Sindrom hemofagositik (HPS), juga dikenal sebagai limfohistiositosis hemofagositik (HLH), adalah keadaan inflamasi yang parah atau bahkan fatal, yang disebabkan oleh proliferasi limfosit dan histiosit non-ganas, yang mengeluarkan faktor inflamasi dalam jumlah besar, dan dibagi menjadi dua kelompok utama: sindrom hemofagositik primer dan sindrom hemofagositik didapat. HPS primer cenderung berkembang pada usia <2 tahun dan sebagian besar terkait dengan pewarisan resesif autosomal atau kromosom seks. Hps yang didapat dapat muncul pada usia berapa pun, dengan prevalensi >8 tahun, dan tidak ada imunodefisiensi yang jelas telah diidentifikasi. I. Etiologi hps yang didapat Penyebab yang lebih umum dari hps yang didapat adalah infeksi, keganasan (limfoma ganas lebih sering terjadi), penyakit autoimun, obat-obatan, dll. Hps yang berhubungan dengan pasca transplantasi juga telah dilaporkan. HPS terkait infeksi paling sering disebabkan oleh infeksi virus, dengan infeksi EBV yang paling umum. Beberapa patogen non-virus seperti bakteri, jamur dan protozoa juga dapat menyebabkan HPS, dan tuberkulosis juga telah dilaporkan dapat menyebabkan HPS. Mayoritas HPS terkait keganasan terjadi pada orang dewasa, dengan HPS terkait limfoma ganas yang mendominasi HJ. Penyakit rematik juga dapat menyebabkan HPS, yang telah digambarkan sebagai sindrom aktivasi makrofag (MAS). II. Mekanisme patofisiologis HP yang didapat Kami sekarang telah mengakui bahwa regulasi kekebalan tubuh yang abnormal, akumulasi sel imunoreaktif dan produksi sitokin inflamasi yang masif memainkan peran sentral dalam patogenesis sindrom fagositik yang didapat. Faktor-faktor seperti infeksi bekerja pada tubuh, yang menyebabkan aktivasi limfosit T yang berlebihan dan produksi sejumlah besar sitokin seperti interleukin (IL)-l, IL-6, faktor nekrosis tumor (TNF-a) dan interferon (IFN-γ), dengan IL I-1 dan IL-6 melewati darah. IL-1 dan IL-6 dapat melintasi sawar darah dan cairan serebrospinal dan bertindak langsung pada titik termoregulasi hipotalamus, menyebabkan demam, sementara TNF-a dan IFN-γ memainkan peran regulasi negatif pada hematopoiesis sumsum tulang, yaitu menghambat hematopoiesis sumsum tulang, yang mengarah ke pengurangan semua jenis sel darah. Penelitian telah menemukan bahwa peningkatan faktor inflamasi seperti TNF-a dan IFN-γ adalah penyebab paling penting dari hemositopenia, sementara makrofag dan histiosit hanya memainkan peran kecil dalam hemositopenia karena aktivasi dan fagositosis sel darah yang berlebihan. Selain itu, TNF Ia yang meningkat dapat menghambat kadar lipoprotein lipase dan menyebabkan peningkatan kadar trigliserida. Makrofag yang teraktivasi tidak hanya mengeluarkan feritin, tetapi juga mengaktifkan fibrinogen, yang menyebabkan hipofibrinogenemia. Limfosit yang teraktivasi menghasilkan reseptor IL-2 larut (sCD25) dalam jumlah besar. Inilah sebabnya mengapa kadar serum feritin dan sCD25 yang tinggi dapat dideteksi pada pasien dengan HPS. limfosit dan makrofag dalam jumlah besar menginfiltrasi organ-organ dan akhirnya berkembang ke keadaan HPS yang parah. Manifestasi klinis, laboratorium dan tes tambahan dari HPS yang didapat 1. Manifestasi klinis: Manifestasi klinis HIS yang didapat beragam. Wang Niyi dkk. menganalisis 72 pasien dengan HPS yang dikonfirmasi dari sumber multisenter dan menemukan bahwa 100% pasien mengalami demam, sisanya mengalami splenomegali (83,3%), gejala pernapasan (63,9%), hepatomegali (54,2%), pembesaran kelenjar getah bening superfisial (48,6%), ikterus (38,9%), ruam kulit (34,8%), efusi rongga plasma (33,3%), memar atau lebam pada kulit, dan memar kulit. (33,3%), memar pada kulit atau bintik-bintik perdarahan (33,3%), gejala sistem saraf pusat (5,6%), dan gangguan ginjal (4,2%). Kasus serupa telah dilaporkan dari luar negeri, seperti demam persisten, hemositopenia dan splenomegali sebagai manifestasi klinis utama. Namun, ruam, limfadenopati dan diare lebih jarang terjadi. Gejala sistem saraf pusat dapat ditemukan pada lebih dari separuh pasien, yang mungkin terkait dengan fakta bahwa sebagian besar kasus pada anak-anak dilaporkan dalam literatur ini. 2. Uji laboratorium: Ini mencakup uji untuk berbagai spesifisitas diagnostik HPS, dll. Penelitian telah mengkonfirmasi bahwa sebagian besar pasien dengan HPS mengalami gangguan hati, dengan peningkatan yang paling signifikan dalam portal aminotransferase (AST), yang mungkin terkait dengan gangguan fungsi beberapa organ, kerusakan hati yang parah, keterlibatan mitokondria, dan penghancuran kardiomiosit secara bersamaan. Limfosit dan histiosit pada HPS juga dapat menyusup ke sistem saraf pusat dan menyebabkan perubahan cairan serebrospinal, sehingga pungsi lumbal dapat dilakukan untuk menguji indikator ini. Hal ini menunjukkan bahwa pemantauan kadar trigliserida menjadi semakin penting. 3. Investigasi tambahan: Radiografi dada dapat menunjukkan lesi paru seperti perubahan paru interstitial, oedema paru dan efusi pleura. Ultrasonografi abdomen dapat menunjukkan manifestasi seperti asites, penebalan dinding kandung empedu dan ginjal yang membesar? CT dan MRI menunjukkan kemungkinan atrofi dan kalsifikasi materi putih otak. Kriteria diagnostik untuk HPS yang didapat Menurut kriteria diagnostik HLH-2004, diagnosis biologis molekuler HPS atau lima dari indikator berikut dapat didiagnosis: (1) demam: durasi >7 d, suhu >38,5 ° C; (2) splenomegali (subkostal I >3 cm); (3) hemositopenia (setidaknya dua dari tiga garis dalam darah perifer berkurang): hemoglobin <90 g/L (bayi <4 minggu: <100 g/L), trombosit <100 x 109/l, neutrofil <1,0 x 109 dan bukan karena hematopoiesis sumsum tulang yang berkurang; (4) hipertrigliseridemia dan/atau hipofibrinogenemia: trigliserida puasa ≥3,0 >500 pg/L; (8) kadar reseptor IL-2 larut (scms) yang meningkat secara nyata . Diagnosis HPS sangat dicurigai jika pasien terus-menerus demam dan gagal terapi antibiotik selama 2 minggu, bersama dengan manifestasi klinis sistemik lainnya yang tidak dapat dijelaskan oleh penyebab utama. Pada tahun 2009, American Society of Hematology merevisi kriteria diagnostik HLH-2004 untuk memasukkan: (1) diagnosis biologis molekuler HPS atau sindrom hiperplasia limfoid terkait-x (XLP); (2) setidaknya tiga dari empat kriteria berikut: (1) demam, (2) splenomegali, (3) hemositopenia (darah perifer), dan (4) demam tingkat tinggi. (3) setidaknya salah satu dari indikator berikut: (1) demam, (2) splenomegali, (3) penurunan sel darah (setidaknya dua dari tiga baris dalam darah perifer), (4) hepatitis; (3) setidaknya salah satu dari indikator berikut: (1) fagositosis di sumsum tulang, limpa atau kelenjar getah bening, (2) peningkatan feritin, (3) peningkatan tingkat reseptor IL-2 larut (sCD25) (terkait usia), (4) penurunan atau tidak adanya aktivitas sel NK; (4) indikator lain yang dapat mendukung diagnosis HLH: (1) hipertrigliseridemia, (2) hipofibrinogenik (4) Indikator lain yang dapat mendukung diagnosis HLH: (1) hipertrigliseridemia, (2) hipofibrinogenemia, dan (3) hiponatremia. Sebuah penelitian asing telah memeriksa aktivitas sel NK darah perifer dan kadar sCD25 serum pada pasien dengan HPS dan menemukan bahwa 100% pasien dalam kelompok yang dikonfirmasi memiliki aktivitas sel NK abnormal dan kadar sCD25 serum pada tahap awal penyakit. Hal ini menunjukkan bahwa berkurangnya aktivitas sel NK dan peningkatan kadar sCD25 dapat digunakan sebagai indikator sensitif untuk diagnosis dini HPS yang didapat. Peningkatan kadar feritin serum juga merupakan kriteria penting untuk diagnosis HPS, tetapi satu studi melaporkan bahwa dari 330 pasien dengan feritin >500 pg/L, hanya 10 pasien yang didiagnosis dengan HPS, dan hanya ketika feritin >10.000 pg/L yang memiliki sensitivitas 90% dan spesifisitas 96% untuk diagnosis HPS. Selain itu, peningkatan feritin serum dipengaruhi oleh banyak faktor dan dapat terjadi pada semua penyakit yang dapat menyebabkan metabolisme zat besi yang abnormal, oleh karena itu kurangnya spesifisitas dalam diagnosis HPS yang didapat. Rantai samping asam amino dalam feritin dimodifikasi oleh glikosilasi dan disebut feritin glikosilasi. Wang Zhaoge dkk. menggunakan metode adsorpsi phytohemagglutinin untuk mempelajari pasien dengan HPS yang dikonfirmasi dan kontrol normal dan menemukan bahwa persentase feritin glikosilasi secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan HPS yang didapat secara terkonfirmasi dibandingkan dengan kontrol normal, dengan perbedaan yang signifikan secara statistik (p<0,01). Pasien yang didiagnosis dengan HPS yang didapat memiliki rasio feritin terglikasi kurang dari 20%. Hal ini menunjukkan bahwa feritin terglikasi mungkin merupakan indikator laboratorium yang lebih dapat diandalkan untuk diagnosis dini hps yang didapat, dan bahwa peningkatan feritin serum dan penurunan rasio feritin terglikasi mungkin lebih sensitif dan spesifik untuk diagnosis penyakit. hps disebabkan oleh perkembangan hipersitokinemia, jadi penting untuk menyelidiki semua sitokin penting. tnf yang diproduksi oleh limfosit t dapat menyebabkan hps Pasien dapat menderita hemositopenia dan pelepasan berkelanjutan dapat menyebabkan demam, syok, cachexia dan kerusakan jaringan. Kadar tnf-a serum telah diukur pada pasien dengan hps yang dikonfirmasi dan pada kontrol normal dan ditemukan secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan hps yang dikonfirmasi. Aspirasi sumsum tulang dan pungsi lumbal harus dilakukan pada pasien yang diduga menderita hps. Analisis statistik pasien dengan hps yang didapat menemukan bahwa fagositosis terjadi hanya pada sebagian kecil pasien pada tahap awal penyakit, dengan sensitivitas 76,7% dan spesifisitas 77,8% dalam diagnosis hps. Hal ini menunjukkan bahwa fagositosis penting dalam diagnosis hps yang didapat, tetapi tidak adanya fagositosis tidak mengecualikan diagnosis hps. V. Diagnosis banding hps yang didapat Berbagai penyakit dapat menghasilkan manifestasi klinis hps, seperti sindrom Chediak.Higashsi (CHS), sindrom Griscelli (GS), sindrom limfoliferatif terkait-X (XLP), dan sindrom Langerhans. XLP), dan histiositosis sel Langerhans. Ada banyak kesamaan antara manifestasi klinis HI S primer dan HI S yang didapat, dan diferensiasi di antara keduanya merupakan tugas yang sulit. Mutasi pada gen perforin merupakan penyebab penting HIS primer, dan gen seperti MUNCl3-4 dan STXll juga berperan penting dalam patogenesisnya, sehingga pengujian genetik dapat digunakan sebagai indikator untuk diagnosis banding. artritis reumatoid dan penyakit Still dewasa. Tidak seperti HPS klasik, MAS terutama menyebabkan penyakit kardiovaskular dan gangguan mekanisme koagulasi. Pengobatan HPS yang didapat Dalam beberapa tahun terakhir ini, jumlah kasus HPS telah meningkat dari tahun ke tahun seiring dengan meningkatnya kesadaran. Penyakit ini sangat berbahaya dan memiliki tingkat kematian yang tinggi jika tidak segera diobati. Terapi saat ini untuk HPS didasarkan pada rejimen HLH.2004, dengan terapi induksi dari minggu ke-1 hingga ke-8 dan rejimen dasar etoposide + deksametason + siklosporin, diikuti dengan terapi pemeliharaan setelah terapi induksi. Pada anak-anak dan dewasa muda dengan HPS terkait EBV, imunokemoterapi termasuk etoposida dan kortikosteroid menawarkan prognosis yang baik. Kortikosteroid yang dikombinasikan dengan siklosporin, imunosupresan yang kuat dengan efek penekanan sel-T yang signifikan, dapat mengendalikan hipersitokinemia dan memiliki khasiat yang signifikan dalam pengobatan MAS. Regimen HLH-2004 telah terbukti efektif dalam pengobatan pasien HPS primer. Namun demikian, dengan siklus pengobatan induksi selama 8 minggu dan siklus pengobatan pemeliharaan selama 32 minggu, pasien dengan HPS yang didapat yang memiliki fungsi organ yang buruk mungkin tidak dapat mentoleransi siklus pengobatan yang begitu lama, sehingga menunda pengobatan penyakit primer. Sekarang diakui bahwa kunci untuk mengobati HPS yang didapat adalah pertama-tama mengendalikan patologi hipersitokinemia yang mengancam jiwa, menghilangkan aktivasi limfosit-T dan makrofag yang berkelanjutan, dan mengurangi kerusakan pada organ tubuh yang disebabkan oleh badai inflamasi. Wang dkk. memperbaiki prinsip-prinsip rejimen HLH-2004 dengan menggunakan metilprednisolon dosis tinggi yang dikombinasikan dengan fludarabin, yang ternyata efektif. Fludarabine adalah agen antimetabolik antitumor yang menghambat aktivasi sel T dan mencegah produksi sitokin berlebih yang menyebabkan aktivasi makrofag dan CTL. Metilprednisolon membunuh limfosit dan menghambat produksi sitokin yang berlebihan. Penambahan adjuvan tambahan gammaglobulin, yang bekerja terutama pada reseptor Fc makrofag, mengurangi fagositosis leukosit, sementara menurunkan aktivitas sel T pembantu dan meningkatkan kekebalan tubuh, juga dimungkinkan. Pengobatan HPS dengan rejimen ini mengendalikan hipersitokinemia dan badai faktor inflamasi terkait dalam jangka pendek, sehingga sangat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien HPS secara keseluruhan pada 15 minggu (63,O%), yang lebih tinggi daripada tingkat kelangsungan hidup keseluruhan HPS yang diobati dengan masing-masing rejimen yang berbeda (46,8%). VII. Prognosis HPS yang didapat HPS adalah penyakit yang agresif dan sulit didiagnosis, dan jika tidak diobati, pasien bisa meninggal dengan cepat akibat infeksi dan kegagalan multi-organ. Studi ini menemukan bahwa jumlah trombosit dan kadar fibrinogen secara signifikan lebih rendah pada kelompok kematian HPS daripada kelompok yang selamat, menunjukkan bahwa keduanya mungkin merupakan faktor prognostik yang buruk untuk HPS. Studi ini juga mencatat bahwa sebagian besar kematian akibat HPS terjadi dalam 8 minggu pertama, dan meskipun ada beberapa kematian setelah 15 minggu, penyebab kematian adalah memburuknya penyakit primer dan tidak terkait dengan HPS. Hal ini menunjukkan bahwa pengobatan HPS sekarang harus diarahkan untuk mengendalikan gejala yang terkait dengan fagositosis, memberikan kesempatan untuk mengobati penyakit primer, dan kemudian mengobati penyakit primer dengan benar, yang secara signifikan dapat meningkatkan prognosis pasien HPS dan memastikan kelangsungan hidup jangka panjang mereka.