Riwayat alamiah infeksi HBV pada manusia memiliki tiga tahap: 1. fase replikasi tinggi dari toleransi imun, yang ditandai dengan tingkat titer HBsAg yang tinggi dan stabil dalam darah dan hampir selalu terdeteksi HBeAg dan HBVDNA, dan adanya replikasi HBV di hati, tetapi tidak ada MHC (major histocompatibility complex) pada membran hepatosit, juga dikenal sebagai Molekul antigen leukosit manusia (HLA) diekspresikan, dan gen yang mengontrol kemampuan respons kekebalan tubuh terutama ditemukan dalam MHC. 2. Fase replikasi rendah selama respons aktif, ketika antigen HLA diekspresikan secara signifikan pada membran hepatosit dan sistem kekebalan diaktifkan sampai batas tertentu, dimanifestasikan oleh peningkatan kadar transaminase serum, ketika molekul MHC diaktifkan dan memainkan peran antivirus tertentu; 3. Fase replikasi rendah (non-)replikasi setelah respons aktif, ketika sebagian besar terjadi integrasi HBV dan hepatosit, dan HBV menggunakan struktur hepatosit inang untuk replikasi, tetapi tidak HBV menggunakan struktur hepatosit inang untuk replikasi tetapi tidak mengganggu metabolisme hepatosit. Singkatnya, prasyarat untuk konversi hepatitis B adalah bahwa harus ada aktivasi sistem kekebalan tubuh (yaitu fungsi hati yang abnormal). Adanya fungsi hati yang abnormal terlebih dahulu, diikuti dengan terapi penurun enzim normal dan kemudian terapi konversi juga tidak efektif.