“Pembekuan” mungkin tidak selalu seindah resin yang berubah menjadi ambar atau setetes air yang berubah menjadi kepingan salju, tetapi kadang-kadang bisa terjadi pada waktu yang tidak tepat, seperti ketika darah membeku menjadi gumpalan darah di pembuluh darah. Oleh karena itu, kita memerlukan obat untuk melawannya, yaitu antikoagulan. Warfarin adalah anggota penting dari antikoagulan. Obat ini tidak memiliki silsilah yang termasyhur, tetapi kemanjurannya luar biasa dan bertahan lama. Obat ini nyaman dan tidak praktis, dan meskipun mudah dikonsumsi, dosisnya harus diminum dengan hati-hati, seolah-olah menari di atas tali. Ada banyak cerita menarik tentangnya. “Balapan Tikus” di Padang Rumput Pada tahun 1921, sebuah fenomena aneh menyebar di banyak padang rumput di Kanada dan Amerika Serikat bagian utara. Sapi dan domba tiba-tiba menjadi sangat rentan, luka yang berdarah mencegah darah membeku dengan baik, dan operasi yang tampaknya tidak mengancam jiwa, seperti pengebirian atau pencukuran bulu, menyebabkan mereka mengalami pendarahan hingga mati. Anehnya, kondisi kehidupan dan pakan yang dimakan hewan-hewan itu tidak berbeda dari tahun-tahun sebelumnya, membuat para peternak bingung. Untuk mencari tahu penyebab kejadian aneh tersebut, ahli patologi hewan Kanada, Frank Schofield (Frank Schofield) melakukan penyelidikan. Dia menemukan bahwa sepanjang tahun itu, cuaca sangat hangat, sehingga hijauan yang disimpan di peternakan (tanaman polongan yang umumnya dikenal sebagai semanggi liar) menjadi berjamur dan membusuk, dan diasumsikan bahwa hijauan yang berjamur itu menyebabkan gangguan pembekuan darah pada ternak. Scofield memberi makan hijauan segar dan berjamur kepada kelinci, dan kelinci yang memakan hijauan berjamur mengalami pendarahan yang tidak normal, sedangkan kelinci yang memakan hijauan segar tidak terluka, sehingga mengkonfirmasi dugaannya sendiri. Pada tahun 1940, ahli kimia Karl Paul Link akhirnya mengisolasi zat dengan sifat antikoagulan dari hijauan berjamur dan menentukan strukturnya. Ini adalah zat mirip bicoumarin, yang terdiri dari dua molekul zat mirip kumarin yang digabungkan. Coumarin sangat umum ditemukan pada tanaman dan bertanggung jawab atas aroma manis dari ramuan ini (itulah sebabnya disebut “Sweet Clover”, tetapi tanaman ini sebenarnya terasa pahit). Molekul kumarin tunggal dengan sendirinya tidak menyebabkan gangguan pembekuan darah, tetapi ketika dua molekul bergabung untuk membentuk struktur bicoumarin, reaksi yang terjadi ketika rumput berjamur, efek ini terjadi. Pada tahun-tahun berikutnya, beberapa zat dengan struktur molekul yang serupa telah ditemukan. Tidak mengherankan, semuanya memiliki efek antikoagulan. Pada beberapa tahun pertama setelah penemuan zat ini, orang tidak berpikir untuk menggunakannya sebagai obat, tetapi membuatnya menjadi racun tikus. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa kematian tragis sapi dan domba di padang rumput telah meninggalkan kesan bahwa “bicoumarin = racun”. Untuk membuat racun tikus lebih kuat, Link melakukan modifikasi struktural pada bicoumarin, dan pada tahun 1948 memperoleh zat antikoagulan yang lebih kuat, dan menamakannya warfarin. Pada titik ini, tokoh utama artikel ini secara resmi memulai debutnya. Warfarin telah digunakan sebagai racun tikus selama beberapa tahun sejak saat itu. Tikus pada dasarnya waspada, dan begitu mereka mengetahui bahwa jenisnya telah memakan sesuatu dan kemudian mati dengan segera, tikus lain tidak akan menyentuh makanan tersebut, yang membuatnya menjadi tantangan untuk membuat racun tikus menjadi efektif dalam jangka panjang. Namun, dikatakan bahwa tikus tidak langsung mati setelah memakan warfarin, sehingga menyulitkan saudara-saudara mereka yang pelupa untuk secara langsung mengaitkan warfarin dengan kematian saudara-saudaranya, sehingga racun tikus tetap efektif untuk jangka waktu yang lebih lama. Hasilnya, warfarin adalah racun tikus yang populer untuk waktu yang lama dan masih digunakan hingga saat ini. Racun tikus selalu dikaitkan dengan bunuh diri, tidak terkecuali warfarin: pada tahun 1951, seorang tentara Amerika yang kecewa mencoba bunuh diri dengan menelan racun tikus warfarin. Untungnya atau sialnya baginya, dia dibawa ke rumah sakit, di mana dia sembuh total setelah diobati dengan vitamin K. (Vitamin K menetralkan efek warfarin, seperti yang akan kita lihat di bawah). Kecelakaan ini mengarah pada penemuan bahwa racun tikus ini secara tidak sengaja cukup aman untuk digunakan pada manusia. Juga benar bahwa banyak pasien membutuhkan zat antikoagulan untuk mencegah trombosis. Maka, penelitian mulai mengembangkan warfarin menjadi obat antikoagulan, dan pada tahun 1954, warfarin secara resmi disetujui untuk digunakan pada manusia. Pada tahun 1954, warfarin secara resmi disetujui untuk digunakan pada manusia, membuka babak baru dalam sejarah obat antikoagulan. Antikoagulan oral, unik Koagulasi adalah proses yang sangat kompleks, proses menghafal seluruh proses telah sangat mengganggu banyak mahasiswa fisiologi (termasuk saya = = =). Proses ini terdiri dari serangkaian reaksi yang saling terkait, yang sering divisualisasikan sebagai “air terjun koagulasi”. Kunci pembekuan adalah aktivasi enzim trombin, yang kemudian memungkinkan pembentukan gumpalan fibrin. Aktivasi trombin membutuhkan kerja sama beberapa faktor koagulasi. Sejumlah besar faktor pembekuan ini memerlukan keterlibatan vitamin K untuk pembentukan dan aktivasinya. Vitamin K secara konstan didaur ulang dalam tubuh dengan bantuan vitamin K epoksida reduktase, dan warfarin dapat menghambat siklus ini dengan mendahului vitamin K epoksida reduktase. Akibatnya, faktor pembekuan yang bergantung pada vitamin K kehilangan “dukungan”, dan jumlah serta aktivitasnya sangat berkurang, sehingga darah cenderung tidak membeku. Posisi klinis warfarin cukup penting dan bahkan tak tergantikan. Banyak pasien yang rentan terhadap pembekuan abnormal, atau trombosis, dalam pembuluh darah mereka karena penyakit. Trombus tidak hanya dapat menyumbat pembuluh darah di tempat dan memengaruhi suplai darah, tetapi juga dapat terlepas dan kemudian emboli ke aliran darah ke area lain – yang mana pun dapat berbahaya, terutama jika terjadi pada organ yang sangat penting seperti jantung, otak, atau paru-paru. Pada saat itulah obat antikoagulan diperlukan untuk membantu mencegah pembekuan darah. Sebelum warfarin hadir di pasaran, obat antikoagulan yang digunakan dalam praktik klinis adalah heparin (zat antikoagulan yang awalnya ada di dalam tubuh dan masih digunakan hingga saat ini), yang hanya dapat disuntikkan, sehingga sangat merepotkan pasien yang perlu menggunakannya dalam jangka waktu yang lama. Munculnya warfarin memecahkan masalah ini, dan mengonsumsi beberapa tablet jelas jauh lebih dapat diterima daripada mendapatkan suntikan setiap hari. Selain itu, tidak ada antikoagulan oral baru yang muncul dalam beberapa dekade sejak warfarin muncul di pasaran, yang membuatnya bertahan lama. Meskipun beberapa antikoagulan oral baru yang lebih nyaman digunakan telah muncul dalam beberapa tahun terakhir, seperti rivaroxaban dan dabigatran, yang secara bertahap dapat menggantikan warfarin di masa depan. Namun, untuk saat ini, warfarin tidak mahal dan memiliki banyak pengalaman dalam penggunaan klinis, dan akan tetap menjadi pilihan utama untuk beberapa tahun ke depan. Keseimbangan di atas tali Tidak diragukan lagi bahwa warfarin adalah obat yang sangat efektif, dan hanya beberapa miligram saja sudah cukup untuk mencegah pembentukan gumpalan darah. Namun, obat ini juga dapat menimbulkan beberapa masalah. Warfarin memiliki jendela terapi yang sempit; dosis yang lebih kecil tidak akan memberikan efek yang diinginkan, sedangkan dosis yang lebih besar meningkatkan risiko perdarahan. Pendarahan adalah efek samping warfarin yang paling umum, dan ini juga merupakan efek samping yang berbahaya yang dapat mengancam nyawa seperti pembekuan darah. Hal ini membuat pengobatan warfarin seperti berjalan di atas tali, di mana keseimbangan harus dijaga dengan hati-hati untuk mencapai tujuan pengobatan dengan aman. Yang lebih mengkhawatirkan lagi, kondisi keseimbangan ini tidak ditetapkan secara pasti. Efektivitas warfarin dapat dipengaruhi oleh banyak faktor. Sebuah permainan penginderaan gravitasi yang disebut Wire Heroes mungkin merupakan ilustrasi yang paling tepat untuk menggambarkan pengaruh ini. Dalam permainan ini, pemain mengendalikan badut yang berjalan di atas tali menuju ujung garis di ujung kawat yang lain. Menyeimbangkan diri di atas tali tidaklah mudah, tetapi yang lebih buruk lagi, ada banyak gangguan di sepanjang jalan, seperti burung yang hinggap di tiang penyeimbang atau hembusan angin yang tiba-tiba, dan Anda harus melakukan penyesuaian untuk membangun keseimbangan baru. Sebagai permulaan, asupan vitamin K adalah masalah. Vitamin K dapat mengurangi atau bahkan sepenuhnya menangkal efek warfarin, dan beberapa makanan kaya akan vitamin K, seperti bayam (90 g bayam yang dimasak mengandung 444,2 mikrogram vitamin K, atau 555 persen dari kebutuhan harian rata-rata orang) dan kangkung (67 g kangkung mentah mengandung 547,4 mikrogram vitamin K, atau 684 persen dari kebutuhan harian). Makanan seperti itu, jika dimakan secara berlebihan, secara alami akan mencegah warfarin bekerja. Selain itu, efektivitas warfarin dipengaruhi oleh banyak obat. Banyak obat dimetabolisme di dalam tubuh oleh hati menjadi metabolit yang tidak aktif sebelum diekskresikan, dan ini juga terjadi pada warfarin. Enzim yang memetabolisme obat tidak bekerja “satu lawan satu”, dan banyak obat yang memiliki enzim yang sama dengan warfarin. Ketika obat-obat tersebut hidup berdampingan dengan warfarin di dalam tubuh, obat-obat tersebut akan bersaing dengan warfarin untuk mendapatkan enzim yang memetabolisme, yang menghasilkan metabolisme yang lebih lambat dan konsentrasi obat yang lebih tinggi. Ada juga obat yang dapat meningkatkan sintesis dan aktivitas enzim yang memetabolisme, yang pada gilirannya dapat mengurangi konsentrasi dan kemanjuran warfarin. Jumlah obat ini yang dapat memengaruhi kemanjuran warfarin cukup mengejutkan dan termasuk beberapa herbal (misalnya ginseng mengurangi efek warfarin). Selain itu, perbedaan genetik antara orang-orang tidak boleh diremehkan. Dalam beberapa tahun terakhir, fenomena perbedaan genetik yang menyebabkan perbedaan khasiat telah menjadi lebih dikenal, dan disiplin baru, farmakogenetik, telah berkembang sebagai hasilnya. Gen yang dapat memengaruhi kemanjuran warfarin terutama adalah gen yang mengkode enzim target dan gen enzim pemetabolisme obat, yang keduanya memiliki berbagai alel dengan tingkat aktivitas yang berbeda-beda, dan sensitivitas terhadap warfarin sangat bervariasi di antara orang-orang yang membawa alel yang berbeda, dan dosis yang diperlukan juga berbeda. Dengan begitu banyak faktor yang berbeda untuk dipertimbangkan, hal ini dapat memusingkan para dokter dan apoteker. Untungnya, ada solusi “tidak ada perubahan” – pantau kemanjuran dan kemudian sesuaikan dosisnya. Khasiat warfarin secara langsung tercermin dari fungsi koagulasi, yang relatif mudah diukur dengan tes darah. Yang diperlukan adalah memulai pengobatan dengan dosis yang lebih kecil dan kemudian memonitor fungsi pembekuan secara berkala, menyesuaikannya sesuai dengan hasil sehingga hasilnya pada akhirnya menjadi stabil. Namun, bahkan setelah hasilnya stabil, pemantauan secara teratur masih diperlukan. Pemantauan semacam itu memang agak merepotkan dan mengurangi kenyamanan warfarin sebagai obat oral. Namun, dengan pengawasan inilah yang memungkinkan warfarin menari di atas tali dan menjadi antikoagulan yang tahan lama.