Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Tablet Metformin Ligliptin (I)/(II)/(III) Petunjuk
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah pengawasan dokter
Peringatan: Asidosis laktat terkait metformin
Untuk peringatan kotak hitam lengkap, lihat lembar instruksi lengkap [Precautions] untuk produk ini.
Kasus asidosis laktat terkait metformin pasca-pemasaran telah terjadi yang mengakibatkan kematian, hipotermia, hipotensi, dan aritmia onset lambat yang tidak dapat diatasi. Gejalanya meliputi malaise, mialgia, gangguan pernapasan, mengantuk dan nyeri perut. Kelainan laboratorium termasuk peningkatan kadar laktat darah (5 mmol/L), asidosis anion-gap (tanpa bukti ketonuria atau ketonemia), dan peningkatan rasio laktat/piruvat; hal ini disertai dengan konsentrasi metformin plasma biasanya 5 mcg/mL.
Faktor risiko termasuk insufisiensi ginjal, penggunaan gabungan obat-obatan tertentu, usia ≥65 tahun, pemeriksaan radiografi dengan agen kontras, operasi bedah dan operasi lainnya, keadaan hipoksia, konsumsi alkohol yang berlebihan dan gangguan hati. Untuk pengurangan risiko dan tindakan pengendalian untuk asidosis laktat terkait metformin pada kelompok berisiko tinggi ini, lihat informasi lengkap dalam petunjuk.
Jika dicurigai adanya asidosis laktat terkait metformin, hentikan penggunaan produk dan mulailah tindakan suportif umum di rumah sakit. Hemodialisis segera dianjurkan.
Nama obat].
Nama generik: Tablet Metformin Linagliptin (I)/(II)/(III)
Nama Bahasa Inggris: Tablet Linagliptin dan Metformin Hidroklorida (Ⅰ)/(Ⅱ)/(Ⅲ)
Hanyu Pinyin: Ligelieting Erjiashuanggua Pian（Ⅰ）/（Ⅱ）/（Ⅲ）
【Bahan】.
Produk ini adalah sediaan majemuk, bahan aktifnya adalah ligagliptin dan metformin hidroklorida.
Chemical Name: 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butynyl-1)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione.
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C25H28N8O2
Berat molekul: 472,54
Metformin hidroklorida Nama kimia: 1,1-dimetilbiguanida hidroklorida
Rumus struktur kimia.
Rumus Molekul: C4H11N5-HCl
Berat molekul: 165,63
Properti]: Produk ini adalah tablet berlapis film bikonveks oval putih atau off-white dengan logo “L69” (2.5mg / 1000mg) atau “L68” (2.5mg / 850mg) atau “L66” (2.5mg / 500mg) di satu sisi dan tidak ada logo di sisi lain.
Indikasi
Produk ini diindikasikan sebagai tambahan untuk kontrol diet dan olahraga untuk meningkatkan kontrol glikemik pada pasien dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2 yang cocok untuk pengobatan dengan ligliptin dan metformin.
Spesifikasi
(1) Tablet Metformin Linagliptin (I): Setiap tablet mengandung 2,5mg Linagliptin dan 500mg Metformin Hidroklorida.
(2) Tablet Linagliptin Metformin (II): Setiap tablet mengandung 2,5mg Linagliptin dan 850mg Metformin Hidroklorida.
(3) Tablet Ligliptin Metformin (III): Setiap tablet mengandung 2,5mg Ligliptin dan 1000mg Metformin Hidroklorida.
Dosis
Dosis yang Dianjurkan
Dosis produk ini harus disesuaikan dengan efektivitas dan tolerabilitas dan tidak boleh melebihi dosis maksimum yang direkomendasikan yaitu 2,5 mg ligliptin/1000 mg metformin hidroklorida dua kali sehari. Produk ini harus diminum dua kali sehari dengan makan. Dosis harus ditingkatkan secara bertahap untuk mengurangi efek samping gastrointestinal yang disebabkan oleh metformin.
Dosis awal yang disarankan.
Untuk pasien yang sudah diobati dengan metformin, dosis awal adalah 2,5 mg ligliptin dan dosis metformin saat ini yang diminum dua kali sehari dengan makan.
Pasien yang sudah menggunakan dua obat terpisah, ligliptin dan metformin, dapat dialihkan ke produk ini yang mengandung dosis yang sama dari kedua obat tersebut.
Keamanan dan kemanjuran beralih ke produk ini belum dipelajari secara khusus pada pasien yang sebelumnya telah menggunakan agen hipoglikemik oral lainnya. Setiap perubahan dalam pengobatan diabetes tipe 2 harus dilakukan dengan hati-hati dan dipantau dengan tepat karena perubahan dalam kontrol glikemik dapat terjadi.
Dosis yang dianjurkan untuk pasien dengan gangguan ginjal
Fungsi ginjal harus dinilai sebelum memulai pengobatan dengan produk ini dan secara berkala setelahnya.
Produk ini dikontraindikasikan pada pasien dengan estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) kurang dari 45 mL/menit/1,73 m2.
Hentikan produk ini jika eGFR pasien kemudian turun di bawah 45 mL/menit/1,73 m2.
Penghentian pengobatan karena prosedur pencitraan kontras beryodium
Injeksi intravaskular media kontras beryodium dapat menyebabkan nefropati kontras, yang dapat menyebabkan akumulasi metformin dan peningkatan risiko asidosis laktat. Oleh karena itu, pasien yang dijadwalkan untuk jenis tes ini harus menghentikan produk ini sebelum atau pada saat tes. Kaji ulang eGFR 48 jam setelah prosedur pencitraan; jika fungsi ginjal stabil, mulai kembali pengobatan dengan produk ini.
[Reaksi yang merugikan] Menurut literatur asing
Reaksi merugikan serius berikut ini dijelaskan di bawah ini.
Asidosis laktat
pankreatitis
Gagal jantung
Kombinasi dengan obat yang diketahui menyebabkan hipoglikemia
Reaksi hipersensitivitas
Kadar vitamin B12
Pemfigus vulgaris
Rhabdomyolysis
Pengalaman uji klinis
Karena uji klinis dilakukan dalam kondisi yang berbeda dan luas, kejadian reaksi merugikan terhadap obat yang diamati dalam uji klinis tidak secara langsung sebanding dengan kejadian dalam uji klinis obat lain dan mungkin tidak mencerminkan kejadian yang diamati dalam praktik.
Ligliptin/metformin
Keamanan penggunaan gabungan ligliptin (dosis harian 5 mg) dan metformin (dosis harian rata-rata sekitar 1800 mg) dievaluasi dalam uji klinis terhadap 2816 pasien diabetes mellitus tipe 2 yang diobati selama ≥12 minggu.
Tiga studi terkontrol plasebo dilakukan pada ligliptin + metformin: dua studi dengan durasi 24 minggu dan satu studi dengan durasi 12 minggu. Dalam tiga studi terkontrol plasebo, efek samping terjadi pada ≥5% pasien (n=875) pada ligliptin+metformin dan lebih sering terjadi daripada pasien pada plasebo+metformin (n=539) dan termasuk nasofaringitis (5,7% vs 4,3%).
Dalam studi desain kausal 24 minggu, ≥5% pasien yang menggunakan ligliptin + metformin melaporkan kejadian buruk, insiden yang lebih tinggi daripada mereka yang menggunakan plasebo, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1
Dalam studi desain khusus penyebab 24 minggu, ≥5% pasien yang diobati dengan ligliptin + metformin melaporkan kejadian buruk, jauh lebih besar daripada mereka yang diobati dengan plasebo.
Plasebo
n = 72 monoterapi ligliptin
n=142 monoterapi metformin
n=291 Pengobatan kombinasi dengan ligliptin dan metformin
n=286 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) nasofaringitis 1 (1,4) 8 (5,6) 8 (2,7) 18 (6,3) diare 2 (2,8) 5 (3,5) 11 (3,8) 18 (6,3) Efek samping lain yang dilaporkan dalam studi klinis yang diobati dengan ligliptin + metformin adalah reaksi hipersensitivitas (misalnya urtikaria, angioedema atau hiperreaktivitas bronkial ), batuk, nafsu makan menurun, mual, muntah, pruritus kulit dan pankreatitis.
Ligliptin
Reaksi merugikan yang dilaporkan pada ≥2% pasien yang diobati dengan ligliptin 5 mg dan lebih sering daripada pada kelompok plasebo termasuk nasofaringitis (7,0% vs 6,1%), diare (3,3% vs 3,0%) dan batuk (2,1% vs 1,4%).
Reaksi merugikan lainnya yang dilaporkan dalam studi klinis dengan monoterapi ligliptin adalah reaksi hipersensitivitas (misalnya urtikaria, angioedema, pengelupasan kulit lokal, atau hiperreaktivitas bronkial) dan mialgia. Dalam program uji klinis, tingkat pankreatitis yang dilaporkan adalah 15,2 kasus per 10.000 pasien-tahun pemaparan ketika diobati dengan ligliptin, dibandingkan dengan 3,7 kasus per 10.000 pasien-tahun pemaparan ketika diobati dengan obat kontrol (plasebo dan kontrol aktif sulphonylurea). Tiga kasus tambahan pankreatitis terjadi setelah dosis terakhir ligliptin diberikan.
Metformin
Reaksi merugikan yang paling umum akibat inisiasi metformin adalah diare, mual/muntah, perut kembung, malaise, dispepsia, ketidaknyamanan perut dan sakit kepala.
Hipoglikemia
Ligliptin/metformin
Dalam studi desain analitik 24 minggu, hipoglikemia dilaporkan pada 4 dari 286 subjek (1,4%) yang diobati dengan ligliptin + metformin, 6 dari 291 subjek (2,1%) yang diobati dengan metformin dan 1 dari 72 subjek (1,4%) yang diobati dengan plasebo. Reaksi yang merugikan terhadap hipoglikemia didasarkan pada semua laporan hipoglikemia. Pada beberapa pasien, pengukuran glukosa darah bersamaan tidak diperlukan atau pengukuran glukosa darah bersamaan adalah normal. Oleh karena itu, tidak mungkin untuk secara meyakinkan menentukan bahwa semua laporan ini mencerminkan hipoglikemia yang sebenarnya.
Gunakan pada pasien dengan insufisiensi ginjal
Dalam studi selama 52 minggu yang melibatkan 133 pasien dengan gangguan ginjal berat (eGFR <30 mL/min/1,73 m2), ligliptin dievaluasi lebih lanjut sebagai agen terapi tambahan untuk agen hipoglikemik yang ada.
Secara umum, kejadian efek samping, termasuk hipoglikemia berat, mirip dengan yang dilaporkan dalam uji coba ligliptin lainnya. Secara khusus, peningkatan kejadian hipoglikemia diamati selama 12 minggu pertama ketika terapi hipoglikemik latar belakang tetap stabil karena peningkatan kejadian hipoglikemik asimtomatik (63% untuk ligliptin vs 49% untuk plasebo). Setidaknya satu hipoglikemia simtomatik yang dikonfirmasi (dengan glukosa ujung jari ≤54 mg / dL) dilaporkan oleh 10 (15%) dan 11 (17%) pasien dalam kelompok yang diobati dengan ligliptin dan kelompok yang diobati dengan plasebo, masing-masing. Selama interval waktu yang sama, 3 (4,4%) dan 3 (4,6%) pasien dalam kelompok yang diobati dengan ligliptin dan kelompok yang diobati dengan plasebo, masing-masing, melaporkan kejadian hipoglikemik yang parah (didefinisikan sebagai kejadian yang membutuhkan bantuan dari orang lain untuk secara aktif memberikan karbohidrat, glukagon atau tindakan resusitasi lainnya). Kejadian yang dianggap mengancam jiwa atau membutuhkan rawat inap dilaporkan oleh 2 (2,9%) dan 1 (1,5%) pasien pada kelompok yang diobati dengan ligliptin dan kelompok yang diobati dengan plasebo, masing-masing.
Fungsi ginjal yang diukur dengan eGFR rata-rata dan klirens kreatinin tidak berubah selama 52 minggu pengobatan dibandingkan dengan plasebo.
Tes laboratorium
Ligagliptin
Peningkatan kadar asam urat: Perubahan nilai laboratorium yang lebih sering dan ≥1% lebih sering terjadi pada kelompok ligliptin dibandingkan dengan kelompok plasebo adalah peningkatan kadar asam urat (1,3% pada kelompok plasebo dibandingkan dengan 2,7% pada kelompok ligliptin).
Peningkatan kadar lipase: Dalam uji klinis terkontrol plasebo ligliptin pada pasien dengan diabetes tipe 2 mikroalbuminuria atau makroalbuminuria, konsentrasi lipase meningkat rata-rata 30% dari awal hingga 24 minggu pada kelompok ligliptin dibandingkan dengan penurunan rata-rata 2% pada kelompok plasebo. Proporsi pasien dengan kadar lipase di atas 3 kali batas atas normal adalah 8,2% dan 1,7% masing-masing pada kelompok ligliptin dan plasebo.
Metformin
Berkurangnya penyerapan vitamin B12: Pengobatan dengan metformin dikaitkan dengan berkurangnya penyerapan vitamin B12, yang dapat menyebabkan defisiensi vitamin B12 yang signifikan secara klinis (misalnya anemia megaloblastik) (lihat [Perhatian])
Pengalaman pasca pemasaran
Reaksi merugikan berikut ini diidentifikasi setelah produk dipasarkan, tetapi karena reaksi merugikan ini dilaporkan secara spontan oleh populasi pasien dengan ukuran yang tidak pasti, sering kali tidak mungkin untuk memperkirakan dengan pasti frekuensi reaksi merugikan ini atau untuk menentukan dengan jelas hubungan sebab akibatnya dengan paparan obat.
Ligliptin
Pankreatitis akut, termasuk pankreatitis fatal
Reaksi hipersensitivitas termasuk anafilaksis onset cepat, angioedema dan penyakit kulit eksfoliatif
Artralgia yang parah dan melumpuhkan
ruam
aspergillosis herpetiformis
sariawan, stomatitis
Metformin
Cedera hati kolestatik, hepatoseluler dan campuran
Kontraindikasi]
Produk ini dikontraindikasikan pada pasien dengan
Gagal ginjal berat (eGFR kurang dari 45 mL/menit/1,73 m2).
Asidosis metabolik akut atau kronis, termasuk ketoasidosis diabetik. Ketoasidosis diabetik harus diobati dengan insulin.
Kondisi akut yang dapat mempengaruhi fungsi ginjal, misalnya dehidrasi, infeksi berat, syok.
Kondisi yang dapat menyebabkan hipoksia jaringan (terutama kondisi akut atau memburuknya kondisi kronis), misalnya gagal jantung dekompensasi, gagal pernapasan, infark miokard dan syok yang baru saja terjadi.
Infeksi dan trauma berat, prosedur bedah besar dengan hipotensi klinis dan hipoksia, dll.
Fase prodromal koma diabetes.
Insufisiensi hati, alkoholisme akut, penyalahgunaan alkohol.
vitamin B12 yang tidak dikoreksi, defisiensi asam folat.
– Reaksi hipersensitivitas terhadap ligliptin, metformin atau salah satu eksipien dalam produk ini, seperti terjadinya reaksi takifilaksis, angioedema, penyakit kulit eksfoliatif, urtikaria atau hiperreaktivitas bronkial selama penggunaan ligliptin.
[Tindakan pencegahan].
Asidosis laktat
Metformin
Ada kasus asidosis laktat terkait metformin pasca-pemasaran, termasuk kasus fatal. Kasus-kasus ini onsetnya berbahaya dan dikaitkan dengan gejala non-spesifik seperti malaise, mialgia, nyeri perut, gangguan pernapasan atau peningkatan rasa kantuk; namun, hipotermia, hipotensi dan bradikardia yang tidak dapat diatasi telah diamati pada pasien dengan asidosis berat. Asidosis laktat terkait metformin bermanifestasi sebagai penurunan pH (7,35), peningkatan konsentrasi laktat darah (5 mmol/L), asidosis metabolik celah anion (tanpa bukti ketonuria atau ketonemia), dan peningkatan rasio laktat/piruvat; kadar plasma metformin biasanya 5 mcg/mL. Metformin menurunkan penyerapan laktat hati dan meningkatkan laktat darah. yang dapat meningkatkan risiko asidosis laktat, terutama pada pasien berisiko tinggi.
Jika dicurigai adanya asidosis laktat terkait metformin, segera berikan tindakan suportif umum di rumah sakit dan segera hentikan produk. Pada pasien yang menjalani pengobatan dengan produk ini yang didiagnosis dengan asidosis laktat atau yang diduga kuat mengalami asidosis laktat, hemodialisis segera dianjurkan untuk memperbaiki asidosis dan menghilangkan metformin yang terakumulasi (dalam kondisi hemodinamik yang baik, klirens dialisis metformin bisa setinggi 170 mL/menit). Hemodialisis sering kali menyebabkan pembalikan dan pemulihan gejala.
Edukasi pasien dan keluarganya tentang gejala asidosis laktat dan instruksikan mereka untuk menghentikan produk jika terjadi dan melaporkan gejala-gejala ini kepada ahli kesehatan mereka.
Rekomendasi untuk pengurangan dan pengelolaan asidosis laktat terkait metformin disediakan di bawah ini untuk setiap faktor risiko yang diketahui dan mungkin untuk asidosis laktat terkait metformin.
Gangguan ginjal: Kasus pasca-pemasaran asidosis laktat terkait metformin terutama terlihat pada pasien dengan gangguan ginjal berat. Risiko akumulasi metformin dan asidosis laktat terkait metformin meningkat seiring dengan tingkat keparahan gangguan ginjal, karena metformin terutama diekskresikan melalui ginjal. Rekomendasi klinis berdasarkan fungsi ginjal pasien meliputi.
Dapatkan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) sebelum memulai pengobatan dengan produk ini.
Produk ini dikontraindikasikan pada pasien dengan eGFR di bawah 45 mL/menit/1,73 m2.
Dapatkan hasil eGFR setidaknya setahun sekali pada semua pasien yang menggunakan produk ini. Pada pasien dengan peningkatan risiko gangguan ginjal (misalnya, lansia), fungsi ginjal harus dinilai lebih sering.
Produk ini harus dihentikan sementara pada pasien yang mengalami kondisi akut yang mempengaruhi fungsi ginjal seperti dehidrasi, infeksi berat atau syok.
Interaksi obat: Kombinasi produk ini dengan obat-obatan tertentu dapat meningkatkan risiko asidosis laktat terkait metformin: obat-obatan yang mengganggu fungsi ginjal [termasuk antihipertensi, diuretik dan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID)], obat-obatan yang menyebabkan perubahan hemodinamik yang signifikan, obat-obatan yang mempengaruhi keseimbangan asam-basa atau obat-obatan yang meningkatkan akumulasi metformin. Oleh karena itu, pemantauan pasien yang lebih sering harus dipertimbangkan.
Pasien berusia ≥65 tahun: Risiko asidosis laktat terkait metformin meningkat seiring dengan bertambahnya usia pasien, karena pasien yang lebih tua lebih mungkin mengalami gangguan fungsi hati, ginjal, atau jantung daripada pasien yang lebih muda. Fungsi ginjal harus dinilai lebih sering pada pasien yang lebih tua.
Studi radiologis dengan media kontras: Pemberian media kontras iodinasi intravena pada pasien yang diobati dengan metformin dapat menyebabkan penurunan akut fungsi ginjal dan perkembangan asidosis laktat. Oleh karena itu, pasien yang merencanakan pemeriksaan tersebut harus berhenti mengonsumsi metformin sebelum atau pada saat pemeriksaan. Kaji ulang eGFR 48 jam setelah prosedur pencitraan; jika fungsi ginjal stabil, mulai kembali pengobatan dengan produk ini.
Pembedahan atau operasi lainnya: Penangguhan asupan makanan dan cairan selama pembedahan atau operasi lainnya dapat meningkatkan risiko hipovolemia, hipotensi dan gangguan fungsi ginjal. Pemberian produk ini harus ditangguhkan sementara pasien membatasi asupan makanan dan cairan. Metformin harus dihentikan saat menjalani pembedahan dengan anestesi konvensional, spinal atau epidural. Pengobatan tidak boleh dimulai kembali sampai sekurang-kurangnya 48 jam setelah pembedahan atau ketika pemberian makan telah dilanjutkan dan fungsi ginjal telah dinilai stabil.
Keadaan hipoksia: Beberapa kasus asidosis laktat terkait metformin pasca pemasaran telah dilaporkan dalam pengaturan gagal jantung kongestif akut (terutama bila dikaitkan dengan perfusi yang tidak memadai dan kekurangan oksigen). Kolaps sirkulasi (syok), infark miokard akut, sepsis dan kondisi kekurangan oksigen lainnya telah dikaitkan dengan asidosis laktat dan juga dapat menyebabkan azotemia pra-ginjal. Apabila terjadi peristiwa semacam itu, produk harus dihentikan.
Konsumsi alkohol yang berlebihan: Alkohol dapat meningkatkan efek metformin pada metabolisme laktat, yang dapat meningkatkan risiko asidosis laktat terkait metformin. Pasien diperingatkan untuk tidak mengonsumsi alkohol dalam jumlah berlebihan saat mengonsumsi produk ini.
Gangguan hati: Asidosis laktat terkait metformin dapat terjadi pada pasien dengan gangguan hati. Hal ini mungkin disebabkan oleh peningkatan kadar laktat darah akibat gangguan pembersihan laktat. Oleh karena itu, penggunaan produk ini harus dihindari pada pasien dengan bukti klinis atau laboratorium penyakit hati.
Pankreatitis
Pankreatitis akut, termasuk pankreatitis fatal, telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan ligliptin. Dalam uji coba CARMELINA, pankreatitis akut dilaporkan pada 9 (0,3%) pasien yang diobati dengan ligliptin dan 5 (0,1%) pasien yang diobati dengan plasebo. Pankreatitis akut dengan hasil yang fatal terjadi pada dua pasien yang diobati dengan ligliptin dalam uji coba CARMELINA.
Penting untuk ekstra waspada terhadap potensi tanda dan gejala pankreatitis. Jika dicurigai adanya pankreatitis, segera hentikan penggunaan produk ini dan tangani dengan tepat. Tidak diketahui apakah ada peningkatan risiko pankreatitis pada pasien dengan riwayat pankreatitis sebelumnya.
Gagal jantung
Pasien dengan gagal jantung berisiko lebih tinggi mengalami hipoksia dan insufisiensi ginjal. Pasien dengan gagal jantung berisiko lebih tinggi mengalami hipoksia dan insufisiensi ginjal. Pasien dengan gagal jantung kronis yang stabil dapat menggunakan metformin dengan pemeriksaan fungsi jantung dan ginjal secara teratur.
Korelasi antara terapi inhibitor DPP-4 dan gagal jantung telah diamati dalam uji coba hasil kardiovaskular yang dilakukan untuk dua anggota lain dari kelas inhibitor DPP-4. Uji coba ini mengevaluasi pasien dengan diabetes tipe 2 serta penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Risiko dan manfaat produk ini harus dipertimbangkan sebelum memulai pengobatan pada pasien yang berisiko gagal jantung (misalnya dengan riwayat gagal jantung sebelumnya dan riwayat gangguan ginjal), dan pasien tersebut harus diobservasi untuk tanda dan gejala gagal jantung selama pengobatan. Menginformasikan kepada pasien tentang tanda dan gejala karakteristik gagal jantung dan melaporkan tanda dan gejala tersebut segera setelah diamati. Jika gagal jantung berkembang, evaluasi dan kelola sesuai dengan kriteria pengobatan saat ini dan pertimbangkan penghentian produk ini.
Gangguan ginjal
Metformin diekskresikan terutama oleh ginjal dan risiko akumulasi metformin dan asidosis laktat meningkat seiring dengan tingkat gangguan ginjal. Produk ini dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan ginjal berat dengan estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) kurang dari 45 mL / menit / 1,73 m2 .
Jika produk ini dihentikan karena bukti gangguan ginjal, pengobatan dapat dilanjutkan dengan dosis harian total yang sama yaitu 5 mg ligliptin sebagai tablet tunggal. Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk penggunaan ligliptin pada pasien dengan gangguan ginjal.
Gangguan hati
Penggunaan metformin pada pasien dengan gangguan hati dapat menyebabkan asidosis laktat. Penggunaan produk ini tidak dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati.
Penggunaan obat yang diketahui menyebabkan hipoglikemia
Proinsulin secretagogues dan insulin diketahui menyebabkan hipoglikemia. Dalam uji klinis, kejadian hipoglikemia yang disebabkan oleh kombinasi ligliptin dan agen yang mensekresi proinsulin (misalnya, sulfonilurea) lebih tinggi daripada plasebo. Pasien dengan gangguan ginjal berat memiliki insiden hipoglikemia yang lebih tinggi ketika menggunakan produk ini dalam kombinasi dengan insulin. Metformin dapat meningkatkan risiko hipoglikemia bila diberikan bersama dengan insulin dan/atau hormon insulinotropik. Oleh karena itu, bila digunakan dengan produk ini, dosis agen insulinotropik atau insulin yang lebih rendah diperlukan untuk mengurangi risiko hipoglikemia.
Reaksi hipersensitivitas
Reaksi hipersensitivitas serius telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan ligliptin. Reaksi-reaksi ini termasuk reaksi alergi onset cepat, angioedema dan penyakit kulit eksfoliatif. Reaksi-reaksi ini telah terjadi dalam 3 bulan pertama memulai terapi ligliptin, dengan beberapa laporan terjadi setelah dosis pertama obat. Jika dicurigai adanya reaksi hipersensitivitas yang parah, produk harus dihentikan, penyebab potensial lain dari kejadian tersebut dievaluasi dan pengobatan alternatif untuk diabetes mellitus diberikan.
Angioedema telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan inhibitor DPP-4 lainnya. Karena tidak pasti apakah kelompok pasien ini juga akan memiliki kecenderungan angioedema ketika diobati dengan produk ini, produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada kelompok pasien ini.
Kadar vitamin B12
Dalam uji klinis terkontrol metformin selama 29 minggu, ditemukan bahwa sekitar 7% pasien yang diobati dengan metformin telah mengurangi kadar vitamin B12 serum dari normal ke bawah normal tanpa tanda-tanda klinis. Pengurangan ini mungkin disebabkan oleh gangguan penyerapan vitamin B12 dari faktor intrinsik kompleks vitamin B12, dan pengurangan ini mungkin terkait dengan anemia atau manifestasi neurologis. Risiko ini mungkin lebih terkait dengan pengobatan jangka panjang pasien dengan metformin, dan laporan pasca-pemasaran tentang efek samping hematologis dan neurologis telah dibuat. Pengurangan kadar vitamin B12 tampaknya dengan cepat dibalik ketika metformin dihentikan atau ketika suplemen vitamin B12 digunakan. Disarankan agar pasien yang menggunakan produk ini diuji parameter hematologisnya setiap tahun dan setiap kelainan yang tampak diamati dan dikelola dengan tepat. Beberapa pasien individu (mereka yang memiliki asupan atau penyerapan vitamin B12 atau kalsium yang tidak memadai) tampaknya rentan terhadap kadar vitamin B12 yang lebih rendah dari normal. Pengujian vitamin B12 serum rutin dapat dilakukan pada pasien ini setiap 2-3 tahun.
Artralgia yang parah dan melumpuhkan
Artralgia yang parah dan melumpuhkan telah dilaporkan pasca-pemasaran pada pasien yang menggunakan inhibitor DPP-4. Waktu antara dimulainya pengobatan obat dan timbulnya gejala berkisar dari satu hari hingga beberapa tahun. Setelah penghentian obat, pasien mengalami kelegaan gejala. Sebagian pasien mengalami kekambuhan gejala pada pengenalan kembali obat yang sama atau inhibitor DPP-4 yang berbeda. Mengingat bahwa penghambat DPP-4 dapat menyebabkan nyeri sendi yang parah, obat harus dihentikan bila diperlukan.
Aspergillosis herpetiformis
Dalam uji coba CARMELINA, aspergillosis herpes dilaporkan pada 7 (0,2%) pasien yang diobati dengan ligliptin, di antaranya 3 orang dirawat di rumah sakit karena aspergillosis herpes; tidak ada laporan seperti itu yang dibuat pada pasien yang diobati dengan plasebo. Kasus aspergillosis herpetiformis pasca-pemasaran yang terkait dengan pemberian inhibitor DPP-4 dan memerlukan rawat inap telah dilaporkan. Dalam kasus yang dilaporkan, pasien biasanya pulih setelah menerima terapi imunosupresif lokal atau sistemik dan penghentian inhibitor DPP-4. Anjurkan pasien untuk melaporkan jika terjadi lepuh atau vesikel selama pengobatan dengan produk ini. Jika dicurigai adanya aspergillosis herpetiformis, hentikan produk dan pertimbangkan untuk merujuk ke dokter kulit untuk diagnosis dan pengobatan yang tepat.
Wanita yang berpotensi melahirkan anak dan pria
Diskusikan kemungkinan kehamilan yang tidak direncanakan dengan wanita premenopause, karena pengobatan metformin dapat menyebabkan ovulasi pada beberapa wanita anovulasi.
[Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kehamilan
Metformin tidak dianjurkan untuk pasien yang berencana untuk hamil atau sudah hamil, tetapi insulin dapat digunakan untuk mempertahankan kadar glukosa darah sedekat mungkin dengan normal, sehingga mengurangi risiko malformasi janin.
Ringkasan risiko
Data tentang penggunaan metformin dan ligliptin pada wanita hamil terbatas dan tidak cukup untuk memahami risiko cacat lahir serius terkait metformin atau ligliptin terkait cacat lahir serius atau keguguran. Studi yang dipublikasikan tentang penggunaan metformin selama kehamilan belum melaporkan korelasi yang jelas antara metformin dan risiko cacat lahir serius atau keguguran [lihat data]. Ada risiko yang terkait dengan diabetes yang tidak terkontrol dengan baik selama kehamilan untuk ibu dan janin [lihat Pertimbangan klinis].
Perkiraan kejadian latar belakang cacat lahir yang serius adalah 6% hingga 10% pada wanita dengan diabetes pra-gestasional dengan HbA1c>7% dan dilaporkan pada wanita dengan HbA1c>10% pada tingkat setinggi 20%-25%. Perkiraan latar belakang risiko keguguran pada populasi yang ditentukan untuk indikasi belum tersedia. Pada populasi umum di AS, perkiraan risiko latar belakang untuk cacat lahir yang serius dan keguguran pada kehamilan yang dikonfirmasi secara klinis masing-masing adalah 2% -4% dan 15% -20%.
Pertimbangan klinis
Risiko ibu dan/atau embrio-janin terkait penyakit
Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik dalam kehamilan dapat meningkatkan risiko ibu mengalami ketoasidosis diabetik, pre-eklampsia, aborsi spontan, persalinan prematur dan komplikasi persalinan. Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik dapat meningkatkan risiko cacat lahir yang parah, kelahiran mati dan morbiditas yang terkait dengan bayi besar pada janin.
Data
Data yang dipublikasikan dari studi pasca-pemasaran belum melaporkan hubungan yang jelas antara metformin dan cacat lahir yang serius, keguguran atau hasil ibu atau janin yang merugikan ketika digunakan selama kehamilan. Namun, karena keterbatasan metodologis, termasuk ukuran sampel yang kecil dan kelompok kontrol yang tidak konsisten, penelitian ini tidak dapat secara definitif menetapkan bahwa tidak ada risiko terkait dengan metformin.
Laktasi
Metformin dapat diekskresikan melalui ASI. Menyusui tidak dianjurkan selama pengobatan metformin
Ringkasan risiko
Tidak ada informasi yang tersedia mengenai keberadaan produk ini atau ligliptin dalam ASI manusia, efeknya pada bayi yang disusui, atau efeknya pada laktasi. Ada studi terbatas yang dipublikasikan yang melaporkan keberadaan metformin dalam ASI manusia [lihat data]. Namun, tidak ada informasi yang cukup untuk menentukan efek metformin pada bayi menyusui dan tidak ada informasi yang tersedia tentang efek metformin pada laktasi. Oleh karena itu, manfaat perkembangan dan kesehatan menyusui untuk bayi harus dipertimbangkan dalam kaitannya dengan kebutuhan klinis ibu untuk produk tersebut, potensi efek samping produk pada bayi yang menyusui, dan potensi efek samping dari penyakit ibu yang mendasari pada bayi yang menyusui.
Data
Studi menyusui klinis yang dipublikasikan telah melaporkan bahwa metformin hadir dalam ASI, menghasilkan asupan bayi dengan dosis sekitar 0,11% hingga 1% dari dosis berat badan ibu yang dikoreksi, dengan rasio susu / plasma berkisar antara 0,13 hingga 1. Namun, penelitian tidak dirancang untuk menentukan secara pasti risiko penggunaan metformin selama menyusui karena ukuran sampel yang kecil dan data terbatas yang dikumpulkan pada efek samping pada bayi.
[Penggunaan Anak].
Keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien anak di bawah usia 18 tahun belum ditetapkan.
Penggunaan Geriatri】 Menurut literatur asing
Ligliptin jarang diekskresikan oleh ginjal, sedangkan metformin terutama diekskresikan oleh ginjal. Mengingat fungsi ginjal menurun seiring bertambahnya usia, produk ini harus digunakan dengan hati-hati seiring bertambahnya usia.
Ligliptin
Ada 4040 pasien diabetes tipe 2 yang diobati dengan ligliptin 5 mg dalam 15 uji klinis ligliptin; 1085 (27%) pasien berusia 65 tahun ke atas, sementara 131 (3%) pasien berusia 75 tahun ke atas. Dari pasien-pasien ini, 2566 terdaftar dalam 12 studi terkontrol plasebo double-blind; 591 (23%) pasien berusia 65 tahun ke atas, sementara 82 (3%) berusia 75 tahun ke atas. Studi ini tidak menemukan perbedaan dalam keamanan dan kemanjuran keseluruhan pasien berusia 65 tahun ke atas dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Oleh karena itu, tidak ada penyesuaian dosis yang direkomendasikan untuk populasi lansia. Namun, studi klinis ligliptin belum mengidentifikasi perbedaan respons pengobatan antara pasien yang lebih tua dan lebih muda dan tidak dapat mengecualikan beberapa pasien yang lebih tua dengan sensitivitas yang lebih tinggi.
Metformin
Sementara perbedaan dalam respon antara pasien yang lebih tua dan lebih muda belum diidentifikasi dalam pengalaman klinis lain yang dilaporkan, sejumlah pasien yang lebih tua belum dimasukkan dalam studi klinis metformin yang terkontrol untuk menentukan apakah ada perbedaan dalam respon antara mereka dan pasien yang lebih muda. Secara umum, pasien yang lebih tua disarankan untuk memilih dosis mereka dengan hati-hati, biasanya dimulai dari ujung bawah kisaran dosis, karena berkurangnya fungsi hati, ginjal atau jantung dan lebih seringnya komorbiditas atau pengobatan lain dan risiko asidosis laktat yang lebih tinggi. Penilaian fungsi ginjal yang lebih sering harus dilakukan pada pasien usia lanjut.
[Interaksi Obat].
Interaksi obat dengan metformin
Penghambat anhidrase karbonat
Topiramate atau penghambat anhidrase karbonat lainnya (misalnya zonisamide, acetazolamide atau diclofenamide) sering kali mengurangi konsentrasi bikarbonat serum dan menginduksi kesenjangan non-anion, asidosis metabolik hiperkloremik. Kombinasi obat ini dengan produk ini dapat meningkatkan risiko asidosis laktat. Pemantauan yang lebih sering terhadap pasien-pasien ini harus dipertimbangkan.
Obat yang dapat mengurangi pembersihan metformin
Beberapa obat dapat mempengaruhi sistem transpor tubular ginjal yang biasanya terlibat dalam eliminasi metformin pada ginjal (misalnya transporter kation organik-2 [OCT2]/polydrug dan penghambat transpor efflux senyawa toksik [MATE] seperti ranolazine, vandetanib, dolutegravir, dan simetidin) dan kombinasinya dengan obat ini dapat meningkatkan paparan sistemik terhadap metformin dan dapat meningkatkan risiko asidosis laktat. . Pertimbangkan manfaat dan risiko penggabungan obat.
Alkohol
Alkohol diketahui dapat meningkatkan efek metformin pada metabolisme laktat. Pasien diperingatkan untuk tidak mengonsumsi alkohol dalam jumlah berlebihan selama pemberian produk ini.
Interaksi obat dengan ligliptin
Penginduksi enzim P-glikoprotein dan CYP3A4
Rifampisin dapat mengurangi paparan ligliptin, menunjukkan bahwa kemanjuran ligliptin dapat dikurangi bila dikombinasikan dengan penginduksi P-glikoprotein yang kuat atau penginduksi CYP 3A4. Karena produk ini adalah kombinasi dosis tetap ligliptin dan metformin, terapi pengganti (tanpa ligliptin) sangat dianjurkan bila kombinasi dengan penginduksi P-glikoprotein kuat atau penginduksi CYP 3A4 diperlukan.
Proinsulin secretagogues atau insulin
Kombinasi produk ini dengan proinsulin secretagogue (misalnya sulfonilurea) atau insulin mungkin memerlukan dosis yang lebih rendah dari proinsulin secretagogue atau insulin untuk mengurangi risiko hipoglikemia.
Obat-obatan yang memengaruhi kontrol glikemik
Penggunaan obat-obatan tertentu sering menghasilkan hiperglikemia dan membuat gula darah tidak terkendali. Ini termasuk tiazid dan diuretik lainnya, glukokortikoid, fenotiazin, obat tiroid, estrogen, kontrasepsi oral, fenitoin, niasin, simpatomimetik, penghambat saluran kalsium dan isoniazid. Apabila obat ini diberikan kepada pasien, pasien harus dipantau secara ketat agar glukosa darah mereka dapat dikontrol dengan baik. Pasien harus dipantau secara ketat untuk hipoglikemia ketika obat ini dihentikan pada pasien yang menggunakan produk ini.
[Overdosis].
Jika terjadi overdosis obat ini, hubungi Pusat Pengendalian Racun. Terapkan tindakan suportif yang umum digunakan (misalnya, pembuangan bahan yang tidak terserap dari saluran pencernaan, pemantauan klinis dan pengembangan tindakan pengobatan suportif) berdasarkan status klinis oral pasien. Penghapusan ligliptin dengan hemodialisis atau dialisis peritoneal tidak mungkin terjadi. Dalam kondisi hemodinamik yang baik, bagaimanapun, klirens metformin dengan dialisis bisa setinggi 170 mL/menit, sehingga hemodialisis mungkin efektif dalam menghilangkan metformin yang terakumulasi pada pasien yang diduga overdosis.
Ligliptin
Dalam uji klinis terkontrol pada subjek yang sehat, dosis tunggal hingga 600 mg ligliptin (120 kali dosis harian yang direkomendasikan) tidak menghasilkan reaksi obat klinis yang merugikan terkait dosis. Tidak ada pengalaman penggunaan dosis di atas 600 mg pada manusia.
Metformin
Overdosis metformin telah terjadi, termasuk konsumsi dalam jumlah yang lebih besar dari 50 g. Hipoglikemia dilaporkan terjadi pada sekitar 10% kasus, tetapi tidak ada hubungan sebab akibat dengan metformin. Asidosis laktat dilaporkan pada sekitar 32% kasus overdosis metformin.
[Farmakologi dan Toksikologi].
Efek farmakologis
Tablet metformin Ligliptin adalah kombinasi ligliptin dan metformin.
Ligliptin
Ligliptin adalah penghambat dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), yang mendegradasi peptida-1 seperti glukagon (GLP-1) dan polipeptida insulinotropik tergantung glukosa (GIP). Ligliptin meningkatkan konsentrasi hormon glukagon yang teraktivasi, menstimulasi pelepasan insulin dengan cara yang bergantung pada glukosa, dan mengurangi kadar glukagon yang bersirkulasi. Kedua hormon entero-insulin ini terlibat dalam regulasi fisiologis homeostasis glukosa. Sekresi entero-insulin dipertahankan pada tingkat basal yang rendah sepanjang hari dan meningkat segera setelah makan. Dalam kondisi kadar glukosa normal atau tinggi, GLP-1 dan GIP meningkatkan biosintesis insulin dan sekresi dari sel beta pankreas. Selain itu, GLP-1 menurunkan sekresi glukagon dari sel alfa pankreas dan ekskresi glukosa hati berkurang.
Metformin
Metformin mengurangi glukoneogenesis hati, menghambat penyerapan glukosa dalam usus dan meningkatkan sensitivitas insulin dengan meningkatkan penyerapan dan pemanfaatan glukosa perifer.
Studi toksikologi
Ligliptin
Genotoksisitas: Hasil negatif dalam uji Ames, uji penyimpangan kromosom limfosit manusia dan uji mikronukleus in vivo untuk ligliptin.
Toksisitas reproduksi: Dalam uji kesuburan tikus, tidak ada efek buruk pada perkembangan embrio awal, perkawinan, kesuburan, atau pembuahan yang diamati pada dosis hingga 240 mg / kg (sekitar 943 kali dosis klinis dalam hal paparan AUC) ligliptin. Pada tikus dan kelinci hamil, ligliptin diberikan selama organogenesis dengan dosis hingga 240 dan 150 mg/kg (sekitar 943 dan 1943 kali dosis klinis 5 mg, masing-masing, dalam hal paparan) dan tidak ada efek buruk pada perkembangan yang diamati. Tidak ada efek buruk pada fungsi keturunan, perilaku atau reproduksi yang diamati pada tikus yang diberi ligliptin (49 kali dosis klinis 5 mg sebagai paparan) dari hari ke 6 masa gestasi hingga hari ke 21 masa laktasi.
Karsinogenisitas: Dalam uji karsinogenisitas selama 2 tahun pada tikus jantan dan betina, ligliptin tidak meningkatkan kejadian tumor pada dosis 6, 18, dan 60 mg/kg (60 mg/kg kira-kira 418 kali dosis klinis 5 mg/hari dalam hal paparan AUC). Dalam studi karsinogenisitas selama 2 tahun pada tikus, ligliptin tidak meningkatkan kejadian tumor pada jantan dan betina pada dosis 80 mg/kg dan 25 mg/kg (sekitar 35 dan 270 kali dosis klinis dalam hal paparan AUC) masing-masing. Kejadian limfoma meningkat pada tikus betina pada dosis tinggi ligliptin 80 mg/kg (sekitar 215 kali dosis klinis dalam hal paparan AUC).
Metformin
Genotoksisitas: Uji Metformin Ames, uji mutasi gen sel limfoma tikus, uji penyimpangan kromosom limfosit manusia dan uji mikronukleus in vivo pada tikus semuanya negatif.
Toksisitas reproduksi: Kesuburan tidak terpengaruh pada tikus jantan dan betina yang diberi metformin 600 mg/kg/hari, kira-kira dua kali lipat dari dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia (MRHD) berdasarkan luas permukaan tubuh. Tidak ada efek perkembangan yang merugikan yang diamati pada kelinci hamil yang diberi metformin hidroklorida hingga 600 mg / kg / hari selama organogenesis, yang kira-kira 6 kali dosis klinis 2000 mg berdasarkan luas permukaan tubuh.
Karsinogenisitas: Metformin 900mg / kg / hari selama 104 minggu pada tikus dan 1500mg / kg / hari selama 91 minggu pada tikus, kira-kira 4 kali dosis harian maksimum yang direkomendasikan untuk manusia 2000mg berdasarkan luas permukaan tubuh, tidak ada karsinogenisitas yang diamati pada tikus dan tikus jantan, peningkatan insiden polip uterus mesenkim jinak diamati pada tikus betina pada 900mg / kg / hari.
Studi peracikan
Tidak ada efek perkembangan yang merugikan yang diamati pada tikus hamil yang diberi ligliptin dengan metformin selama periode organogenesis pada paparan yang setara dengan dosis klinis maksimum yang direkomendasikan; peningkatan insiden kelainan bentuk tulang rusuk dan skapula pada janin terlihat ketika metformin diberikan dalam kombinasi pada dosis yang lebih tinggi terkait dengan toksisitas ibu (paparan lebih besar dari atau sama dengan 9 kali dosis klinis 2000 mg).
Farmakokinetik】 Menurut literatur asing
Hasil studi bioekivalensi pada subjek sehat menunjukkan bahwa penggunaan produk ini 2,5 mg/500 mg, 2,5 mg/850 mg dan tablet kombinasi 2,5 mg/1000 mg adalah bioekivalen dengan penggunaan dosis yang sesuai dari tablet monoterapi ligliptin dan metformin dalam kombinasi. Tablet kombinasi dosis tetap ligliptin 2,5 mg/metformin hidroklorida 1000 mg yang diminum bersama makanan tidak menghasilkan perubahan dalam keseluruhan paparan ligliptin. Tidak ada perubahan dalam AUC metformin, tetapi konsentrasi puncak rata-rata metformin dalam darah berkurang 18% ketika dikonsumsi dengan makan. Ditemukan bahwa waktu untuk mencapai puncak metformin tertunda selama 2 jam dengan adanya makanan. Perubahan ini kemungkinan tidak signifikan secara klinis.
Penyerapan
Ligliptin
Ketersediaan hayati absolut ligliptin adalah sekitar 30%. Setelah pemberian oral, konsentrasi darah ligliptin menurun setidaknya dengan cara bifasik pada waktu paruh terminal yang lebih lama (> 100 jam), yang dikaitkan dengan kejenuhan pengikatan ligliptin dan DPP-4. Namun, eliminasi yang berkepanjangan tidak kondusif untuk akumulasi obat. Waktu paruh efektif akumulasi ligliptin ditentukan oleh beberapa dosis oral ligliptin 5 mg, yaitu sekitar 12 jam. Setelah pemberian sekali sehari, ligliptin 5mg mencapai konsentrasi darah steady-state pada dosis ketiga, dengan peningkatan 1,3 kali lipat dalam Cmax dan AUC pada kondisi stabil dibandingkan dengan dosis pertama. Dalam rentang dosis 1-10 mg, AUC plasma ligliptin meningkat dengan cara yang tidak proporsional dosis.
Farmakokinetik ligliptin serupa pada subjek yang sehat dan pada pasien dengan diabetes tipe 2.
Metformin
Ketersediaan hayati absolut tablet metformin hidroklorida 500 mg dalam keadaan puasa adalah sekitar 50-60%. Studi yang dilakukan pada dosis tunggal tablet metformin oral 500 mg hingga 1500 mg dan 850 mg hingga 2550 mg tidak menunjukkan proporsionalitas dengan peningkatan dosis, karena penurunan penyerapan daripada perubahan eliminasi.
Distribusi
Ligliptin
Dosis intravena tunggal 5 mg ligliptin diberikan kepada subyek sehat dan volume distribusi rata-rata yang jelas pada keadaan tunak adalah sekitar 1110 L, menunjukkan bahwa ligliptin didistribusikan secara luas ke jaringan. Pengikatan protein plasma ligagliptin menurun dengan cara yang bergantung pada konsentrasi dari sekitar 99% pada 1 nmol / L menjadi 75% hingga 89% pada ≥30 nmol / L, menunjukkan kejenuhan pengikatan ke DPP-4 dengan meningkatnya konsentrasi ligagliptin. Pada konsentrasi tinggi, DPP-4 benar-benar jenuh dan 70-80% ligliptin tetap terikat pada hemoglobin, sementara 20-30% tidak terikat dalam plasma. Pengikatan plasma tidak berubah pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati.
Metformin
Volume distribusi yang jelas (V/F) metformin rata-rata 654 ± 358 L setelah pemberian oral dosis tunggal metformin hidroklorida tablet lepas lambat 850 mg.
Pengikatan metformin terhadap protein plasma dapat diabaikan dibandingkan dengan pengikatan lebih dari 90% sulfonilurea terhadap protein. Metformin kemungkinan besar akan didistribusikan dari waktu ke waktu ke dalam sel darah merah. Pada dosis klinis yang umum digunakan dan jadwal pemberian dosis untuk tablet metformin, konsentrasi metformin dalam darah stabil dicapai dalam waktu 24-48 jam dan biasanya <1 mcg / mL. Dalam uji klinis terkontrol dengan metformin, konsentrasi metformin dalam darah maksimum tidak melebihi 5 mcg / mL bahkan pada dosis maksimum.
Metabolisme
Ligliptin
Setelah pemberian oral, mayoritas (sekitar 90%) ligliptin diekskresikan dalam bentuk aslinya, menunjukkan bahwa sebagian kecil dimetabolisme oleh rute sekunder. Sebagian kecil ligliptin dimetabolisme menjadi metabolit yang tidak aktif secara farmakologis setelah penyerapan, menunjukkan eksposur kondisi-mapan sebesar 13,3% relatif terhadap ligliptin.
Metformin
Studi pemberian intravena dosis tunggal pada subjek sehat telah menunjukkan bahwa metformin diekskresikan dalam bentuk aslinya dalam urin dan tidak dimetabolisme oleh hati (tidak ada metabolit yang diidentifikasi pada manusia) juga tidak diekskresikan melalui empedu.
Ekskresi
Ligliptin
Pada subjek sehat setelah pemberian oral [14C] ligliptin, sekitar 85% komponen radioaktif dieliminasi melalui sistem hati-usus (80%) atau dalam urin (5%) dalam waktu 4 hari setelah pemberian dosis. Bersihan ginjal pada keadaan mantap adalah sekitar 70 mL / menit.
Metformin
Bersihan ginjal kira-kira 3,5 kali lebih tinggi daripada bersihan kreatinin, menunjukkan bahwa sekresi tubular ginjal adalah rute utama eliminasi metformin.
Setelah pemberian oral, sekitar 90% obat yang diserap dieliminasi oleh ginjal dalam waktu 24 jam, dengan waktu paruh eliminasi plasma sekitar 6,2 jam. Waktu paruh eliminasi dalam darah adalah sekitar 17,6 jam, menunjukkan kemungkinan distribusi dalam massa eritrosit.
Populasi Khusus
Gangguan ginjal
Studi tentang karakteristik kinetik farmakokinetik ligliptin dan metformin belum dilakukan pada pasien dengan gangguan ginjal yang diberikan produk ini.
Ligliptin
Di bawah kondisi steady-state, paparan ligliptin pada pasien dengan gangguan ginjal ringan sebanding dengan subjek sehat. Pasien dengan gangguan ginjal sedang mengalami peningkatan paparan rata-rata terhadap ligliptin dalam kondisi steady-state dibandingkan dengan subyek sehat (71% peningkatan AUCτ,ss dan 46% peningkatan Cmax). Peningkatan ini tidak terkait dengan waktu paruh akumulasi yang berkepanjangan, waktu paruh terminal atau peningkatan faktor akumulasi. Ekskresi ginjal ligliptin kurang dari 5% dari dosis yang diberikan dan tidak terpengaruh oleh penurunan fungsi ginjal.
Pasien dengan diabetes tipe 2 dengan gangguan ginjal berat memiliki sekitar 40% eksposur kondisi mapan yang lebih tinggi (42% peningkatan AUC dan 35% peningkatan Cmax) daripada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan fungsi ginjal normal. Pada kedua kelompok pasien diabetes tipe 2, ekskresi ginjal obat kurang dari 7% dari dosis yang diberikan.
Metformin
Pada pasien dengan fungsi ginjal yang berkurang, waktu paruh metformin dalam plasma dan darah diperpanjang dan pembersihan ginjal berkurang.
Gangguan hati
Studi tentang profil farmakokinetik ligliptin dan metformin belum dilakukan pada pasien dengan gangguan hati yang diberikan produk ini.
Ligliptin
Pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh kelas A) memiliki sekitar 25% lebih rendah eksposur kondisi-mapan (AUCτ, ss) dan 36% lebih rendah Cmax, ss untuk ligliptin dibandingkan dengan subyek sehat. Pasien dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh kelas B) memiliki sekitar 14% lebih rendah AUCss dan 8% lebih rendah Cmax, ss untuk ligagliptin dibandingkan dengan subyek sehat. Pasien dengan gangguan hati yang parah (Child-Pugh kelas C) memiliki paparan yang sebanding dengan subyek sehat berdasarkan AUC0-24 ligliptin dan Cmax sekitar 23% lebih rendah daripada subyek sehat. Pengurangan parameter farmakokinetik pada pasien dengan gangguan hati tidak mengakibatkan pengurangan penghambatan DPP-4.
Metformin hidroklorida
Studi farmakokinetik metformin belum dilakukan pada pasien dengan gangguan hati.
Indeks massa tubuh (BMI)/berat badan
Ligliptin
Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi, BMI/berat badan tidak memiliki efek yang bermakna secara klinis pada farmakokinetik ligliptin.
Jenis kelamin
Ligliptin
Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi, tidak ada efek klinis yang bermakna dari jenis kelamin pada farmakokinetik ligliptin.
Metformin hidroklorida
Ketika dianalisis menurut jenis kelamin, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam parameter farmakokinetik metformin antara subjek sehat dan pasien dengan diabetes tipe 2. Demikian pula, dalam studi klinis terkontrol pada pasien diabetes tipe 2, efek hipoglikemik metformin sebanding pada pria dan wanita.
Orang dewasa yang lebih tua
Studi tentang profil farmakokinetik ligliptin dan metformin setelah pemberian produk ini belum dilakukan pada pasien lanjut usia.
Ligliptin
Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi, tidak ada efek klinis yang bermakna dari usia pada farmakokinetik ligliptin.
Metformin hidroklorida
Data terbatas yang diperoleh dari studi farmakokinetik terkontrol metformin pada subjek lansia yang sehat menunjukkan bahwa metformin memiliki penurunan total klirens plasma, waktu paruh yang berkepanjangan, dan peningkatan Cmax dibandingkan dengan subjek yang lebih muda yang sehat. Dari data ini, tampaknya perubahan farmakokinetik metformin dengan usia terutama disebabkan oleh perubahan fungsi ginjal.
Anak-anak
Studi tentang profil farmakokinetik ligliptin dan metformin setelah pemberian produk ini belum dilakukan pada pasien anak.
Etnisitas
Ligliptin
Berdasarkan data farmakokinetik yang tersedia, etnisitas (termasuk Kaukasia, Hispanik, Hitam dan Asia) tidak memiliki efek yang bermakna secara klinis pada farmakokinetik ligliptin.
Metformin hidroklorida
Parameter farmakokinetik metformin belum dipelajari menurut etnis. Dalam studi klinis terkontrol metformin pada pasien dengan diabetes tipe 2, efek hipoglikemik sebanding pada orang kulit putih (n = 249), kulit hitam (n = 51) dan Latin (n = 24).
Interaksi obat
Interaksi obat belum dipelajari untuk farmakokinetik produk ini; namun, masing-masing komponen produk ini (ligliptin dan metformin hidroklorida) telah dipelajari.
Ligliptin
Evaluasi interaksi obat secara in vitro
Ligliptin adalah inhibitor isoenzim CYP CYP3A4 yang lemah hingga sedang, tetapi tidak menghambat isozim CYP lainnya dan bukan merupakan penginduksi isozim CYP (termasuk CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 dan 4A11).
Ligliptin adalah substrat P-glikoprotein (P-gp) yang menghambat transpor digoksin yang dimediasi P-gp pada konsentrasi tinggi. Berdasarkan hasil ini dan studi interaksi obat in vivo, ligliptin dianggap tidak mungkin berinteraksi dengan substrat P-gp lainnya pada konsentrasi terapeutik.
Evaluasi interaksi obat secara in vivo
CYP3A4 atau penginduksi kuat P-gp (misalnya rifampisin) dapat mengurangi paparan ligagliptin menjadi kurang dari konsentrasi terapeutik dan mungkin konsentrasi yang tidak efektif. Penggantian ligliptin sangat dianjurkan untuk pasien yang membutuhkan obat tersebut. Studi in vivo telah menunjukkan kecenderungan berkurangnya interaksi obat dengan adanya substrat CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp dan OCT. Berdasarkan hasil studi farmakokinetik yang dijelaskan, tidak ada penyesuaian dosis ligliptin yang direkomendasikan.
Tabel 2 Pengaruh dosis kombinasi pada paparan sistemik terhadap ligliptin
Pemberian bersama Dosis pemberian bersama * dosis liglitazepam * rasio rata-rata geometris
(Rasio dengan/tanpa pemberian bersama)
Tidak efektif = 1.0 AUC †Cmax Metformin 850 mg TID10 mg QD 1.201.03 Glibenclamide**1.75 mg#5 mg QD1.021.01 Pioglitazone 45 mg QD10 mg QD1.131.07 Ritonavir 200 mg BID5 mg#2.012.96 Rifampin*** 600 mg QD5 mg QD0.600.56* Pemberian dosis ganda (steady state) kecuali dinyatakan lain.
** Pemberian produk ini bersamaan dengan agen insulinotropik (misalnya sulphonylurea) atau insulin mungkin memerlukan dosis agen insulinotropik atau insulin yang lebih rendah untuk mengurangi risiko hipoglikemia.
*** Untuk informasi tentang saran klinis.
# Pemberian dosis tunggal
Jaminan Untuk pengobatan dosis tunggal AUC = AUC (0-24 jam), untuk pengobatan multi-dosis AUC = AUC (TAU)
QD = sekali sehari
BID = dua kali sehari
TID = tiga kali sehari
Tabel 3 Pengaruh ligliptin pada paparan sistemik terhadap obat yang diberikan bersama
Pemberian bersama Dosis pemberian bersama * dosis ligliptin * rasio rata-rata geometris
(Rasio dengan/tanpa pemberian bersama)
Tidak efektif = 1.0 AUC †Cmax Metformin 850 mg TID10 mg QD Metformin 1.010.89 Glibenklamid***1.75 mg#5 mg QD Glibenklamid 0.860.86 Pioglitazone 45 mg QD10 mg QD Pioglitazone
Metabolit M-III
Metabolit M-IV 0,94
0.98
1.040.86
0.96
1,05 Digoxin 0,25 mg QD5 mg QD Digoxin 1,020,94 Simvastatin 40 mg QD10 mg QD Simvastatin
Asam simvastatin 1.34
1.331.10
1,21 Warfarin 10 mg#5 mg QDR-Warfarin
S-Warfarin
INR
PT0.99
1.03
0.93**
1.03**1.00
1.01
1.04**
1.15** Etinilestradiol dan levonorgestrel Etinilestradiol 0.03 mg dan levonorgestrel 0.150 mg QD5 mg QD Etinilestradiol
Levonorgestrel 1.01
1.091.08
1.13* Pemberian dosis ganda (steady state), kecuali dinyatakan lain
# Pemberian dosis tunggal
Jaminan untuk pengobatan dosis tunggal AUC= AUC (0-24 jam), untuk pengobatan multi-dosis AUC= AUC (TAU)
**AUC = AUC (0-168) dan untuk titik akhir efikasi Cmax = Emax
*** Pemberian produk ini bersamaan dengan agen insulinotropik (misalnya sulphonylurea) atau insulin mungkin memerlukan dosis agen insulinotropik atau insulin yang lebih rendah untuk mengurangi risiko hipoglikemia.
INR = Rasio Normalisasi Internasional
PT = waktu protrombin
QD = sekali sehari
TID = tiga kali sehari
Metformin hidroklorida
Tabel 4 Pengaruh dosis kombinasi pada paparan sistemik terhadap metformin dalam plasma
Pemberian bersama Dosis pemberian bersama * dosis metformin * rasio rata-rata geometris
(Rasio dengan/tanpa pemberian bersama)
Tidak efektif = 1,0 AUC †Cmax glibenklamid***5mg850mg metformin 0,91‡0,93‡ nifedipin 10mg850mg metformin 1,161,21 propranolol 40mg850mg metformin 0,900,94 ibuprofen 400mg850mg metformin 1,05‡1,07‡ dieliminasi melalui sekresi tubular ginjal Obat kationik dapat mengurangi eliminasi metformin: harus digunakan dengan hati-hati. Simetidin 400mg850mg Metformin 1.401.61 Inhibitor anhidrase karbonat dapat menyebabkan asidosis metabolik: harus digunakan dengan hati-hati. Topiramate** 100mg 500mg Metformin 1.251.17* Semua metformin dan obat yang diberikan bersama adalah dosis tunggal
Jaminan
AUC = AUC (INF)
╪
Rasio rata-rata aritmatika
*** Pemberian produk ini bersamaan dengan agen insulinotropik (misalnya sulphonylurea) atau insulin mungkin memerlukan dosis agen insulinotropik atau insulin yang lebih rendah untuk mengurangi risiko hipoglikemia.
** Pada kondisi mapan dengan 100 mg topiramate setiap 12 jam dan 500 mg metformin setiap 12 jam: AUC = AUC (0-12 jam)
Tabel 5 Pengaruh metformin pada paparan sistemik terhadap obat yang diberikan bersama
Pemberian bersama Dosis pemberian bersama * dosis metformin * rasio rata-rata geometris
(Rasio dengan/tanpa pemberian bersama)
Tidak efektif = 1.0 AUC †Cmax glibenklamid** 5mg850mg §Glibenklamid 0.78‡0.63‡Furosemid 40mg850mg Furosemid 0.87‡0.69‡Nifedipin 10mg850mg Nifedipin 1.10§1.08 Propranolol 40mg850mg Propranolol 1.01§1.02 Ibuprofen 400 mg850 mg ibuprofen 0,97¶1,01¶ simetidin*** 400 mg850 mg simetidin 0,95§1,01* Semua metformin dan diberikan bersama sebagai dosis tunggal
** Pemberian JENTADUETO bersamaan dengan agen insulinotropik (misalnya sulphonylurea) atau insulin mungkin memerlukan dosis agen insulinotropik atau insulin yang lebih rendah untuk mengurangi risiko hipoglikemia.
*** Obat yang dieliminasi oleh sekresi tubular ginjal dapat meningkatkan akumulasi metformin
jaminan
AUC = AUC(INF), kecuali dinyatakan lain
Rasio rata-rata aritmatika ╪, p-value perbedaan & lt;0.05
§ AUC yang dilaporkan (0-24 jam)
¶ Rasio rata-rata aritmatika
[Penyimpanan] Jaga kedap udara dan jangan melebihi 25°C. Jauhkan dari jangkauan anak-anak.
Paket】 Dikemas dalam botol polietilen densitas tinggi untuk padatan oral dengan pengering built-in, 60 tablet / botol, 1 botol / kotak.
Tanggal kedaluwarsa】 36 bulan
【Standar Eksekusi】.
Nomor Persetujuan】
[Pemegang Izin Pemasaran Obat
Nama: Guangdong East Sunshine Pharmaceutical Co.
Alamat: Zona Industri Utara, Taman Industri Sains dan Teknologi Danau Songshan, Kota Dongguan, Provinsi Guangdong
Kode Pos: 523808
Nomor telepon penjualan: 0769-85370280 Nomor faksimile: 0769-85370206
Nomor telepon konsultasi medis: 4006707855
Situs web: http://pharm.hec.cn/
【Perusahaan manufaktur】.
Nama perusahaan: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Alamat Produksi: Zona Industri Utara, Taman Industri Sains dan Teknologi Danau Songshan, Kota Dongguan, Provinsi Guangdong
Kode Pos: 523808
Alamat web: http://pharm.hec.cn/