emboli arteri limpa total pertama kali dilakukan oleh Madison pada tahun 1973, tetapi semua prosedur pasca operasi menghasilkan abses limpa dan angka kematian yang sangat tinggi [2]. Baru pada tahun 1979, ketika Spigos dkk. berhasil mengobati hipersplenisme dengan embolisasi limpa parsial (PSE), PSE menjadi tersebar luas secara klinis, karena PSE mengurangi retensi dan penghancuran sel darah di limpa dengan cara menginfark sebagian besar parenkim limpa. Risiko perdarahan akibat ruptur varises juga berkurang [2,7]; fungsi hati dan sintesis TPO meningkat setelah PSE [7]. Namun, jika volume limpa yang mengalami infark terlalu besar untuk satu kali embolisasi, parenkim limpa yang mengalami infark dapat mencair dan terinfeksi pada waktunya dan menjadi rentan terhadap abses limpa serta meningkatkan kejadian gagal hati; oleh karena itu, dalam beberapa tahun terakhir ini, direkomendasikan bahwa embolisasi limpa raksasa dilakukan dalam beberapa sesi yang terpisah dan volume satu kali embolisasi tidak boleh lebih dari 50% [7,8,10].
Secara keseluruhan, komplikasi PSE tetap tinggi, dengan komplikasi yang umum termasuk demam, sakit perut dan muntah; komplikasi serius termasuk efusi pleura, asites, gagal hati, abses limpa dan PVT; kejadian PVT adalah 15-50% [10]; dan angka kematian keseluruhan PSE dapat mencapai 5,9-7,7% [7-10]. et al [9] melaporkan komplikasi PSE sebagai nyeri perut (82,4%, 14/17), efusi pleura (17,6%), asites yang dikombinasikan dengan infeksi perut (11,8%) dan abses limpa (5,9%). Kontraindikasi untuk PSE meliputi: (i) gagal hati; (ii) penyakit kuning yang parah; (iii) asites yang tidak dapat disembuhkan dengan infeksi; dan (iv) karsinoma hepatoseluler stadium lanjut.
1.4 Dampak operasi bypass atau transplantasi hati pada hipersplenisme
Pilihan pembedahan di negara-negara Barat untuk pasien dengan fungsi hati yang baik yang mengalami perdarahan varises esofagogastrik pada sirosis biasanya berupa pirau splenorenalis distal atau pirau portosystemik intrahepatik transjugular, sedangkan transplantasi hati dilakukan untuk pasien dengan fungsi hati yang buruk pada penyakit stadium akhir. Shunt mengurangi tekanan vena porta dan mencegah pecahnya kembali vena varikosa dari perdarahan, tetapi memiliki efek yang relatif kecil dalam memperbaiki hipersplenisme [2,3].
Transplantasi hati yang berhasil sepenuhnya memperbaiki kelainan hematologi hipersplenisme sirosis, tetapi limpa yang membesar tidak kembali ke ukuran normal 2-4 tahun setelah transplantasi. Hal ini semakin menegaskan bahwa akar penyebab hipersplenisme adalah sirosis. Kadar serum TPO meningkat segera setelah transplantasi hati, mencapai puncaknya pada 5-6 hari setelah operasi. Jumlah trombosit mulai meningkat sekitar 6 hari setelah transplantasi hati dan mencapai puncaknya pada 14 hari.[11] Kadar TPO berkorelasi dengan jumlah trombosit pratransplantasi, dan hanya pasien trombositopenia yang menunjukkan peningkatan kadar TPO setelah transplantasi. Oleh karena itu, apakah jumlah trombosit meningkat setelah transplantasi hati juga dapat mencerminkan fungsi cangkok [11].
2. Ablasi frekuensi radio pada limpa
Radiofrequency ablation (RFA) adalah penggunaan arus frekuensi radio (450-500 KHz) untuk menyebabkan osilasi ion di sekitar elektroda dan menghasilkan panas gesekan (>50-110 ° C), yang mengakibatkan nekrosis koagulatif pada jaringan lokal dan penghancuran lesi. Kami adalah yang pertama di dunia yang melakukan studi eksperimental dan klinis pada RFA untuk hipersplenisme pada tahun 2002, yang membuktikan bahwa RFA relatif aman dan efektif dalam mengobati hipersplenisme sirosis, secara signifikan mengurangi hipersplenisme, meningkatkan fungsi hati, meningkatkan regenerasi hati dan menunda proses sirosis, dan juga mengurangi risiko perdarahan varises esofagus, dengan kemanjuran jangka pendek dan jangka menengah yang lebih baik [12-16]; pada saat yang sama, sebagai bagian dari Fungsi kekebalan yang terkait dengan limpa tidak terpengaruh karena pelestarian bagian parenkim limpa.
2.1 Prinsip-prinsip ablasi frekuensi radio untuk hipersplenisme (ii) area infark trombotik di sekitarnya yang lebih luas; dan (iii) pengendapan panas yang mengakibatkan kerusakan termal yang luas pada sinus limpa dan mikrotrombosis difus yang dapat melibatkan seluruh limpa yang tersisa, yang hanya terlihat sebagai perubahan histologis mikroskopis dan tampak “normal” pada pemeriksaan CT dan pencitraan lainnya (Gambar 2). Setelah resorpsi area infark trombotik, hanya nekrosis koagulatif yang dienkapsulasi berserat yang tersisa; jaringan limpa residual “normal” mengalami renovasi “oligovaskular”: sinusoid limpa normal dan struktur mikrovaskuler tersumbat, diserap kembali, dan hilang karena cedera termal, dan parenkim limpa residual secara ekstensif fibrotik, dengan Parenkim limpa residual mengalami fibrosis secara ekstensif, dengan sejumlah kecil kapiler baru dan pengurangan ukuran yang signifikan (perubahan padat pada limpa residual) (Gambar 3). Jumlah panas yang disimpan dalam limpa menentukan tingkat kerusakan parenkim limpa pada RFA. Tidak seperti ablasi RF hati, karena parenkim limpa kaya akan darah, maka volume ablasi mudah diperbesar melalui perpindahan panas, yaitu diameter maksimum kerusakan limpa dalam satu kali ablasi dengan jarum RF multi elektroda berdiameter 5 cm dapat mencapai lebih dari 10 cm, jauh melebihi diameter RFA hati yang hanya sekitar 5 cm. Namun, karena suplai darah yang kaya dan aliran darah yang cepat di parenkim limpa, panas dapat terbawa oleh aliran darah yang cepat (efek heat-sinking), yang dapat melemahkan efek ablasi limpa. Oleh karena itu, dari perspektif klinis, aliran darah limpa perlu dikontrol untuk meningkatkan jangkauan ablasi dan meningkatkan efektivitas, serta meningkatkan keamanan operasi dan mengurangi risiko perdarahan. Selain itu, dari prinsip pengobatan dan kemanjuran klinis, dapat ditemukan bahwa RFA limpa lebih aman dan lebih efektif daripada PSE dalam mengurangi ukuran limpa [12-16].
2.2 Ablasi RF pada limpa untuk pengobatan RFA pada hipersplenisme harus dilakukan dengan memilih perangkat ablasi RF dengan daya yang lebih tinggi dan radius ablasi yang lebih besar. Saat ini kami secara rutin menggunakan generator RF RITA 1500X dari AngioDynamics, Amerika Serikat, dengan daya output 250 W dan jarum ablasi RF multi-elektroda (StarBurstTM XL) dengan diameter penyebaran maksimum 5-7 cm.
Akses ke limpa untuk RFA dapat dipilih dari subopen, pungsi limpa perkutan dengan panduan USG atau CT, atau akses laparoskopi. Keuntungan dari pendekatan laparoskopi adalah memungkinkan observasi intraoperatif langsung terhadap saluran jarum operasi untuk mengetahui adanya perdarahan aktif setelah ablasi, dan organ peritoneum yang mengelilingi limpa dapat diisolasi dengan tepat atau bahkan disiram dengan air dingin untuk menghindari operasi dan kerusakan jaringan yang berhubungan dengan konduksi panas. Selain itu, operasi laparoskopi dapat dikombinasikan dengan biopsi hati, kolesistektomi, dan ablasi frekuensi radio untuk kanker hati. Dalam sejumlah kecil kasus, kami juga memilih ablasi pungsi limpa perkutan dengan panduan ultrasound, terutama pada beberapa pasien dengan riwayat operasi perut atau limpa raksasa.
Untuk RFA limpa, kami secara rutin memilih untuk melakukan operasi dengan anestesi umum, terutama karena toleransi pasien. Di Cina, Wu Yuxuan et al [17] juga mencoba operasi dengan panduan CT dengan anestesi lokal, dan luasnya ablasi dibatasi oleh pertimbangan toleransi pasien dan waktu operasi.
2.3 Keamanan RFA untuk hipersplenisme Limpa kaya akan sinus darah dan operasi invasif pada limpa memiliki risiko komplikasi perdarahan yang tinggi. Pasien dengan hipersplenisme pada sirosis memiliki beberapa tingkat kelainan koagulasi dan perdarahan yang tidak terkendali yang menyebabkan kematian telah dilaporkan setelah ablasi frekuensi radio pada limpa [18]. Dari pengalaman kami dalam praktik klinis, risiko perdarahan dapat dihindari dengan pemilihan kasus yang rasional dan operasi yang benar. Pada 40 kasus ablasi RF awal kami, tidak ada komplikasi serius seperti perdarahan, hipertermia, pankreatitis, abses limpa, gagal hati atau kematian setelah RFA [16]. Komplikasi ringan termasuk demam (<38,5°C, 15%), nyeri yang dapat ditoleransi pada daerah limpa (25%) dan hematuria (5%), dan efusi pleura kiri (28%) dapat sembuh dengan sendirinya dalam waktu yang singkat dan jarang membutuhkan drainase pungsi. Untuk menghindari penyebab efusi pleura, lokasi tusukan dapat dipilih dari kutub tengah dan bawah limpa. Lokasi tusukan menghindari hilus limpa, yang dapat menghindari perdarahan dari saluran jarum pasca operasi [14-16].
2.4 Hasil klinis RFA untuk hipersplenisme Efektivitas RFA limpa untuk hipersplenisme berkaitan erat dengan ablasi volume limpa. pasien yang mengablasi >40% volume limpa mereka dapat mencapai perbaikan hematologi pasca operasi yang tahan lama. ct volumetri menunjukkan bahwa tingkat ablasi RFA menyumbang (42±12)% dari volume limpa; pengurangan rata-rata volume limpa menjadi sekitar 50% dari volume asli 1 tahun setelah operasi. Selama masa tindak lanjut 2 tahun setelah RFA, parameter fungsi hati (ALT, AST, PT dan albumin) dan sel darah merah tetap normal, jumlah trombosit dan sel darah putih mulai turun kembali pada 6 bulan setelah operasi, tetapi masih secara signifikan lebih tinggi daripada sebelum operasi pada usia 2 tahun (p <0,001), dan fungsi hati Skor Child-Pugh meningkat secara signifikan Pemeriksaan hemodinamik Doppler mengungkapkan bahwa RFA limpa setelah limpa Aliran darah vena dan portal berkurang secara signifikan setelah RFA, sedangkan aliran darah arteri hepatik meningkat secara signifikan dan 2,1 kali lipat dari nilai sebelum operasi pada 5 hari setelah operasi. Hiperplasia dan volume hati secara signifikan lebih besar setelah RFA dibandingkan dengan nilai sebelum operasi (p=0,031), dan hiperplasia hati serta peningkatan aliran darah arteri hepatik berkorelasi kuat (r=0,76, p<0,001). Studi menunjukkan bahwa peningkatan aliran darah arteri hepatik dan suplai oksigen yang efektif ke hati setelah RFA dapat menginduksi regenerasi hati yang sklerotik, sehingga meningkatkan fungsi hati dan hipersplenisme [14-16].
Karena berkurangnya aliran dan tekanan darah portal setelah ablasi RF limpa, ablasi RF limpa dapat menunda atau mencegah risiko perdarahan saluran cerna pada pasien hipertensi portal, terutama pada pasien dengan blokade arteri limpa gabungan. Tindak lanjut kami selama 2 tahun terhadap pasien dengan perdarahan saluran cerna sebelumnya tidak menemukan adanya kekambuhan perdarahan saluran cerna.
2.5 Teknik blok batang arteri limpa dan sindrom pencurian arteri limpa Dokter menyadari adanya sindrom pencurian arteri limpa (SASS) setelah transplantasi hati [19-21], tetapi hanya sedikit perhatian yang diberikan pada kombinasi SASS pada pasien sirosis, yang didefinisikan sebagai adanya splenomegali, arteri limpa yang menebal tortuositas, percepatan aliran darah, kelangsingan arteri hepatik dan berkurangnya aliran darah arteri merupakan perubahan patofisiologis pada pasien sirosis (Gambar 4). Arteri hepar dan limpa berasal bersama dari arteri batang celiac, dan dominasi arteri limpa bersaing dan “mencuri” sebagian besar aliran darah dari batang celiac, yang pasti menyebabkan berkurangnya aliran arteri di hati, mengakibatkan perfusi arteri yang tidak adekuat dan kerusakan hepatoseluler yang berkelanjutan. SASS dapat menjelaskan perkembangan sirosis yang terus berlanjut setelah pengendalian HBV yang efektif.
Pada pasien dengan hipersplenisme yang menjalani ablasi frekuensi radio pada limpa, kami secara rutin melakukan rekonstruksi 3D arteri hepatik dan vena porta untuk mengklarifikasi keberadaan SASS, sehingga kami dapat menentukan apakah akan melakukan kombinasi perawatan untuk SASS: ligasi arteri limpa atau emboli arteri limpa. Oklusi arteri limpa yang diikuti dengan RFA limpa memiliki manfaat klinis yang signifikan: RFA limpa lebih aman dilakukan, mengablasi volume limpa yang lebih besar dalam waktu yang sama, dan secara signifikan meningkatkan kemanjuran ablasi frekuensi radio limpa.
3. Metode perawatan hipersplenisme lainnya
Secara klinis, ada juga upaya untuk mengobati hipersplenisme dengan tindakan kimiawi dan fisik seperti injeksi alkohol anhidrat, radioterapi limpa, ablasi gelombang mikro, dan ultrasonografi terfokus dengan intensitas tinggi, yang diharapkan dapat memberikan efek mengobati hipersplenisme dengan menghancurkan bagian parenkim limpa. Namun, dilihat dari hasil klinis, semua metode ini memiliki kekurangan dalam hal keamanan atau kemanjuran, dan belum dapat dilakukan secara rutin dalam praktik klinis.
4. Ringkasan
Meskipun ada banyak pilihan pengobatan untuk hipersplenisme sirosis, kecuali transplantasi hati, yang merupakan pengobatan radikal untuk penyakit primer, semuanya merupakan pengobatan paliatif dengan hasil jangka menengah dan jangka panjang yang tidak memuaskan. Di antara pilihan pengobatan paliatif, PSE dan splenektomi masih merupakan yang paling umum digunakan, tetapi semuanya memiliki indikasi dan komplikasinya masing-masing, dan RFA telah menunjukkan harapan besar dalam pengobatan hipersplenisme. Selain studi yang telah dilakukan pada kombinasi simultan RFA untuk hipersplenisme dan karsinoma hepatoseluler [16], kami juga melakukan studi klinis pada RFA untuk hipersplenisme yang dikombinasikan dengan pengobatan endoskopi varises gastroesofagus untuk memberikan pilihan pengobatan invasif minimal yang baru bagi pasien dengan hipersplenisme sirosis yang dikombinasikan dengan HCC dan varises esofagus.