Tanggal persetujuan: Bulan tahun
Tanggal revisi: Bulan
Instruksi Tablet Afatinib Maleate
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Nama Obat
Nama generik: Tablet Afatinib Dimaleate
Nama bahasa Inggris: Afatinib Dimaleate Tablet
Hanyu Pinyin: Malaisuan Afatini Pian
Bahan-bahan
Bahan utama produk ini adalah Afatinib maleat.
Nama kimia: (2E) -N-(4-((3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-[[(3S)-oxa-3-cyclopentyl]oxy]quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide dimaleate
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C24H25ClFN5O3-2C4H4O4
Berat molekul: 718.08
Eksipien: laktosa, selulosa mikrokristalin, povidon ikatan silang, silikon dioksida, magnesium stearat, premix berlapis film (tipe larut lambung)
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film, yang tampak putih hingga kuning muda setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Produk ini diindikasikan untuk pengobatan pasien yang.
1. Kanker paru-paru sel kecil non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut atau metastasis lokal dengan mutasi sensitif reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), yang sebelumnya tidak diobati dengan inhibitor tirosin kinase EGFR (TKI).
2. Jenis histologis skuamosa kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut atau metastasis lokal dengan perkembangan penyakit selama atau setelah kemoterapi yang mengandung platinum.
【Spesifikasi】 Menurut C24H25ClFN5O3 (1) 20mg; (2) 30mg; (3) 40mg 【Takaran dan Administrasi
Produk ini harus digunakan di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman. Status mutasi EGFR harus ditentukan dengan menggunakan tes yang disetujui sebelum memulai pengobatan.
Dosis yang disarankan
Dosis afatinib yang dianjurkan adalah 40 mg sekali sehari. Tidak ada cukup bukti untuk mendukung manfaat yang lebih besar bagi pasien dari dosis 50mg.
Afatinib tidak boleh dikonsumsi bersama makanan. Minum afatinib setidaknya 3 jam setelah makan atau setidaknya 1 jam sebelum makan. (Lihat [Interaksi Obat] dan [Farmakokinetik]). Tablet harus ditelan utuh dengan air.
Afatinib harus dilanjutkan sampai terjadi perkembangan penyakit atau tidak dapat ditoleransi oleh pasien (lihat Tabel 1 di bawah).
Penyesuaian dosis untuk reaksi yang merugikan
Reaksi obat yang merugikan yang bergejala (misalnya dengan diare parah / persisten atau reaksi merugikan terkait kulit) dapat dikelola dengan menghentikan pengobatan dan mengurangi dosis afatinib seperti yang tercantum dalam Tabel 1 (lihat [Reaksi merugikan]; lihat [Perhatian] untuk rincian lebih lanjut tentang mengelola efek samping terkait obat tertentu (AE).
Tabel 1: Informasi penyesuaian dosis untuk reaksi yang merugikan.
CTCAEa kejadian merugikan terkait obat afatinib direkomendasikan dosis level 1 atau 2 tanpa gangguan b tidak ada penyesuaian dosis level 2 (perpanjangan c atau intoleransi) atau ≥3 gangguan sampai kembali ke level 0/1 b lanjutkan dalam penurunan 10 mg da National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events versi 3.0
bJika terjadi diare, obat antidiare (misalnya loperamide) harus segera diberikan dan untuk diare persisten harus dilanjutkan sampai diare berhenti.
diare & gt; 48 jam dan/atau ruam & gt; 7 hari.
dJika pasien tidak dapat mentoleransi 20 mg/hari, penghentian afatinib secara permanen harus dipertimbangkan.
Penyakit paru interstitial (ILD) harus dipertimbangkan jika pasien mengalami gejala pernapasan akut atau gejala yang memburuk, di mana terapi afatinib harus dihentikan dan evaluasi ditunggu. Jika ILD didiagnosis, afatinib harus dihentikan dan pengobatan yang tepat harus dilakukan jika perlu [lihat [Tindakan Pencegahan]].
Dosis yang terlewat
Jika 1 dosis afatinib terlewatkan, pasien harus meminumnya segera setelah dia ingat pada hari yang sama. Namun, jika kurang dari 8 jam sebelum dosis berikutnya, tidak diperlukan dosis tambahan tambahan untuk dosis yang terlewat.
Pasien dengan gangguan ginjal
Tidak ada uji coba khusus yang menyelidiki keamanan, farmakokinetik dan kemanjuran afatinib pada pasien dengan gangguan ginjal. Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi (lihat [Farmakokinetik]), tidak diperlukan penyesuaian dosis awal pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang. Afatinib tidak dianjurkan untuk pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin <30 mL/menit).
Pasien dengan gangguan hati
Paparan afatinib tidak secara signifikan diubah pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child Pugh A) atau sedang (Child Pugh B) (lihat [Farmakokinetik]). Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang. Afatinib belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati yang parah (Child Pugh C). Pengobatan afatinib tidak dianjurkan untuk populasi ini.
Usia, ras, jenis kelamin
Tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan usia, ras atau jenis kelamin pasien (lihat [Farmakokinetik]).
Populasi anak
Keamanan dan kemanjuran afatinib belum diteliti pada pasien anak. Oleh karena itu, pengobatan dengan afatinib pada anak-anak atau remaja tidak dianjurkan.
Penyesuaian dosis karena interaksi obat
Penghambat P-glikoprotein (P-gp)
Jika inhibitor P-glikoprotein (P-gp) diperlukan, mereka harus diberikan dalam dosis terhuyung-huyung, yaitu inhibitor P-gp harus diberikan selama mungkin antara dosis inhibitor P-gp dan dosis afatinib. inhibitor P-gp harus diberikan 6 jam (inhibitor P-gp diberikan dua kali sehari) atau 12 jam (inhibitor P-gp diberikan sekali sehari) terpisah dari dosis afatinib. Untuk pasien yang memerlukan terapi inhibitor P-gp, dosis harian afatinib dapat dikurangi 10 mg jika tidak dapat ditoleransi. pengobatan dapat dilanjutkan pada dosis sebelumnya setelah penghentian inhibitor P-gp selama dapat ditoleransi (lihat [Tindakan Pencegahan], [Interaksi Obat] dan [Farmakokinetik]).
Penginduksi P-glikoprotein (P-gp)
Untuk pasien yang memerlukan pengobatan jangka panjang dengan penginduksi P-gp, tingkatkan dosis harian afatinib sebesar 10 mg seperti yang ditoleransi dan lanjutkan pengobatan dengan afatinib pada dosis sebelumnya 2-3 hari setelah penghentian penginduksi P-gp (lihat [Interaksi Obat] dan [Farmakokinetik]).
Metode dosis alternatif
Jika tablet lengkap tidak dapat ditelan, tablet afatinib dapat didispersikan dalam sekitar 100 ml air minum non-karbonasi. Tidak ada cairan lain yang boleh digunakan. Tablet tidak boleh dihancurkan ketika ditempatkan di dalam air dan harus diaduk sesekali selama maksimal 15 menit sampai tablet terdispersi menjadi partikel yang sangat kecil. Dispersi harus segera diambil. Bilas gelas dengan kira-kira 100 ml air dan minum. Dispersi juga dapat diberikan melalui tabung lambung.
[Reaksi yang Merugikan].
Ringkasan keamanan obat
Jenis-jenis reaksi merugikan (ADR) umumnya terkait dengan mekanisme kerja afatinib, yaitu penghambatan EGFR. ADR yang paling umum adalah diare dan efek samping terkait kulit, serta stomatitis dan onikomikosis (lihat Tabel 2 dan 3). Secara keseluruhan, pengurangan dosis (lihat [Dosis]) menghasilkan insiden reaksi merugikan umum yang lebih rendah.
Untuk pasien yang diobati dengan afatinib 40 mg (sekali sehari), proporsi pasien yang mengalami pengurangan dosis karena reaksi obat yang merugikan adalah 57% untuk LUX-Lung3 (1200.32), 33,1% untuk LUX-Lung6 (1200.34) dan 25% untuk LUX-Lung8 (1200.125). Proporsi pasien yang menghentikan obat karena diare dan ruam/jerawat masing-masing adalah 1,3% dan 0% (LUX-Lung3), 0% dan 2,5% (LUX-Lung6) dan 3,8% dan 2,0% (LUX-Lung8).
Pengalaman Uji Coba Klinis
Data efek samping yang bermakna secara klinis untuk afatinib pada bagian ini didasarkan pada data dari 4257 pasien yang terdaftar, termasuk LUX-Lung3 (n=229), LUX-Lung8 (n=392) dan 3636 pasien onkologi dari 42 studi di mana afatinib diberikan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan agen antineoplastik lainnya pada dosis mulai dari dosis harian 10 Durasi rata-rata paparan adalah 5,5 bulan. Populasi pasien mencakup beberapa jenis tumor, yang paling umum adalah kanker paru-paru non-sel kecil, payudara, kolorektal, otak dan kepala dan leher.
Dalam uji klinis LUX-Lung 3 (1200.32) yang sangat penting, total 229 pasien yang belum pernah diobati dengan EGFR TKI menerima afatinib dengan dosis awal 40mg sekali sehari. Sebanyak 111 pasien diobati dengan pemetrexed/cisplatin. Insiden keseluruhan reaksi obat yang merugikan (ADR) serupa antara pasien yang diobati dengan afatinib 40 mg sekali sehari dan mereka yang diobati dengan pemetrexed/cisplatin (100% versus 96%). Pasien yang diobati dengan afatinib memiliki insiden diare yang lebih tinggi (95% vs 15%) dan ruam/jerawat (89% vs 6%) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan pemetrexed/cisplatin. 57% pasien yang diobati dengan afatinib mengalami pengurangan dosis karena terjadinya ADR. Pengurangan dosis secara keseluruhan menghasilkan frekuensi yang lebih rendah dari efek samping umum (yaitu frekuensi diare yang tidak dapat dijelaskan menurun dari 96% menjadi 52% setelah pengurangan dosis pertama).
Lebih sedikit pasien yang diobati dengan afatinib 40 mg sekali sehari yang menghentikan pengobatan karena ADR dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan pemetrexed / cisplatin (8% berbanding 12%). Di antara pasien yang diobati dengan afatinib, 1,3% dan 0% menghentikan pengobatan karena ADR diare dan ruam/jerawat, masing-masing.
Dalam uji klinis LUX-Lung 6 (1200.34), total 239 pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan EGFR TKI menerima afatinib dengan dosis awal 40 mg sekali sehari. Sebanyak 113 pasien diobati dengan gemcitabine/cisplatin. Insiden keseluruhan reaksi merugikan terkait obat (ADR) serupa antara pasien yang diobati dengan afatinib 40 mg sekali sehari dan mereka yang diobati dengan gemcitabine / cisplatin (98,7% berbanding 99,1%). Pasien yang diobati dengan afatinib memiliki insiden diare yang lebih tinggi (90,0% berbanding 15,0%) dan ruam/jerawat (81,2% berbanding 9,7%) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan gemcitabine/cisplatin. 33,1% pasien yang diobati dengan afatinib mengalami pengurangan dosis karena terjadinya ADR.
Lebih sedikit pasien yang diobati dengan afatinib 40 mg sekali sehari yang menghentikan pengobatan karena ADR dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan gemcitabine/cisplatin (10,0% vs 39,8%). Di antara pasien yang diobati dengan afatinib, 0% dan 2,5% menghentikan pengobatan karena ADR diare dan ruam/jerawat, masing-masing.
Dalam uji klinis LUX-Lung8 (1200.125) yang sangat penting, total 392 pasien dengan NSCLC skuamosa diobati dengan afatinib dengan dosis awal 40mg sekali sehari dan total 395 pasien diobati dengan erlotinib dengan dosis 150mg sekali sehari. Insiden ADR secara keseluruhan pada pasien yang diobati dengan afatinib atau erlotinib masing-masing adalah 93% versus 81%. Kejadian diare lebih tinggi pada pasien yang diobati afatinib daripada pasien yang diobati erlotinib (70% vs 33%) dan kejadian ruam/jerawat sebanding pada kedua kelompok (67% vs 67%). Pengurangan dosis terlihat pada 27% pasien yang diobati dengan afatinib. Pengobatan dihentikan karena efek samping pada 11% pasien yang diobati dengan afatinib dan 5% pasien yang diobati dengan erlotinib.
Semua studi NSCLC dengan afatinib pada dosis harian 40mg atau 50mg
dalam uji klinis NSCLC pada pasien dengan mutasi EGFR atau pengayaan mutasi EGFR (afatinib 40 mg dosis awal pada 497 pasien dengan NSCLC yang tidak diobati dengan TKI EGFR termasuk uji coba 1200.22, 1200.32, 1200.34, 1200.123; afatinib 50 mg dosis awal dalam uji coba termasuk 1200.23, 1200.33, 1200.41, 1200.42 pada 1638 pasien dengan NSCLC yang sebelumnya diobati dengan EGFR TKI) digabungkan untuk menganalisis dan mengevaluasi keamanan monoterapi afatinib (dosis awal 40 mg atau 50 mg sekali sehari). Jenis histologis yang dominan pada populasi pasien ini adalah adenokarsinoma paru. Secara keseluruhan, jenis ADR terkait dengan pola penghambatan EGFR oleh afatinib. Profil ADR konsisten dengan LUX-Lung 3 ketika pasien (afatinib 40mg atau 50mg sekali sehari) dianalisis dalam kombinasi. CTCAE grade 1 atau 2 ADR terjadi pada 58,8% dan 53,1% pasien yang menerima afatinib 40 mg dan 50 mg, masing-masing. untuk 2 dosis dalam 2 populasi pasien yang berbeda, sebagian besar ADR adalah CTCAE grade 1 atau 2 dan dapat diobati seperti yang dijelaskan di bagian [Dosis] dan [Perhatian]. CTCAE grade 3 atau 4 ADR terjadi pada 38% dan 41% pasien yang diobati dengan afatinib 40 mg dan 50 mg, masing-masing. CTCAE grade 3 ADR juga dapat dikelola seperti yang dijelaskan dalam bagian [Dosis] dan [Perhatian], yang menghasilkan insiden penghentian pengobatan yang rendah karena ADR pada kedua dosis awal (7% dan 11,7%).
ADR umum (diare dan ruam/jerawat) pada populasi pasien NSCLC yang positif mutasi EGFR atau yang diperkaya mutasi yang diobati dengan monoterapi afatinib dalam studi klinis dirangkum dalam Tabel 2.
Tabel 2: Analisis gabungan diare terkait obat dan ruam/jerawat pada pasien NSCLC yang positif mutasi EGFR atau yang diperkaya mutasi yang diobati dengan monoterapi afatinib dalam studi klinis.
Pengobatan primer EGFR TKI
(dosis awal 40 mg/hari)
N=497 EGFR TKI yang diobati
(dosis awal 50mg/hari)
N=1638 CTCAE Grade 3 ruam/jerawat 14,3% 11,8% CTCAE Grade 3 diare 9,9% 17,6% Penghentian pengobatan karena ruam/jerawat (semua grade) 1,2% 1,9% Penghentian pengobatan karena diare (semua grade) 0,6% 4,5% Ruam/jerawat grade 4 terjadi pada 1 (0,2%) pasien yang menerima dosis awal 40mg. Ruam/jerawat tingkat 4 terjadi pada 1 (0,1%) pasien yang menerima dosis awal 50mg, bersama dengan diare tingkat 4 pada 3 (0,2%).
Keamanan pasien dengan karsinoma sel skuamosa paru-paru yang menerima monoterapi afatinib dengan dosis awal 40mg dievaluasi dalam uji coba LUX-Lung8. ADR yang paling umum terkait dengan mekanisme kerja penghambatan EGFR afatinib dan hasilnya konsisten dengan studi LUX-Lung 3 yang dilakukan pada pasien dengan adenokarsinoma paru. Mayoritas ADR (65%) adalah CTCAE grade 1 atau 2, dengan kejadian diare CTCAE grade 3/4 sebesar 9,9% / 0,5%. Insiden ruam CTCAE grade 3 terkait obat adalah 5,9%. 11% pasien mengalami penghentian pengobatan karena ADR. Penghentian pengobatan karena diare dan ruam/jerawat tanpa memandang tingkat keparahannya masing-masing adalah 3,8% dan 2,0%.
Kejadian ADR untuk afatinib 40mg atau 50mg sebagai monoterapi di semua uji coba NSCLC dirangkum dalam Tabel 3. Istilah-istilah berikut digunakan untuk mengurutkan kejadian ADR: sangat umum (≥1/10), umum (≥1/100 hingga <1/10), tidak umum (≥1/1.000 hingga <1/100), jarang (≥1/10.000 hingga <1/1.000), dan sangat jarang (<1/10.000). Dalam setiap kelompok frekuensi, ADR dicantumkan dalam urutan penurunan tingkat keparahan.
Tabel 3: Rangkuman ADR dalam setiap kelompok frekuensi
Sistem fisik sangat umum
(≥1/10) Umum
(≥1/100 hingga <1/10) Tidak umum
(≥1/1.000 hingga < 1/100) Infeksi dan infestasi Jamur kuku1 Sistitis Gangguan metabolik dan nutrisi Kehilangan nafsu makan Dehidrasi
Hipokalemia Gangguan neurologis Gangguan pengecapan Gangguan mata Konjungtivitis
Keratitis mata kering Gangguan pernapasan, toraks dan mediastinum Epistaksis Hidung meluap Penyakit paru-paru interstitial Gangguan gastrointestinal Diare
Stomatitis 2
Mual
Muntah Gangguan pencernaan
Labirinitis Pankreatitis Penyakit hepatobilier Peningkatan alanin aminotransferase (ALT)
Peningkatan aspartat aminotransferase (AST) Gangguan kulit dan jaringan subkutan Ruam3
Dermatitis seperti jerawat4
Pruritus5
Kulit kering6 Sindrom eritema kehilangan sensorik palmar-plantar
Gangguan kuku8 Sindrom Stevens-Johnson7
Epidermolisis bullosa7 Muskuloskeletal dan gangguan jaringan ikat Kejang otot Gangguan ginjal dan saluran kencing Gangguan ginjal/
Gagal ginjal Gangguan sistemik dan tempat administrasi Pemeriksaan Demam Penurunan berat badan 1 Termasuk infeksi kuku, infeksi kuku, infeksi dasar kuku
2 Termasuk stomatitis, stomatitis aftosa, radang selaput lendir, sariawan, erosi mukosa mulut, erosi mukosa, ulkus mukosa
3 Termasuk kelompok penyakit yang istilah yang lebih disukai adalah ruam
4 Termasuk jerawat, jerawat pustular, dermatitis akneiformis
5 Termasuk pruritus, gatal-gatal umum
6 Termasuk kulit kering, kulit pecah-pecah
7 Berdasarkan pengalaman pasca pemasaran
8 Termasuk gangguan kuku, kuku longgar, keracunan kuku, kuku patah, kuku tumbuh ke dalam, kuku cekung, kuku terkelupas, kuku berubah warna, distrofi kuku, kuku bergaris-garis dan kuku melengkung
Pengalaman pasca pemasaran
Reaksi merugikan berikut ini telah diidentifikasi dalam penggunaan afatinib pasca-pemasaran dan, karena ini secara aktif dilaporkan oleh ukuran sampel populasi yang tidak pasti, tidak mungkin untuk memperkirakan kejadiannya atau untuk menentukan hubungan sebab akibat dengan paparan obat.
Pankreatitis
Epidermolisis bullosa toksik/Sindrom Steven-Johnson
[Kontraindikasi].
Afatinib dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap afatinib atau salah satu eksipien.
Tindakan Pencegahan]
Diare
Diare, termasuk diare berat, telah dilaporkan selama pengobatan afatinib (lihat [REAKSI ADVERSE]). Diare dapat menyebabkan dehidrasi dengan atau tanpa gangguan ginjal, dan dalam kasus yang jarang terjadi, dapat berakibat fatal. Diare biasanya terjadi dalam 2 minggu pertama pengobatan. diare tingkat 3 paling sering terjadi dalam 6 minggu pertama pengobatan. Manajemen aktif diare (termasuk rehidrasi yang memadai dikombinasikan dengan agen antidiare, terutama selama 6 minggu pertama pengobatan) adalah penting dan harus dimulai pada awal timbulnya gejala diare. Agen antidiare (misalnya loperamide) harus diberikan dan, jika perlu, dosis harus ditingkatkan ke dosis tertinggi yang direkomendasikan. Agen antidiare harus tersedia sehingga pengobatan dapat dimulai pada awal pertama diare dan dilanjutkan sampai diare berhenti selama 12 jam. Pasien dengan diare berat (diare tingkat 2 atau diare tingkat 3 yang berlangsung lebih dari 48 jam) memerlukan penghentian dan pengurangan dosis atau penghentian pengobatan afatinib (lihat [DOSAGE]). Pasien yang mengalami dehidrasi mungkin memerlukan elektrolit dan cairan untuk diberikan secara intravena.
Reaksi merugikan terkait kulit
Ruam/jerawat telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan afatinib (lihat [REAKSI ADVERSE]). Secara keseluruhan, ruam ini muncul sebagai ruam eritematosa ringan atau sedang dan seperti jerawat yang dapat terjadi atau memburuk di daerah yang terpapar sinar matahari. Untuk pasien yang terpapar sinar matahari, pakaian pelindung dan/atau tabir surya dianjurkan. Intervensi dini untuk reaksi dermatologis (misalnya emolien, antibiotik) bermanfaat untuk pengobatan afatinib yang berkelanjutan.
Pasien dengan reaksi kulit yang persisten atau parah mungkin juga memerlukan penghentian pengobatan sementara, pengurangan dosis (lihat [Dosis]), intervensi terapeutik tambahan, dan rujukan ke spesialis yang berpengalaman dalam mengelola reaksi dermatologis ini. Dermatosis herpes, herpes, dan eksfoliatif telah dilaporkan, dengan kasus langka sindrom Stevens-Johnson dan epidermolisis bullosa toksik. Jika pasien mengalami penyakit kulit herpes, herpes atau eksfoliatif yang parah, pengobatan dengan afatinib harus dihentikan secara permanen.
Wanita, berat badan rendah dan potensi gangguan ginjal
Paparan afatinib yang lebih tinggi telah diamati pada pasien wanita, pada pasien dengan berat badan lebih rendah dan pada pasien dengan potensi gangguan ginjal (lihat [Farmakokinetik]). Hal ini dapat menyebabkan risiko yang lebih tinggi dari efek samping yang dimediasi EGFR seperti diare, ruam/jerawat dan stomatitis. Pemantauan ketat terhadap pasien dengan faktor risiko ini dianjurkan.
Penyakit paru-paru interstitial (ILD)
Penyakit paru interstitial atau reaksi merugikan seperti ILD (misalnya, infiltrat paru, pneumonia, sindrom gangguan pernapasan akut atau alveolitis alergi) terjadi pada 1,6% dari 4257 pasien yang diobati dengan afatinib dalam uji klinis yang berbeda, di antaranya 0,4% meninggal. Pasien Asia (2,3%; 38/1657) memiliki insiden ILD yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien kulit putih (1,0%; 23/2241). Dalam LUX-Lung3, kejadian ILD tingkat 3 atau lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan afatinib adalah 1,3% dan mengakibatkan 1% kematian. Di LUX-Lung8, kejadian ILD grade 3 atau lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan afatinib adalah 0,9% dan mengakibatkan 0,8% kematian. Pasien dengan riwayat ILD belum pernah diteliti. Semua pasien yang datang dengan onset akut dan / atau memburuknya gejala paru yang tidak dapat dijelaskan (dyspnoea, batuk, demam) harus dievaluasi secara hati-hati untuk menyingkirkan ILD. pengobatan afatinib harus dihentikan dan gejala-gejala ini dipelajari. Jika ILD didiagnosis, afatinib harus dihentikan secara permanen dan pengobatan yang tepat harus dilakukan jika perlu (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).
Gangguan hati yang parah
Gagal hati, termasuk kematian, telah dilaporkan pada kurang dari 1% pasien selama pengobatan afatinib. Pada pasien ini, faktor perancu termasuk penyakit hati yang sudah ada sebelumnya dan / atau komorbiditas yang terkait dengan perkembangan keganasan yang mendasarinya. Untuk pasien dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, pemeriksaan fungsi hati secara teratur dianjurkan. Pasien yang mengalami penurunan fungsi hati mungkin memerlukan penghentian terapi afatinib (lihat [DOSIS]). Afatinib harus dihentikan pada pasien yang mengalami gangguan hati yang parah selama pemberian afatinib.
Keratitis
Gejala peradangan okular akut atau memburuk, robekan, fotosensitivitas, penglihatan kabur, sakit mata dan/atau mata merah harus segera dirujuk ke dokter mata. Jika diagnosis menegaskan keratitis ulseratif, pengobatan afatinib harus dihentikan atau dihentikan. Jika diagnosisnya adalah keratitis, manfaat dan risiko melanjutkan pengobatan harus dipertimbangkan secara hati-hati. Afatinib harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat keratitis, keratitis ulseratif, atau penyakit mata kering yang parah. Penggunaan lensa kontak juga merupakan faktor risiko untuk keratitis dan ulserasi (lihat [Reaksi yang Merugikan]).
Fungsi ventrikel kiri
Insufisiensi ventrikel kiri dikaitkan dengan penghambatan HER2. Data uji klinis yang tersedia tidak menunjukkan bahwa afatinib menyebabkan efek buruk pada kontraktilitas jantung. Namun demikian, afatinib belum diteliti pada pasien dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri abnormal (LVEF) atau riwayat penyakit jantung yang parah. Pemantauan jantung (baik pada awal dan selama pengobatan afatinib untuk menilai LVEF) harus dipertimbangkan pada pasien dengan faktor risiko jantung dan kondisi yang mempengaruhi LVEF. Pemantauan jantung (termasuk penilaian LVEF) harus dipertimbangkan untuk pasien yang mengalami tanda/gejala jantung yang relevan selama pengobatan.
Untuk pasien dengan fraksi ejeksi di bawah batas bawah normal, konsultasi kardiologi dan gangguan atau penghentian terapi afatinib harus dipertimbangkan.
Interaksi P-glikoprotein (P-gp)
Jika inhibitor kuat P-gp diberikan sebelum afatinib, hal itu dapat mengakibatkan peningkatan paparan afatinib dan karenanya harus digunakan dengan hati-hati. Jika inhibitor P-gp diperlukan, inhibitor ini harus diberikan bersamaan dengan atau setelah afatinib. Pengobatan bersamaan dengan penginduksi kuat P-gp dapat mengurangi paparan afatinib (lihat [DOSAGE], [DRUG INTERACTIONS] dan [PHARMACOLOGY]).
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Afatinib memiliki efek kecil pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Selama pengobatan, beberapa pasien melaporkan reaksi merugikan okular (konjungtivitis, mata kering, keratitis), yang dapat mempengaruhi kemampuan pasien untuk mengemudi atau mengoperasikan mesin.
Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kehamilan
Studi non-klinis dengan afatinib tidak menunjukkan adanya teratogenisitas ketika tingkat dosis mematikan ibu tercapai (termasuk). Perubahan yang merugikan terbatas pada terjadinya tingkat dosis toksik yang signifikan (lihat [Farmakologi Toksikologi])
Tidak ada penelitian dengan afatinib pada wanita hamil. Oleh karena itu, potensi risiko terhadap manusia tidak diketahui. Wanita usia subur harus disarankan untuk menghindari kehamilan saat menerima afatinib. Kontrasepsi yang memadai harus digunakan selama pengobatan dan setidaknya selama 2 minggu setelah dosis terakhir. Jika afatinib digunakan selama kehamilan atau jika pasien hamil saat menerima afatinib, pasien harus diberitahu tentang potensi bahaya obat terhadap janin.
Menyusui
Berdasarkan data non-klinis (lihat [Farmakologi Toksikologi]), ada kemungkinan bahwa afatinib dapat diekskresikan ke dalam ASI manusia dan risiko yang terkait dengan menyusui anak tidak dapat dikecualikan. Para ibu harus disarankan untuk menghentikan pemberian ASI saat menerima pengobatan afatinib.
Kesuburan
Efek afatinib pada kesuburan manusia belum diteliti. Data toksikologi non-klinis yang tersedia telah mengidentifikasi efek pada organ reproduksi pada dosis yang lebih tinggi (lihat [Farmakologi Toksikologi]). Oleh karena itu, efek samping pengobatan afatinib pada kesuburan manusia tidak dapat dikecualikan.
[Dosis Pediatrik].
Keamanan dan kemanjuran afatinib belum diteliti pada pasien anak. Oleh karena itu, pengobatan dengan afatinib pada anak-anak atau remaja tidak dianjurkan.
[Penggunaan Geriatri].
Tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan usia, ras atau jenis kelamin pasien (lihat [Farmakokinetik]).
Interaksi Obat]
Interaksi dengan P-glikoprotein (P-gp)
Afatinib adalah substrat untuk P-gp berdasarkan data in vitro. Berdasarkan data klinis, pemberian bersamaan dengan inhibitor atau induser P-gp dapat mengubah paparan afatinib. Hasil uji coba interaksi obat mengkonfirmasi bahwa penghambat P-gp (misalnya ritonavir) dapat dengan aman diberikan bersama dengan afatinib selama diberikan bersamaan dengan atau setelah afatinib. Penghambat kuat P-gp (termasuk tetapi tidak terbatas pada ritonavir, siklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, verapamil, kuinidin, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, dan amiodaron) dapat meningkatkan paparan afatinib jika diberikan sebelum afatinib dan harus digunakan dengan hati-hati (lihat [DOSIS], [PRAKECAUTIONS] dan [FARMAKOLOGI]).
Penginduksi kuat P-gp (termasuk tetapi tidak terbatas pada rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, atau onikomisin) dapat mengurangi paparan afatinib. (Lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Farmakokinetik]).
Pengaruh makanan pada afatinib
Pemberian bersama afatinib dengan makanan berlemak tinggi menghasilkan penurunan yang signifikan dalam paparan afatinib, dengan perkiraan 50% penurunan Cmax dan perkiraan 39% penurunan AUC0-∞. Afatinib tidak boleh dikonsumsi bersama makanan (lihat [DOSIS] dan [FARMAKOLOGI]).
[Overdosis obat].
Gejala
Dosis tertinggi afatinib yang diteliti pada sejumlah pasien dalam uji klinis fase I adalah 160 mg sekali sehari selama 3 hari dan 100 mg sekali sehari selama 2 minggu. Reaksi merugikan pada dosis ini terutama dermatologis (ruam/jerawat) dan kejadian gastrointestinal (terutama diare). reaksi merugikan terkait overdosis pada 2 remaja sehat yang masing-masing menelan 360 mg afatinib (sebagai bagian dari dosis campuran) adalah mual, muntah, malaise, pusing, sakit kepala, sakit perut, dan peningkatan amilase (< 1,5 kali ULN). kedua subjek pulih dari kejadian merugikan ini. pemulihan.
Pengobatan
Tidak ada obat penawar khusus untuk overdosis afatinib. Bila dicurigai adanya overdosis, pemberian afatinib harus dihentikan dan terapi suportif diberikan.
Jika diindikasikan, afatinib yang tidak terserap dapat dihilangkan dengan cara diinduksi muntah atau lavage lambung.
[Farmakologi dan Toksikologi].
Efek farmakologis
Afatinib berikatan secara kovalen dengan daerah kinase EGFR (ErbB1), HER2 (ErbBB2) dan HER4 (ErbB4), menghambat autofosforilasi tirosin kinase secara ireversibel dan mengakibatkan downregulasi sinyal ErbB.
Pada konsentrasi yang dicapai oleh pasien, afatinib menghambat autofosforilasi dan menunjukkan efek penghambatan pada proliferasi in vitro dari beberapa garis sel yang mengekspresikan EGFR tipe liar, atau mengekspresikan mutasi delesi EGFR selektif ekson 19 atau mutasi ekson 21 L858R (termasuk beberapa garis sel yang mengekspresikan mutasi T790M sekunder). Selain itu, afatinib menghambat proliferasi garis sel HER2 yang mengekspresikan HER2 secara berlebihan secara in vitro. Pertumbuhan tumor dihambat oleh pemberian afatinib pada tikus telanjang pembawa tumor, yang modelnya mengekspresikan EGFR tipe liar atau HER2 secara berlebihan atau memiliki mutasi ganda EGFR L858R/7790M.
Studi Toksikologi
Uji toksisitas pemberian berulang: Dalam uji toksisitas pemberian oral berulang (26 minggu pada tikus dan 52 minggu pada anak babi), organ target utama adalah kulit (perubahan kulit, atrofi epitel, dan folikulitis pada tikus), saluran pencernaan (diare, erosi lambung, atrofi epitel pada tikus dan anak babi) dan ginjal (nekrosis papiler ginjal pada tikus). Perubahan ini dapat terjadi di bawah, di dalam atau di atas paparan pengobatan yang relevan secara klinis. Atrofi epitel yang dimediasi secara farmakologis terlihat di beberapa organ pada kedua spesies hewan.
Genotoksisitas: Afatinib positif pada satu strain bakteri di ujung atas kisaran respons dalam uji Ames; afatinib negatif dalam uji penyimpangan kromosom in vitro pada konsentrasi non-sitotoksik, uji mikronukleus sumsum tulang in vivo, uji komet in vivo dan uji mutagenisitas pada tikus MutaTM yang diberikan secara oral selama 4 minggu.
Toksisitas reproduksi: Dalam uji kesuburan, afatinib diberikan secara oral pada tikus jantan dan betina dengan dosis 4, 6 atau 8 mg/kg/hari. tikus jantan menunjukkan peningkatan insiden berkurangnya jumlah sperma atau azoospermia pada 6 mg/kg (kira-kira tingkat AUC pada dosis yang direkomendasikan untuk manusia 40 mg/hari) atau lebih tinggi, tetapi kesuburan secara keseluruhan tidak terpengaruh. Peningkatan ringan dalam jumlah luteal diamati pada wanita pada 8 mg / kg (sekitar 0,63 kali AUC pada dosis manusia yang direkomendasikan 40 mg / hari), disertai dengan peningkatan ringan dalam kehilangan pasca kedatangan karena penyerapan awal. Dalam uji toksisitas 4 minggu dosis berulang, bobot ovarium berkurang pada tikus betina di setiap kelompok dosis dan belum sepenuhnya pulih pada akhir periode pemulihan 2 minggu.
Dalam uji toksisitas perkembangan embrio-janin kelinci, kelinci hamil yang diberi afatinib pada 5 mg/kg (kira-kira 0,2 kali AUC pada dosis manusia yang direkomendasikan 40 mg/hari) atau lebih tinggi menunjukkan peningkatan kehilangan pasca kedatangan dan aborsi gestasional akhir pada hewan yang mengembangkan toksisitas maternal. Pada dosis 10 mg / kg (sekitar 0,7 kali AUC dari dosis manusia yang direkomendasikan 40 mg / hari), penurunan berat badan serasah dan peningkatan insiden pemendekan serasah, variasi visceral dan kulit diamati. Dalam uji toksisitas perkembangan embrio-janin tikus, variasi kerangka (termasuk pengerasan yang tidak lengkap atau tertunda) dan penurunan berat badan janin diamati pada 16 mg / kg (kira-kira dua kali AUC dari dosis yang direkomendasikan untuk manusia 40 mg / hari).
Hasil studi radiologi tikus menunjukkan bahwa afatinib dapat masuk ke dalam ASI, dengan konsentrasi rata-rata dalam ASI pada 1 jam dan 6 jam pasca-dosis sekitar 80 dan 150 kali konsentrasi plasma yang sesuai.
Karsinogenisitas: Uji karsinogenisitas belum dilakukan.
Fototoksisitas: Uji fototoksisitas 3T3 in vitro menunjukkan bahwa afatinib bersifat fototoksik.
Farmakokinetik]
Penyerapan dan distribusi
Konsentrasi darah maksimum (Cmax) afatinib diamati sekitar 2-5 jam setelah pemberian afatinib secara oral. Ada sedikit peningkatan yang tidak proporsional dalam nilai Cmax dan AUC0-∞ rata-rata untuk dosis afatinib mulai dari 20mg hingga 50mg. Paparan sistemik terhadap afatinib berkurang 50% (Cmax) dan 39% (AUC0-∞) ketika diberikan dengan makanan berlemak tinggi dibandingkan dengan keadaan puasa. Berdasarkan data farmakokinetik populasi dari uji klinis dengan berbagai jenis tumor, penurunan rata-rata AUCτ,ss sebesar 26% diamati ketika makanan dikonsumsi dalam waktu 3 jam sebelum atau 1 jam setelah pemberian afatinib. Oleh karena itu, makanan tidak boleh dikonsumsi setidaknya 3 jam sebelum dan setidaknya 1 jam setelah afatinib. (Lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI] dan [INTERAKSI OBAT]). Setelah pemberian afatinib, ketersediaan hayati relatif rata-rata adalah 92% (rasio rata-rata geometris AUC0-∞ yang dikoreksi) dibandingkan dengan larutan oral.
Secara in vitro, pengikatan afatinib ke protein plasma manusia sekitar 95%.
Metabolisme dan ekskresi
Afatinib memiliki respons metabolik enzimatik yang dapat diabaikan secara in vivo. Metabolit utama afatinib yang bersirkulasi adalah adduct kovalen protein.
Setelah pemberian 15 mg larutan oral afatinib, 85,4% dosis dipulihkan dalam feses dan 4,3% dalam urin. Senyawa induk afatinib menyumbang 88% dari dosis yang dipulihkan. Waktu paruh terminal yang jelas adalah 37 jam. Afatinib mencapai konsentrasi plasma kondisi-mapan dalam waktu 8 hari setelah beberapa dosis, menghasilkan akumulasi obat 2,77 kali lipat (AUC) dan 2,11 kali lipat (Cmax).
Penurunan fungsi ginjal
Afatinib diekskresikan melalui ginjal dalam waktu kurang dari 5% dari dosis tunggal. Keamanan, farmakokinetik dan kemanjuran afatinib belum dipelajari secara khusus pada pasien dengan gangguan ginjal. Berdasarkan data farmakokinetik populasi dari uji klinis pada berbagai jenis tumor, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang (lihat “Analisis farmakokinetik populasi pada populasi khusus” dan [Dosis]).
Gangguan hati
Afatinib terutama dieliminasi oleh ekskresi bilier/fekal. Setelah dosis tunggal afatinib 50 mg, subjek dengan gangguan hati ringan (Child Pugh kelas A) atau sedang (Child Pugh kelas B) terpapar pada tingkat yang sama dibandingkan dengan sukarelawan sehat. Hal ini konsisten dengan data farmakokinetik populasi dari uji klinis pada berbagai jenis tumor (lihat “Analisis farmakokinetik populasi pada populasi khusus”). Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal untuk pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang (lihat [DOSIS]). Farmakokinetik afatinib belum dipelajari pada pasien dengan insufisiensi hati yang parah (Child Pugh Class C) (lihat [Perhatian]).
Analisis farmakokinetik populasi pada populasi khusus
Analisis farmakokinetik populasi dilakukan pada 927 pasien kanker (764 dengan NSCLC) yang menerima monoterapi afatinib. Tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan untuk salah satu kovariat berikut yang diuji
Usia
Tidak ada efek signifikan dari usia (kisaran: 28-87 tahun) pada farmakokinetik afatinib yang diamati.
Berat badan
Paparan plasma (AUCτ,ss) meningkat 26% pada 1 pasien dengan berat badan 42 kg (persentil ke-2,5) dan menurun 22% pada 1 pasien dengan berat badan 95 kg (persentil ke-97,5) relatif terhadap 1 pasien dengan berat badan 62 kg (berat median dari keseluruhan populasi pasien).
Jenis kelamin
Paparan plasma (AUCτ,ss, dikoreksi untuk berat badan) adalah 15% lebih tinggi pada pasien wanita daripada pasien pria.
Etnisitas
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam farmakokinetik afatinib antara pasien Asia dan Kaukasia. Tidak ada perbedaan signifikan dalam farmakokinetik yang juga terdeteksi antara pasien Indian Amerika/Alaska Native atau pasien kulit hitam (berdasarkan data yang terbatas dari populasi ini, masing-masing 6 dan 9 dari 927 pasien dimasukkan dalam analisis).
Penurunan fungsi ginjal
Paparan afatinib meningkat secara moderat seiring dengan menurunnya klirens kreatinin (CrCL), yaitu paparan afatinib (AUCτ,ss) meningkat sebesar 13% dan 42% pada pasien dengan CrCL 60 atau 30 mL/menit, masing-masing, dibandingkan dengan pasien dengan CrCL 79 mL/menit (median CrCL untuk keseluruhan populasi pasien yang dianalisis), sedangkan pasien dengan CrCL 90 atau 120 mL/menit masing-masing memiliki paparan 6% dan 20% lebih rendah.
Gangguan fungsi hati
Tidak ada perubahan signifikan dalam paparan afatinib pada pasien dengan gangguan hati ringan dan sedang yang diidentifikasi oleh hasil tes fungsi hati yang abnormal.
Karakteristik pasien lainnya/faktor intrinsik
Karakteristik pasien lainnya/faktor intrinsik yang memiliki efek signifikan pada paparan afatinib termasuk: skor status fungsional ECOG, kadar dehidrogenase laktat, kadar alkali fosfatase dan kadar protein total. Efek individual dari kovariat ini tidak signifikan secara klinis.
Riwayat merokok, konsumsi alkohol atau metastasis hati tidak secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik afatinib.
Interaksi farmakokinetik
Protein pengangkut obat.
P-glikoprotein (P-gp)
Efek inhibitor dan induser P-glikoprotein pada afatinib
2 uji coba dilakukan untuk menilai efek ritonavir (penghambat kuat P-gp) pada farmakokinetik afatinib. Dalam satu percobaan, ketersediaan hayati relatif afatinib dipelajari ketika ritonavir (200 mg dua kali sehari selama 3 hari) diberikan bersamaan dengan atau 6 jam setelah dosis tunggal 40 mg afatinib. Ketersediaan hayati relatif afatinib adalah 119% (AUC0-∞) dan 104% (Cmax) bila diberikan bersamaan dengan ritonavir dan 111% (AUC0-∞) dan 105% (Cmax) bila ritonavir diberikan 6 jam setelah afatinib. Dalam uji coba 2, paparan afatinib meningkat 48% (AUC0-∞) dan 39% (Cmax) ketika ritonavir (200 mg dua kali sehari selama 3 hari) diberikan 1 jam sebelum dosis tunggal 20 mg afatinib (lihat [Dosis], [Perhatian], dan [Interaksi Obat]).
Praperlakuan (600 mg setiap hari selama 7 hari) dengan rifampisin, penginduksi P-gp yang kuat, mengurangi paparan plasma terhadap afatinib sebesar 34% (AUC0-∞) dan 22% (Cmax) setelah dosis tunggal 40 mg afatinib (lihat [Tindakan Pencegahan] dan [Interaksi Obat]).
Efek Afatinib pada substrat P-gp
Berdasarkan data uji coba in vitro, afatinib adalah penghambat moderat P-gp. Oleh karena itu, pengobatan afatinib tidak mungkin menyebabkan perubahan konsentrasi plasma substrat P-gp lainnya.
Protein resistensi kanker payudara (BCRP)
Penelitian in vitro telah menunjukkan afatinib sebagai substrat dan inhibitor protein transporter BCRP.
Sistem transporter penyerapan obat
Data in vitro menunjukkan bahwa interaksi obat-obat afatinib karena penghambatan transportasi OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 dan OCT3 tidak mungkin terjadi.
Enzim pemetabolisme obat.
Enzim sitokrom P450 (CYP)
Penginduksi dan penghambat enzim CYP pada afatinib
Data in vitro menunjukkan bahwa penghambatan atau induksi enzim CYP karena dosis bersamaan tidak mungkin menyebabkan interaksi obat-obat afatinib. Penelitian pada manusia telah menemukan efek yang dapat diabaikan dari reaksi metabolisme enzimatik pada metabolisme afatinib. Sekitar 2% dari dosis afatinib dimetabolisme melalui FMO3 dan jumlah N-demetilasi yang bergantung pada CYP3A4 terlalu rendah untuk diukur.
Aksi afatinib pada enzim CYP
Afatinib bukan inhibitor atau penginduksi enzim CYP. Oleh karena itu, afatinib tidak mungkin mempengaruhi metabolisme obat lain yang bergantung pada CYPase.
UDP-glukuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1)
Data in vitro menunjukkan bahwa interaksi obat-obat afatinib akibat penghambatan UGT1A1 tidak mungkin terjadi.
[Penyimpanan].
Segel dan simpan di bawah 30°C
Pengemasan
Kemasan aluminium-plastik, ditambah pengering, tas film laminasi luar, 10 tablet / piring / tas / kotak.
Tanggal kedaluwarsa
18 bulan
Standar Eksekusi
Nomor persetujuan】
[Pemegang Izin Pemasaran Obat
Nama Perusahaan: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Alamat: Zona Pengembangan Ekonomi dan Teknologi Lianyungang, Provinsi Jiangsu
Produsen
Nama Produsen: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.
Alamat Produksi: No. 8 Lushan Road, Zona Pengembangan Ekonomi dan Teknologi Lianyungang
Kode Pos: 222047
Layanan Pelanggan Tel: 4008285227 Senin hingga Jumat 9:00-17:00 (kecuali hari libur)
Alamat web: http://www.hansoh.cn