Terapi obat untuk kanker paru-paru termasuk kemoterapi, terapi target molekuler dan imunoterapi. Kemoterapi dibagi menjadi kemoterapi neoadjuvant, adjuvant dan paliatif, yang harus diberikan di bawah bimbingan ahli onkologi medis dan dengan indikasi klinis yang ketat. Kemoterapi harus mempertimbangkan tahap penyakit pasien, kondisi fisik, efek samping, kualitas hidup dan keinginan pasien, dan menghindari pengobatan yang berlebihan atau kurang. Kemanjuran kemoterapi harus segera dinilai, efek samping harus dipantau dan dicegah secara ketat, dan obat dan/atau dosis harus disesuaikan sebagaimana mestinya. Terapi yang ditargetkan secara molekuler memerlukan identifikasi status mutasi dan panduan terapi yang ditargetkan berdasarkan pengetikan molekuler. Dalam beberapa tahun terakhir, imunoterapi, yang diwakili oleh penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh seperti antibodi monoklonal PD-1 atau antibodi monoklonal PD-L1, telah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup pasien kanker paru-paru. Beberapa antibodi monoklonal PD-1 dan/atau antibodi monoklonal PD-L1 telah disetujui dan dipasarkan untuk pengobatan NSCLC dan SCLC stadium lanjut dan stadium lanjut lokal, dengan lebih banyak indikasi klinis yang masih dieksplorasi.
Terapi obat untuk NSCLC stadium lanjut
(1) Terapi obat lini pertama: Untuk pasien dengan gen pendorong negatif, rejimen dua obat yang mengandung platinum adalah rejimen kemoterapi lini pertama standar. Untuk pasien dengan kanker non-kuamosa, kemoterapi dapat dikombinasikan dengan terapi anti-vaskular, seperti bevacizumab atau protein penghambat endotel vaskular. Kemoterapi yang mengandung platinum dua obat berdasarkan karilizumab, pablizumab, tirelizumab, sindilizumab, atau atelelizumab yang dikombinasikan dengan pemetrexed direkomendasikan. Untuk karsinoma skuamosa, direkomendasikan pablizumab, tirelizumab yang dikombinasikan dengan paclitaxel atau sindilizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi dua obat yang mengandung platinum gemcitabine. Jika pasien PD-L1 positif (TPS ≥ 1), monoterapi pabrolizumab layak dilakukan, di mana manfaat imunoterapi lebih signifikan pada pasien dengan ekspresi PD-L1 tinggi (TPS ≥ 50). Pasien dengan ekspresi PD-L1 tinggi (TC ≥ 50 atau IC ≥ 10) juga dapat menerima monoterapi atelelizumab. Untuk pasien dengan gen pendorong positif, seperti mutasi EGFR
(termasuk delesi ekson 19, ekson 21 L858R dan L861Q, ekson 18 G719X, dan ekson 20 S768I), terapi penghambat tirosin kinase reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR-TKI) dapat dipilih untuk pasien dengan gen pendorong positif, seperti mutasi EGFR (termasuk delesi ekson 19, ekson 21 L858R dan L861Q, ekson 18 G719X, dan ekson 20 S768I). Ini termasuk gefitinib, erlotinib, erlotinib, daclotinib, afatinib atau oseltinib. Pasien dengan gen fusi ALK positif dapat diobati dengan alectinib, ceritinib atau crizotinib, dan pasien dengan gen fusi ROS1 positif dapat diobati dengan crizotinib. Untuk pasien dengan mutasi lompatan C-met14 yang tidak toleran terhadap kemoterapi, sevolitinib adalah pilihan. Opsi pengobatan saat ini dirinci dalam Tabel 2 dan 3.
Tabel 2 Kemoterapi lini pertama yang umum dan rejimen kemoterapi-imunoterapi untuk kanker paru-paru bukan sel kecil
Tabel 3 Terapi anti-vaskular, imunoterapi dan terapi yang ditargetkan yang biasa digunakan untuk kanker paru-paru bukan sel kecil
Terapi pemeliharaan adalah pilihan bagi pasien yang telah mencapai kontrol penyakit (remisi lengkap, remisi parsial atau stabil) setelah terapi lini pertama. Obat berbasis bukti saat ini untuk perawatan pemeliharaan dengan obat yang sama adalah pemetrexed (non-skuamosa), bevacizumab (non-skuamosa) dan gemcitabine, dengan siklus yang direkomendasikan selama 2 tahun untuk penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh tanpa adanya perkembangan penyakit dan efek samping yang tidak dapat ditoleransi; obat berbasis bukti untuk perawatan pemeliharaan dengan peralihan obat adalah pemetrexed (non-skuamosa), dan untuk mutasi sensitif gen EGFR Pasien dengan mutasi EGFR-sensitif dapat memilih EGFR-TKI untuk terapi pemeliharaan.
(2) Terapi obat lini kedua: pilihan kemoterapi termasuk docetaxel dan pemetrexed; obat yang ditargetkan secara molekuler untuk pasien dengan mutasi EGFR, fusi ALK atau fusi ROS1; pilihan imunoterapi termasuk nabumetinumab.
Untuk pasien dengan mutasi driver positif, obat yang ditargetkan secara molekuler harus diprioritaskan pada terapi lini kedua jika obat tersebut tidak digunakan pada terapi lini pertama dan terapi pemeliharaan; untuk pasien yang resisten terhadap EGFR-TKI lini pertama dan positif untuk mutasi EGFR T790M, EGFR-TKI generasi ketiga seperti oseltinib, ametinib atau vomitinib harus diprioritaskan pada terapi lini kedua. Untuk pasien fusi-positif ALK yang mengalami resistansi setelah pengobatan lini pertama dengan crizotinib, pengobatan lini kedua dengan ceritinib atau aletinib dapat menjadi pilihan. Dalam kasus perkembangan oligometastatik atau SSP setelah resistensi terhadap terapi target molekuler lini pertama, terapi yang ditargetkan dapat dilanjutkan dalam kombinasi dengan terapi lokal, seperti radioterapi atau pembedahan. Untuk pasien yang resisten terhadap EGFR-TKI atau ALK inhibitor lini pertama, pengobatan lini kedua juga dapat didasarkan pada status kinerja Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) pasien untuk rejimen yang mengandung platinum dua obat atau rejimen kemoterapi agen tunggal untuk kanker non-skuamosa. Dalam kasus kanker non-skuamosa, agen anti-vaskular seperti bevacizumab dapat ditambahkan ke rejimen ini.
Kemoterapi harus diprioritaskan untuk pasien dengan gen pendorong negatif dan afatinib untuk pasien tanpa gen pendorong dan dengan tipe histologis skuamosa (Tabel 3).
(Tabel 3).
Immune checkpoint inhibitor dapat menjadi pilihan bagi pasien NSCLC setelah kegagalan dua obat yang mengandung platinum dalam kombinasi dengan kemoterapi/terapi bertarget.
(3) Terapi obat lini ketiga: Pilihan untuk berpartisipasi dalam uji klinis, terapi lini ketiga juga dapat mencakup penghambat tirosin kinase reseptor VEGF sebagai agen oral tunggal atau, jika tidak ada penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh yang digunakan pada lini pertama atau kedua, pertimbangkan nabritumomab. Pengobatan lini ketiga berbasis bukti saat ini dengan inhibitor tirosin kinase reseptor VEGF termasuk anlotinib.
(4) NSCLC stadium lanjut atau metastatik lokal dengan mutasi lompatan MET ekson 14 yang telah mengalami kemajuan setelah kemoterapi atau tidak toleran terhadap kemoterapi standar yang mengandung platinum dapat diobati dengan sevolitinib; NSCLC stadium lanjut atau metastatik lokal dengan fusi gen RET yang sebelumnya telah menerima kemoterapi yang mengandung platinum dapat diobati dengan pratinib. Untuk mutasi pendorong lainnya, seperti mutasi BRAF V600E dan fusi NTRK, obat baru yang ditargetkan telah diuji dalam uji klinis dengan kemanjuran yang baik, sehingga pasien dengan mutasi yang langka didorong untuk berpartisipasi dalam uji klinis yang sesuai dan dapat dipertimbangkan untuk pengobatan dalam situasi klinis yang sesuai.
Tabel 4 Pilihan pengobatan lini kedua yang umum untuk kanker paru-paru bukan sel kecil
Terapi obat untuk NSCLC yang tidak dapat direseksi dengan pembedahan
Kombinasi radioterapi dan kemoterapi direkomendasikan, dengan radioterapi bersamaan atau berurutan tergantung pada keadaan. Agen kemoterapi yang direkomendasikan untuk pengobatan bersamaan adalah etoposide yang dikombinasikan dengan cisplatin (EP) atau carboplatin (EC), pemetrexed yang dikombinasikan dengan cisplatin atau carboplatin, paclitaxel atau docetaxel yang dikombinasikan dengan platinum. Kemoterapi terapi berurutan adalah cisplatin + etoposide, cisplatin + paclitaxel, cisplatin + docetaxel, cisplatin atau karboplatin + pemetrexed (kanker paru-paru sel kecil non-skuamosa). Diskusi tim multidisiplin untuk mengevaluasi kemungkinan pembedahan pada pasien dengan penyakit menurun setelah terapi induksi dan mempertimbangkan pembedahan jika reseksi lengkap dapat dicapai. Pasien dengan NSCLC stadium III yang tidak mengalami perkembangan penyakit setelah radioterapi bersamaan dan tidak dapat menerima reseksi radikal dapat dipertimbangkan untuk terapi dulcolizumab sekuensial selama 1 tahun.
Terapi obat perioperatif untuk NSCLC
Kemoterapi ajuvan pasca-operasi: 4 siklus kemoterapi ajuvan pasca-operasi direkomendasikan untuk NSCLC stadium II-III yang telah direseksi sepenuhnya dengan rejimen dua obat yang mengandung platinum. Kemoterapi ajuvan dimulai ketika kondisi fisik pasien sebagian besar telah kembali normal setelah pembedahan, biasanya 4-6 minggu setelah pembedahan, dan direkomendasikan paling lambat 3 bulan setelah pembedahan.
Kemoterapi neoadjuvan: Dua hingga tiga siklus kemoterapi neoadjuvan praoperasi dengan agen ganda yang mengandung platinum dapat diindikasikan untuk NSCLC stadium III yang dapat direseksi. Efikasi harus segera dinilai, dan efek samping harus dipantau dan dikelola untuk menghindari komplikasi bedah tambahan. Pembedahan biasanya dilakukan 2 hingga 4 minggu setelah selesainya kemoterapi. Kemoterapi ajuvan pasca-operasi harus dilanjutkan atau disesuaikan sesuai toleransi pasien jika efektif, atau disesuaikan jika tidak, tergantung pada stadium pra-operasi dan kemoterapi neoadjuvan yang efektif. Total 4 siklus kemoterapi perioperatif direkomendasikan.
Imunoterapi perioperatif: Ada bukti bahwa kemoterapi yang mengandung platinum yang dikombinasikan dengan antibodi monoklonal PD-1 neoadjuvan atau terapi adjuvan antibodi monoklonal PD-L1 pasca operasi dapat meningkatkan tingkat remisi lengkap atau memperpanjang kelangsungan hidup bebas kambuh, dan pasien didorong untuk berpartisipasi dalam uji klinis imunoterapi perioperatif.
Terapi obat untuk SCLC
(1) Pengobatan lini pertama: lobektomi + diseksi kelenjar getah bening hilar dan mediastinum dengan kemoterapi ajuvan pascaoperasi direkomendasikan untuk kanker paru sel kecil stadium terbatas T1 hingga 2N0. Di luar T1 hingga 2N0, kombinasi radioterapi dan kemoterapi direkomendasikan untuk kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas. Regimen kemoterapi yang direkomendasikan adalah etoposide dikombinasikan dengan cisplatin (EP) atau etoposide dikombinasikan dengan carboplatin (EC). Kemoterapi atau kombinasi kemoterapi (rejimen EP atau EC) dengan imunoterapi, seperti antibodi monoklonal PD-L1, direkomendasikan untuk kanker paru-paru sel kecil stadium luas, dan radioterapi atau perawatan lokal lainnya direkomendasikan bagi mereka yang memiliki gejala lokal atau metastasis otak. Regimen kemoterapi yang direkomendasikan adalah EP, EC, irinotecan dikombinasikan dengan cisplatin (IP), irinotecan dikombinasikan dengan carboplatin (IC) atau etoposide dikombinasikan dengan lopressor (EL).
(2) Regimen lini kedua: mereka yang kambuh atau mengalami kemajuan dalam waktu 6 bulan setelah kemoterapi lini pertama dapat diobati dengan topotecan, irinotecan, gemcitabine, vincristine, temozolomide, atau paclitaxel; mereka yang kambuh atau mengalami kemajuan setelah 6 bulan dapat diobati dengan rejimen awal. Pasien didorong untuk berpartisipasi dalam uji klinis obat baru.
(3) Pilihan pengobatan lini ketiga: pilih anlotinib atau berpartisipasi dalam uji klinis.
Prinsip kemoterapi untuk kanker paru-paru
(1) Kemoterapi tidak direkomendasikan untuk pasien kanker paru dengan KPS2, dan mungkin santai untuk pasien SCLC.
(2) Pasien kanker paru dengan sel darah putih <3,0×109/L, neutrofil <1,5×109/L, trombosit <100×109/L, sel darah merah <2×1012/L, dan hemoglobin <80g/L pada prinsipnya tidak boleh diobati dengan kemoterapi.
(3) Pada prinsipnya, kemoterapi tidak dianjurkan untuk pasien dengan kelainan fungsi hati atau ginjal yang parah, dan/atau kelainan parah pada parameter laboratorium, atau mereka yang mengalami komplikasi parah, infeksi, demam, atau kecenderungan perdarahan.
(4) Penghentian atau perubahan rejimen harus dipertimbangkan dalam kasus-kasus berikut: jika lesi berkembang setelah 2 minggu pengobatan atau memburuk lagi selama periode istirahat dari siklus kemoterapi, rejimen asli harus dihentikan dan rejimen alternatif harus digunakan sebagaimana mestinya; jika efek samping kemoterapi mencapai tingkat 3 sampai 4 dan menimbulkan ancaman yang signifikan terhadap kehidupan pasien, obat harus dihentikan dan rejimen harus disesuaikan pada pengobatan berikutnya; jika terjadi komplikasi serius, obat harus dihentikan dan rejimen harus disesuaikan pada pengobatan berikutnya. Jika terjadi komplikasi serius, obat harus dihentikan dan rejimen pengobatan harus disesuaikan untuk pengobatan berikutnya.
(5) Standardisasi dan individualisasi rejimen pengobatan harus ditekankan. Persyaratan dasar kemoterapi harus dipahami. Selain obat antiemetik yang biasa, obat platinum selain karboplatin perlu dihidrasi dan diuretik. Pemantauan ketat parameter darah dan biokimia rutin setelah kemoterapi.
Kemanjuran kemoterapi dievaluasi menurut kriteria RECIST.