Pada hipersplenisme, limpa secara signifikan lebih besar, biasanya puluhan hingga ratusan kali lebih besar dari biasanya. Khususnya pada hipertensi portal, aliran darah ke limpa terhambat, sinus limpa terbuka, limpa stagnan, dan sejumlah besar darah tersimpan di limpa yang membesar, kadang-kadang hingga beberapa ribu mililiter. Penyebab sindrom mega limpa meliputi: 1. Splenomegali infeksi. Berbagai infeksi akut dan kronis seperti demam tifoid, demam paratifoid, demam hitam, schistosomiasis, malaria, hepatitis virus, septikemia, sifilis lanjut, dll. 2. Splenomegali hemoragik yang tertekan. Sindrom Bengay, sirosis hati, gagal jantung kronis yang menyebabkan sirosis kardiogenik, perikarditis konstriktif kronis, trombosis vena porta atau limpa. 3. Splenomegali hiperplastik. Hal ini terlihat pada penyakit hematologi tertentu seperti leukemia, anemia hemolitik, limfoma ganas, dll. 4. Lainnya. Tumor ganas pada limpa jarang terjadi, kista limpa, lupus eritematosus diseminata, dermatomiositis, poliarteritis nodosa, penyakit Gaucher, dll. Karena penyebab limpa besar sangat kompleks, semua kecuali beberapa penyebabnya adalah fisiologis dan harus dicari di bawah bimbingan dokter dan harus ditinjau secara teratur.