Faktor penyebab yang paling umum adalah infeksi, terutama infeksi virus, di mana infeksi EBV adalah yang paling umum; faktor penyebab kedua adalah tumor, terutama limfoma, dan telah dilaporkan secara internasional bahwa tumor lain dapat menyebabkan sindrom hemofagositik ketika mereka mencapai stadium lanjut; faktor penyebab ketiga adalah rematik, yang, meskipun tidak menyebabkan kematian, beberapa penyakit rematik tampaknya sangat serius. Meskipun penyakit rematik tidak menyebabkan kematian, beberapa penyakit rematik tampaknya sangat serius karena kemungkinan kombinasi sindrom hemofagositik, dan ketika dikombinasikan dengan penyakit ini, penyakit rematik adalah faktor penyebab sindrom hemofagositik; faktor penyebab keempat adalah transplantasi organ, terutama transplantasi organ padat, seperti transplantasi hati, transplantasi ginjal, dll. Selain itu, transplantasi sel induk hematopoietik (yaitu transplantasi sumsum tulang) juga dapat menyebabkan sindrom hemofagositik Selain itu, transplantasi sel punca hematopoietik (yaitu, transplantasi sumsum tulang) juga dapat menyebabkan sindrom hemofagositik. Selain itu, sekarang sudah diterima secara internasional bahwa beberapa penyakit metabolik atau obat-obatan dapat memicu sindrom fagositik. Secara keseluruhan, penyebab sindrom fagositik sekunder adalah kompleks dan pada beberapa pasien penyebabnya tidak dapat diidentifikasi, bahkan dalam kasus khusus, kehamilan atau persalinan.