Kanker paru-paru memiliki tingkat kejadian dan kematian tertinggi dari semua jenis kanker di Tiongkok. Menurut survei oleh Pusat Kanker Nasional, pada tahun 2015, ada sekitar 787.000 kasus baru kanker paru-paru di Tiongkok, dengan tingkat kejadian 57,26 per 100.000.
Menurut klasifikasi histologis patologis, kanker paru-paru dapat dibagi menjadi dua jenis utama: kanker paru-paru sel kecil dan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC). Yang terakhir ini adalah jenis yang paling umum, terhitung 85% dari semua kanker paru-paru, dan memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun hanya 16%.
Target utama untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil adalah gen KRAS. Namun demikian, komunitas ilmiah telah mencoba selama lebih dari 30 tahun untuk menemukan obat untuk “mematahkannya”. Sampai baru-baru ini, obat yang ditargetkan yang disebut sotolacib diperkenalkan dan hasil uji klinis fase 2-nya diterbitkan dalam New England Journal of Medicine, salah satu jurnal medis terkemuka di dunia.
Bagaimana cara mengatasi gen KRAS?
Di antara ribuan mutasi genetik yang sering menyertai kanker, hanya beberapa gen, yang disebut “gen pendorong”, yang merupakan protagonis utama dari “pemberontakan” seluler ini.
KRAS adalah gen pendorong yang penting dan merupakan onkogen yang paling sering bermutasi pada kanker manusia. Mutasi KRAS juga dikaitkan dengan resistensi terhadap terapi yang ditargetkan dan hasil yang buruk.
Gen pendorong inilah yang merupakan target obat untuk terapi kanker yang ditargetkan. Dengan mengidentifikasi sel tumor yang membawa gen pendorong yang bermutasi ini, obat yang ditargetkan dapat memblokir jalur pensinyalan, menghambat dan membunuh sel tumor dengan ketepatan yang lebih besar dan efek samping yang lebih sedikit daripada radioterapi tradisional, dan secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pasien dengan kanker paru-paru sel non-kecil stadium lanjut.
Meskipun telah dilakukan upaya ilmiah selama lebih dari 30 tahun, kurangnya struktur yang jelas pada permukaan protein KRAS untuk mengikat molekul obat telah membuat obat ‘tak tersentuh’. Mengetahui siapa “pemimpin” pemberontakan, Anda tidak bisa mematahkannya, jadi tidak heran jika para ilmuwan enggan menjulukinya sebagai gen pendorong yang “tidak dapat disembuhkan”.
Akhirnya, obat kanker pertama di dunia untuk mutasi KRAS, sotolacib, lahir, memberikan dorongan bagi industri pengembangan obat yang sudah lama tidak aktif. Ternyata para ilmuwan telah menemukan alur permukaan yang tidak mencolok dalam protein KRAS, dan sotolacib mampu mengikatnya, menjaga ‘kakak besar’ tetap terkendali dan memadamkan ‘pemberontakan’ sel kanker. Selain itu, efek ini tidak dapat dipulihkan, membuat obat ini lebih manjur dan selektif.
Uji klinis fase 2, 80% tumor pasien menyusut
Menyusul hasil yang menjanjikan dari uji klinis Fase 1, uji coba Fase 2 terus mengeksplorasi kemanjuran dan keamanan monoterapi sotolacib pada pasien dengan kanker paru-paru sel kecil non-sel kecil yang bermutasi KRAS p.G12C bermutasi lokal atau metastasis.
Secara khusus, 128 pasien dengan kanker paru-paru sel non-kecil stadium lanjut atau metastasis lokal yang membawa mutasi KRAS p.G12C dan telah menerima kemoterapi atau kemoterapi yang dikombinasikan dengan imunoterapi didaftarkan dalam uji coba ini. Pasien menerima sotolacib pada 960 mg secara oral sekali sehari dan dilanjutkan sampai terjadi perkembangan penyakit, terjadi efek samping yang tidak dapat diterima, atau pasien menarik informed consent.
Pada tanggal 15 Maret 2021, median durasi pengobatan untuk pasien ini adalah 5,5 bulan. Para peneliti menilai remisi tumor dengan CT atau MRI yang disempurnakan dengan kontras dan menemukan tingkat remisi objektif sebesar 37,1%, durasi remisi rata-rata 11,1 bulan, kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata 6,8 bulan dan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata 12,5 bulan. Selain itu, sebagian besar pasien (80,6%) mencapai penyusutan tumor dan kontrol penyakit.
Dalam hal keamanan, efek samping terkait pengobatan terjadi pada 88 dari 126 pasien (69,8%), di mana 26 di antaranya adalah kejadian kelas 3 yang lebih serius (19,8%) atau kejadian kelas 4 (0,8%). Efek samping yang paling umum termasuk diare, mual, kelelahan, dan peningkatan kadar alanin aminotransferase atau aspartat aminotransferase.
Dalam uji coba fase 2 ini, sotolacib memberikan manfaat klinis yang tahan lama bagi pasien tanpa sinyal keselamatan baru. Sementara itu, uji coba fase 3 yang membandingkan sotolacib dengan obat kemoterapi sedang berlangsung. Sotolacib sekarang menjadi obat target pertama yang disetujui FDA untuk pengobatan lini kedua mutasi gen KRAS pada kanker paru-paru sel non-kecil.
Dengan menerjemahkan informasi genetik yang kompleks ke dalam pilihan pengobatan kanker yang dapat ditindaklanjuti, pengobatan presisi menawarkan harapan untuk kelangsungan hidup jangka panjang pasien dengan kanker stadium lanjut.