Sindrom hemofagositik (HPS), juga dikenal sebagai limfohistositosis hemofagositik dan retikulosis hemofagositik, pertama kali dilaporkan pada tahun 1979 oleh Risdall et al. Pertama kali dilaporkan oleh Risdall et al. pada tahun 1979. Sindrom ini ditandai dengan demam, hepatosplenomegali dan penurunan sel darah utuh. Sindrom ini dibagi menjadi dua kelompok utama, primer atau familial, dan sekunder, yang terakhir ini bisa disebabkan oleh infeksi dan tumor. HPS primer, atau HPS familial, adalah kelainan resesif autosomal yang onset dan eksaserbasinya sering dikaitkan dengan infeksi; HPS sekunder dibagi menjadi sindrom hemofagositik terkait infeksi (IAHS), yang sebagian besar terkait dengan infeksi virus, dan yang disebabkan oleh virus disebut HPS terkait virus (VAS). Jenis ini sebagian besar terkait dengan infeksi virus, dan yang disebabkan oleh virus disebut virus-associated hemophagocyticsyndrome (VAHS); yang disebabkan oleh tumor disebut HPS terkait tumor (malignancy-associated).
sindrom hemofagnositik, MAHS).
1. Sindrom familialhemofagositik (FMS)
1.1 Onset penyakit ini biasanya lebih awal, dengan 70% kasus terjadi dalam tahun pertama kehidupan, atau bahkan sebelum lahir, dengan manifestasi klinis saat lahir. Mayoritas kasus berkembang pada masa bayi dan awal masa kanak-kanak, tetapi ada beberapa kasus di mana onsetnya terjadi pada usia 8 tahun. HPS familial tidak dapat dikesampingkan pada usia dewasa, dan usia onsetnya serupa dalam keluarga yang sama.
1.2 Gejala dan tanda bervariasi, dengan onset awal demam, hepatomegali, splenomegali, beberapa ruam, pembesaran kelenjar getah bening dan gejala neurologis. Demam berlanjut dan mungkin mereda dengan sendirinya; hepatosplenomegali ditandai dan progresif; ruam tidak khas dan sering sementara, sering disertai demam tinggi; sekitar setengah dari pasien mengalami pembesaran kelenjar getah bening, beberapa dengan kelenjar getah bening yang besar. Gejala-gejala sistem saraf pusat biasanya muncul di akhir perjalanan penyakit, tetapi juga dapat terjadi di awal perjalanan penyakit, bermanifestasi sebagai peningkatan rangsangan, kepenuhan ubun-ubun, kekakuan leher, peningkatan atau penurunan tonus otot, dan kejang-kejang. Mungkin juga terjadi kelumpuhan pasangan saraf kranial VI atau VII, hemiparesis ataksik atau kelumpuhan total, kebutaan, gangguan kesadaran dan peningkatan tekanan intrakranial. Gejala paru sebagian besar disebabkan oleh infiltrasi limfosit dan makrofag di paru-paru, tetapi sulit dibedakan dari infeksi.
1.3 Uji laboratorium
Gambaran darah: Sebagian besar sitopenia darah lengkap, terbukti pada trombositopenia dan pada tingkat yang lebih rendah pada leukopenia; pengamatan perubahan trombosit dapat menjadi indikasi aktivitas penyakit. Trombosit pertama kali terlihat naik ketika penyakitnya dalam remisi, dan pertama kali terlihat turun ketika penyakitnya memburuk.
Sumsum tulang: Pada tahap awal penyakit, sumsum tulang menunjukkan myelogram yang cukup proliferatif dengan sedikit fagositosis, sering histiositosis reaktif tanpa infiltrasi sel ganas. Pada tahap ekstrim penyakit ini, selain peningkatan histiosit, ada lebih banyak atau lebih sedikit histiosit fagosit, terutama sel darah merah, tetapi juga trombosit dan sel berinti. Pada tahap akhir, sumsum tulang kurang proliferatif, yang sulit dibedakan dari myelosupresi yang diinduksi obat sitotoksik. Dalam beberapa kasus, limfosit granular besar dengan sel ekor kuda yang diperpanjang atau sel pineal terlihat di sumsum tulang, yang mungkin merupakan jenis limfosit spesifik pada HPS.
Hipersitokinemia: Peningkatan antagonis reseptor IL-l, reseptor IL-2 yang larut (sIL-2), gamma-interferon (IFN-γ) dan faktor nekrosis tumor (TNF) umum terjadi pada HPS familial dan pada fase aktif HPS sekunder.
Lipid: Terlihat peningkatan trigliserida, yang mungkin muncul pada awal penyakit. Elektroforesis lipoprotein umumnya menunjukkan peningkatan kolesterol lipoprotein densitas sangat rendah dan kolesterol lipoprotein densitas rendah, dan penurunan kolesterol lipoprotein densitas tinggi. Ketika penyakit ini dalam remisi, kolesterol lipoprotein dapat kembali normal.
Fungsi hati: transaminase dan bilirubin dapat meningkat, dengan perubahan yang konsisten dengan tingkat keterlibatan hati. Dengan adanya infeksi sistemik, mungkin terdapat hiponatraemia, hipoalbuminaemia dan peningkatan serum feritin.
Gambaran koagulasi: Pada penyakit aktif, sering terjadi kelainan koagulasi, terutama pada fase aktif penyakit, dengan hipofibrinogenemia dan waktu tromboplastin parsial yang berkepanjangan, yang mungkin berkepanjangan dengan adanya kerusakan hati.
Cairan serebrospinal: sitosis sedang (5-50 x 106/L), terutama limfosit, mungkin monosit tetapi jarang fagosit, peningkatan protein, meskipun beberapa cairan serebrospinal mungkin normal bahkan dengan tanda-tanda klinis ensefalitis.
Pemeriksaan imunologis: HPS familial sering kali mengalami penurunan aktivitas sel pembunuh alami dan sel-T.
Pencitraan: infiltrat paru interstitial terlihat pada radiografi dada pada beberapa pasien. Pada pasien lanjut, kelainan dapat ditemukan pada CT atau MRI kepala, dengan perubahan seperti infeksi lama atau aktif, demielinasi, perdarahan, atrofi atau (dan) oedema. Kadang-kadang kalsifikasi di otak juga bisa dideteksi dengan CT.
1.4 Temuan patologis utama adalah infiltrasi limfohistiositik jinak dalam sistem monosit-makrofag, dengan fagositosis histiosit, paling sering sel darah merah, dan kadang-kadang trombosit dan sel darah putih. Organ yang terlibat adalah limpa, kelenjar getah bening, sumsum tulang dan otak. Sumsum tulang belakang juga terpengaruh; selain itu, tiroid, paru-paru, jantung. Selain itu, tiroid, paru-paru, jantung, usus, ginjal dan pankreas juga terpengaruh.
1.5 Diagnosis Kriteria diagnostiknya adalah: (i) demam selama lebih dari 1 minggu dengan puncak demam ≥38,5°C; (ii) hepatosplenomegali dengan hemositopenia lengkap yang melibatkan ≥2 sel, proliferasi sumsum tulang yang berkurang atau tidak normal dan fungsi hati yang tidak normal, laktat dehidrogenase (LDH) ≥1000 U/L atau ≥normal rata-rata + 3S, dan disfungsi koagulasi dengan fibrinogen darah ≤1,5 g/L dengan feritin hemopatik ≥1000 ng/mL atau ≥ normal + 3S; ④ fagositosis terhitung ≥ 2% dari sel berinti sumsum tulang, atau (dan) keterlibatan sumsum tulang, hati, limpa. Perubahan histologis pada kelenjar getah bening dan sistem saraf pusat. Beberapa kasus atipikal tidak memenuhi kriteria di atas, seperti sebagian besar
Manifestasi hemositopenia, hiperlipidemia dan hipofibrinogenemia juga tergantung pada tingkat keparahan keterlibatan viseral, dan pada beberapa pasien, manifestasi ini mungkin muncul terlambat. Pada saat presentasi, sejumlah pasien mungkin tidak memiliki splenomegali atau bahkan fagositosis.
1.6 Aspek yang paling membingungkan dari diagnosis diferensial adalah diferensiasi HPS familial dari HPS sekunder, dan khususnya dari HPS terkait virus, karena infeksi virus tidak hanya terkait dengan HPS terkait virus, tetapi pada pasien dengan HPS familial, HPS juga sering dikaitkan dengan infeksi virus dan HPS familial sering dipicu oleh infeksi virus. HPS familial adalah kelainan resesif autosomal dan riwayat keluarga sering tidak ditanyakan, sehingga menambah kesulitan diagnosis. Secara umum diterima bahwa onset HPS sebelum usia 2 tahun menunjukkan HPS familial, sementara mereka yang onsetnya setelah usia 8 tahun lebih mungkin dianggap sebagai HPS sekunder. Mereka yang onsetnya antara usia 2 dan 8 tahun harus dinilai berdasarkan presentasi klinis, dan jika masih sulit untuk memastikannya, maka mereka harus diperlakukan sebagai HPS familial. Kedua, penting untuk membedakannya dari histiositosis ganas (kelompok ganas), yang sulit dibedakan pada film sumsum tulang, tetapi HPS jauh lebih umum daripada kelompok ganas. Namun, jika ada flare-up klinis, gangguan hati yang parah, tingkat keganasan histiosit yang tinggi di sumsum tulang dan, khususnya, infiltrasi histiosit abnormal yang ditemukan di hati, limpa, atau organ lainnya, adalah tepat untuk mempertimbangkan kelompok ganas terlebih dahulu; jika tidak, HPS harus didiagnosis.
1.7 Perawatan
a. Kemoterapi: Agen kemoterapi yang umum digunakan adalah obat sitotoksik seperti pergolide atau vincristine yang dikombinasikan dengan hormon adrenokortikotropik, atau pertukaran plasma berulang, atau VP16 atau VM26 yang dikombinasikan dengan hormon adrenokortikotropik. Beberapa menggunakan VP16, hormon adrenokortikotropik, aminomethylcotin intratekal (MTX) dan iradiasi kranial untuk efek yang baik. Sebagian menganjurkan terapi pemeliharaan dosis rendah dengan obat-obatan ini dalam remisi.
b. Imunoterapi: HPS familial telah diobati secara memuaskan dengan siklosilin A. Demikian pula, remisi dapat diinduksi dengan anti-thymocyte globulin (ATG).
Fisher dkk. (1986) adalah orang pertama yang melaporkan kesembuhan untuk HSP familial dengan transplantasi sumsum tulang, dan pada Simposium Onkologi Hematologi Pediatrik Internasional di Shanghai pada tahun 2000, Imashukn, sarjana Jepang, melaporkan lima kasus HPS yang disebabkan oleh EBV. Penerapan transplantasi sel punca hematopoietik, diikuti oleh siklosilin A plus VP16, sangat memperbaiki prognosis penyakit ini.
d. Protokol pengobatan: International Society of Histocytes mengusulkan protokol untuk pengobatan HPS familial pada tahun 1994 (HLH94): deksametason 10mg/m2 setiap hari dengan VP16 150mg/m2 setiap minggu selama 3 minggu, dikurangi dari minggu ke-4, VP16 setiap 2 minggu dari minggu ke-9, dan siklosilin A 5-6mg/kg setiap hari secara oral selama 1 tahun. Bagi mereka yang memiliki gejala neurologis, MTX1 diberikan secara intratekal setiap 2 minggu selama 8 minggu pertama. Jika HPS familial, carilah HSCT alogenik. Dalam kasus HPS non-familial, hentikan pengobatan setelah 8 minggu pengobatan, tergantung pada kondisinya.
1.8 Kelangsungan hidup pasien dengan HPS familial tanpa pengobatan adalah sekitar 2 bulan, sedangkan prognosisnya sangat membaik dengan kemoterapi. Sebagian pasien bertahan hidup selama lebih dari 9 tahun setelah kemoterapi, tetapi hanya transplantasi sel punca hematopoietik alogenik yang dapat menyembuhkan HPS familial.
2 Sindrom hemoPhagocytic sekunder
2.1 Sindrom hemofagositik terkait infeksi (IAHS) adalah respons imun yang kuat terhadap infeksi berat, dengan proliferasi limfohistiosit dan fagositosis, seringkali pada individu yang mengalami defisiensi imun. Selain manifestasi umum HPS (seperti yang dijelaskan sebelumnya), ada juga bukti infeksi. Pemeriksaan sumsum tulang menunjukkan proliferasi limfohistiosit dan fagositosis sel darah merah, trombosit dan sel berinti.
2. l. l Prognosis 198 kasus pediatrik HPS terkait infeksi telah ditindaklanjuti. Dari jumlah tersebut, 103 (52%) meninggal karena hemositopenia lengkap, kegagalan organ atau koagulasi intravaskular difus (DIC). 3 kematian terjadi pada 6 kasus di bawah usia 3 tahun, sementara hanya 29 kematian terjadi pada 76 kasus di atas usia 3 tahun. prognosis untuk mereka yang berusia di bawah 1 tahun sangat buruk, dengan hanya 9 dari 29 kasus yang bertahan hidup. Prognosisnya lebih baik bagi mereka yang disebabkan oleh bakteri, tetapi yang terburuk bagi mereka yang disebabkan oleh EBV, dengan 72 kematian dari 99 kasus yang disebabkan oleh EBV, dan tingkat kematian bagi mereka yang disebabkan oleh virus lain juga sekitar 50%.
2.1.2 Pengobatan dengan obat imunosupresif, sebagian besar hormon adrenokortikotropik dan/atau VP16, telah memberikan hasil yang lebih baik. Secara khusus, VP16 dan cyclocilin A paling efektif dalam kasus yang disebabkan oleh EBV, karena VP16 menghambat sintesis antigen nuklir virus dan cyclocilin A mengurangi hipersitokinemia. Mengenai penggunaan gammaglobulin intravena, ada beberapa pendapat yang berbeda. Sebagian menganjurkan penggunaannya, sementara yang lain menentangnya. Tujuan pengobatan penyakit ini adalah untuk menekan aktivitas limfosit dan makrofag yang sulit dikendalikan. Jika mikroorganisme patogen dapat diidentifikasi, maka terapi anti-mikroba yang efektif harus segera diterapkan. Jika HPS terjadi saat obat imunosupresif sedang diberikan, obat imunosupresif harus dihentikan. Manifestasi yang mengancam jiwa dari hipertermia yang sulit dikendalikan, hemositopenia lengkap progresif, DIC dan kegagalan multi-organ merupakan indikasi untuk penerapan agen imunosupresif. Regimen pengobatan sama seperti untuk HPS familial.
2.2 Sindrom hemofagositik terkait keganasan (MAHS) dibagi ke dalam dua kelompok utama: HPS terkait Leukemia Limfoblastik Akut (ALL), yang mungkin terkait dengan infeksi sebelum atau selama pengobatan, atau HPS tanpa infeksi. Kategori kedua adalah hemofagositik terkait limfoma, sindrom (LAllS), yang sering bersifat subklinis dan tidak muncul sebagai limfoma, dan oleh karena itu sering salah didiagnosis sebagai HPS terkait infeksi, dan sangat rentan terhadap Hal ini sering salah didiagnosis sebagai HPS terkait infeksi, terutama limfoma terkait EBV.
Jika HPS terjadi pada pasien imunodefisien sebelum pengobatan, pengobatan terutama anti-infeksi dan anti-tumor; jika HPS terjadi setelah kemoterapi dan tumor dalam remisi, pengobatan anti-tumor harus dihentikan dan pengobatan anti-infeksi dengan hormon adrenokortikotropik dan VP16 ditambahkan. Protokol HLH94.
I. Kriteria diagnostik
1. Demam lebih dari 1 minggu dengan puncak demam ≥38,5°C.
2. Hepatosplenomegali dengan hemositopenia lengkap yang melibatkan ≥ 2 sel, mieloproliferasi yang berkurang atau abnormal dan fungsi hati yang abnormal, laktat dehidrogenase (LDH) darah ≥ 1000 U/L atau ≥ rerata normal + 3S, dan disfungsi koagulasi dengan fibrinogen darah ≤ 1,5 g/L dengan hemopatia feritin ≥ 1000 ng/mL atau ≥ normal + 3S.
3. fagositosis terhitung ≥ 2% dari sel berinti sumsum tulang, atau (dan) keterlibatan sumsum tulang, hati, limpa. Perubahan histologis pada kelenjar getah bening dan sistem saraf pusat.
II. Diferensiasi dari kelompok ganas
1. Etiologi.
Pada sebagian besar pasien dengan HPS, penyebab utamanya dapat ditemukan melalui kultur bakteri, imunologi serum dan histopatologi; MH sering kali tidak diketahui etiologinya.
2. Respons terhadap pengobatan.
HPS sering kali efektif bila diobati untuk penyakit primer, dan sebagian besar pasien sembuh saat penyakit primer membaik; pasien MH memiliki perkembangan yang cepat dan prognosis yang buruk, dengan antibiotik, antivirus dan terapi hormonal yang tidak efektif dan sebagian besar pasien meninggal dalam beberapa bulan.
3. Karakteristik sumsum tulang.
Sumsum tulang pasien HPS didominasi Hem, dengan histiosit abnormal yang hilang atau kadang-kadang terlihat dan histiosit raksasa multinukleat yang hilang; lebih dari separuh pasien MH memiliki Hem dan hiperplasia histiosit mononuklear atau limfoid, tetapi sering kali terdapat histiosit abnormal yang naif dan polimorfik, dan histiosit raksasa multinukleat juga memiliki nilai diagnostik yang besar, tetapi tingkat deteksi rendah. Untuk pasien dengan hiperplasia Hem yang dicurigai sebagai HPS, jika penyebabnya tidak diketahui, beberapa aspirasi sumsum tulang atau biopsi lesi harus dilakukan di tempat yang berbeda selama perjalanan penyakit untuk meningkatkan tingkat deteksi histiosit abnormal.
4. Skor NAP
Skor NAP meningkat pada sebagian besar pasien dengan BHPS, sementara itu sering berkurang menjadi nol pada pasien dengan MH.