Diagnosis dan pengobatan cedera hati terkait obat
Rumah Sakit Renji, Fakultas Kedokteran Universitas Jiaotong Shanghai
Mao Yimin
Obat-obatan adalah pedang bermata dua, meskipun secara klinis efektif dalam mengobati penyakit, namun juga bisa berbahaya bagi kesehatan manusia melalui efek sampingnya. Karena obat baru sedang dikembangkan dan dipasarkan untuk penggunaan klinis, paparan manusia terhadap berbagai jenis obat telah meningkat secara signifikan, dan oleh karena itu, keamanan obat telah mendapat perhatian yang semakin meningkat. Hati adalah organ utama untuk metabolisme obat dan juga merupakan organ target utama untuk kerusakan obat. Cedera hati terkait obat termasuk dalam kategori reaksi obat yang merugikan, yang mengacu pada kerusakan hati langsung atau tidak langsung dari berbagai tingkat yang disebabkan oleh obat itu sendiri atau metabolitnya selama penerapan dosis terapeutik obat. Mao Yimin, Departemen Gastroenterologi, Rumah Sakit Renji Shanghai
I. Epidemiologi
Insiden cedera hati akibat obat adalah yang kedua setelah kerusakan kulit dan selaput lendir akibat obat dan demam obat. Di Eropa dan Amerika Serikat, cedera hati akibat obat menyumbang sekitar 2%-5% pasien rawat inap dengan ikterus dan 10% pasien rawat inap dengan “hepatitis akut”; pada pasien usia lanjut dengan penyakit hati, cedera hati akibat obat dapat mencapai lebih dari 20%; di Eropa dan Amerika Serikat, sekitar 30%-40% gagal hati akut disebabkan oleh obat-obatan. Menurut statistik dari Amerika Serikat pada tahun 2001, ada sekitar 2000 kasus gagal hati akut setiap tahun, lebih dari 50% di antaranya disebabkan oleh obat-obatan, 36% di antaranya adalah obat antiinflamasi non-steroid, dan 16% di antaranya disebabkan oleh cedera hati idiosinkratik. Ada kekurangan informasi epidemiologi yang sesuai di Tiongkok.
II. Faktor predisposisi
Faktor kerentanan yang paling umum dari perspektif tuan rumah termasuk usia tua atau masa kanak-kanak, jenis kelamin perempuan, latar belakang genetik, status gizi, penyalahgunaan alkohol dan diabetes gabungan, gagal ginjal, infeksi HIV dan penyakit hati lainnya. Dari perspektif obat, faktor kerentanan sering kali mencakup dosis obat, reaksi terhadap obat lain, dan kombinasi beberapa obat. Jika Anda sudah memiliki satu atau lebih faktor kerentanan, Anda harus mempertimbangkan dengan hati-hati saat memilih obat dan menghindari penggunaan obat yang dapat meningkatkan hepatotoksisitas.
Ketiga, metabolisme obat dan faktor-faktor yang mempengaruhinya
Metabolisme obat dalam tubuh dibagi menjadi dua fase. Fase pertama adalah reaksi oksidasi, terutama melibatkan sistem sitokrom P450, yang memetabolisme obat yang tidak larut dalam lemak non-polar menjadi metabolit yang larut dalam air yang mengandung gugus kutub melalui oksidasi, reduksi, dan hidrolisis; fase kedua adalah reaksi pengikatan, yang melibatkan glukuronidase dan glutation, yang memetabolisme metabolit di atas menjadi metabolit yang sangat larut dalam air yang dapat dengan mudah diekskresikan.
Sitokrom P450 (CYP450) oksidase adalah enzim hati yang paling penting yang terlibat dalam metabolisme obat dan memiliki banyak isozim. 28 isozim CYP manusia telah diidentifikasi, terutama di mitokondria, mikrosom, atau keduanya. CYP450 memiliki perbedaan individu yang signifikan dan memiliki polimorfisme genetik yang cukup besar. Karena polimorfisme genetik, fenotipe metabolisme obat berbeda, yaitu tipe metabolisme kuat (normal) (EM), tipe metabolisme lemah (lambat) (PM), tipe metabolisme menengah (IM) dan tipe metabolisme ultra-cepat (UM), dan area di bawah kurva (AUC) PM bisa 10-100 kali lebih tinggi daripada EM, dan efek samping dapat terjadi dengan dosis biasa, yang harus diperhitungkan secara klinis. Oleh karena itu, polimorfisme genetik CYP450 secara langsung mempengaruhi jalur metabolisme dan tingkat metabolisme obat, sehingga mempengaruhi kemanjuran dan keamanan obat.
Saat ini, diketahui bahwa lebih dari 90% metabolisme dan detoksifikasi obat dilakukan di CYP450 mikrosomal hati, di mana CYP1, 2 dan 3 menyumbang lebih dari 70% dari total CYP450 di hati, terutama memetabolisme racun eksogen (obat-obatan dan racun) dan kurang dilestarikan; CYP4 terutama memetabolisme zat endogen dan sangat spesifik dan dilestarikan.
Perbedaan individu, diet, alkohol, merokok, susu sapi (Ca ++), teh (asam tanat) dan interaksi obat adalah faktor utama yang mempengaruhi metabolisme obat.
IV. Mekanisme cedera hati terkait obat
Cedera hati terkait obat dapat dibagi menjadi dua jenis: dapat diprediksi dan tidak dapat diprediksi. Yang pertama terutama disebabkan oleh efek toksik langsung dari obat; yang kedua dapat dibagi menjadi kelainan metabolik dan reaksi alergi sesuai dengan mekanisme terjadinya, yaitu atopi metabolik dan alergi. Mekanisme cedera hati yang diinduksi obat terutama meliputi gangguan membran sel, depresi empedu, kerusakan yang disebabkan oleh metabolit dari aktivasi CYP450, aktivasi respon imun dengan membentuk antigen target, induksi apoptosis oleh aktivasi TNFα dan kerusakan mitokondria. Kerusakan mitokondria adalah peristiwa umum awal dalam kerusakan seluler yang disebabkan oleh obat dan toksin, dan stres oksigen terlibat dalam patogenesis kerusakan obat langsung, kerusakan yang dimediasi kekebalan tubuh, dan kerusakan spesifik metabolisme.
V. Gambaran klinis
Secara klinis, cedera hati yang diinduksi obat melibatkan hampir semua jenis cedera hati, termasuk cedera sel parenkim akut atau kronis, depresi bilier, steatosis, fibrosis hati, sirosis, lesi vaskular, tumor jinak dan ganas, dll. Presentasi klinis cedera hati terkait obat bervariasi dari perubahan biokimia ringan tanpa gejala pada fungsi hati hingga gagal hati fulminan akut atau bahkan kematian, dan biasanya terkait dengan jenis obat yang merusak hati dan mekanisme berbeda yang menyebabkan cedera hati. Cedera hati terkait obat akut juga dapat muncul dengan manifestasi ekstra-hati seperti demam, ruam, anemia hemolitik, kerusakan sumsum tulang, kerusakan ginjal, ulkus gastrointestinal, pankreatitis, dan eosinofilia dan limfositosis.
Kelainan fungsi hati yang disebabkan oleh penyakit hati terkait obat dapat diklasifikasikan sebagai cedera hepatoseluler, depresi bilier atau campuran. Pada tipe cedera hepatoseluler, ALT ≥3×ULN atau ALT/AKP ≥5. Gambaran klinisnya adalah peningkatan ALT dan AST yang signifikan, sementara ALP mungkin normal atau sedikit meningkat, dan bilirubin mungkin meningkat dalam derajat yang berbeda-beda. AKP ≥ 2 x ULN atau ALT/AKP ≤ 2 dikenal sebagai depresi bilier. Manifestasi klinis, tanda, dan manifestasi laboratoriumnya mirip dengan lumpur bilier intrahepatik, obstruksi bilier ekstrahepatik, dan kolangitis akut. Gambaran klinis meliputi peningkatan AKP, GGT, 5′-nukleotidase dan indikator cedera saluran empedu lainnya seperti asam empedu, transaminase yang sedikit meningkat, garam empedu, lipoprotein X dan kolesterol yang meningkat, dan antibodi anti-mitokondria negatif. Manifestasi klinis termasuk penyakit kuning, ruam dan gejala yang mencerminkan berbagai tingkat kerusakan hati yang substansial, termasuk anoreksia, kelelahan, nyeri epigastrium, gatal-gatal, nyeri tekan perut bagian kanan atas dan hepatomegali, dengan gatal-gatal yang merupakan gejala kolestasis yang lebih spesifik dan terjadi pada 20-50% pasien yang mengalami penyakit kuning. Bentuk campuran, dengan ALT/AKP = 2-5, ditandai oleh kerusakan hepatoseluler dan akumulasi empedu.
Pada tahun 1975, Hyman Zimmerman mengusulkan aturan Hy, yang menyatakan bahwa cedera hati terkait obat dengan ALT ≥3ULN + TBil ≥2ULN dapat mengakibatkan tingkat kematian hingga 10% bahkan jika obat dihentikan tanpa adanya obstruksi bilier. Aturan ini adalah standar referensi FDA untuk mengevaluasi hepatotoksisitas dalam pengembangan obat baru. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa aturan Hy,s ALT ≥3ULN kurang spesifik dan bahwa penambahan TBil ≥2ULN meningkatkan spesifisitas tetapi tidak terlalu sensitif. Baru-baru ini, telah divalidasi bahwa AST + TBil lebih berharga untuk menilai hasil klinis dan prognosis transplantasi hati.
IV.
Penyakit hati yang berhubungan dengan obat sering salah didiagnosis atau terlewatkan karena variasi yang luas dalam waktu untuk onset, hubungan berbahaya antara presentasi klinis dan penggunaan obat, kurangnya pemahaman dokter tentang keamanan obat, dan adanya kondisi klinis lain atau faktor yang menyebabkan cedera hati. Diagnosis klinis penyakit hati terkait obat biasanya memerlukan kriteria dasar berikut ini: (1) riwayat pajanan obat dan masa inkubasi yang konsisten dengan itu, yang bervariasi sesuai dengan jenis hepatotoksisitas obat, mulai dari 1-5 minggu pada kasus spesifik imun hingga beberapa minggu, bulan atau lebih dari satu tahun pada kasus spesifik metabolisme; (2) pengecualian penyebab atau penyakit lain yang menyebabkan kerusakan hati atau kelainan fungsi hati; (3) setelah diagnosis penyakit hati terkait obat dibuat, penting untuk menghentikan obat setelah penghentian obat tersebut. (3) Setelah diagnosis penyakit hati terkait obat dibuat, ALT serum harus mulai menurun secara bertahap setelah 8 hari dan berhenti meningkat dalam waktu 30 hari setelah penghentian obat, dan indikator fungsi hati serum lainnya juga harus membaik. Kriteria untuk diagnosis penyakit hati terkait obat meliputi: (1) manifestasi ekstra-hati seperti demam, ruam, artralgia atau pembesaran kelenjar getah bening, dll., dan dengan adanya vaskulitis sistemik; (2) gambaran darah yang menunjukkan eosinofilia (>6%), pseudomonositosis, dll.; (3) tes imunologi, seperti tes penghambatan pergerakan makrofag (atau leukosit) dan/atau tes transformasi limfosit dengan adanya sel yang peka terhadap obat; (4) penyakit hati terkait obat positif. (4) perubahan histologis yang menunjukkan penyakit hati yang diinduksi obat, yang dapat muncul sebagai zona nekrosis lobulus hati atau alveoli, hati berlemak mikrovesikuler, infiltrasi eosinofilik, lumpur empedu sederhana, lesi saluran empedu yang merusak, lesi kerusakan pembuluh darah hati, dan hepatitis granulomatosa; (5) sesekali penyakit yang cepat kambuh yang dipicu oleh pemberian kembali obat.
Saat ini, tidak ada kriteria diagnostik yang seragam dan diterima untuk penyakit hati terkait obat. Identifikasi apakah cedera hati disebabkan oleh faktor farmakologis mengikuti kriteria evaluasi Karach dan Lasagna, yaitu apakah urutan kronologis pemberian obat dan kemunculan reaksi masuk akal, apakah reaksi terhadap obat telah dilaporkan sebelumnya, hasil dari penarikan obat setelah reaksi terjadi, kemunculan dosis ulang setelah gejala reaksi hilang, dan apakah ada penyebab lain atau faktor perancu. Kriteria diagnostik yang lebih umum digunakan termasuk Skala Diagnostik Maria, Skala Danan Modifikasi dan Skala Modifikasi DDW Jepang 2004.
V. Perawatan
Penghentian segera obat yang merusak hati dan obat yang dicurigai adalah andalan pengobatan untuk penyakit hati yang diinduksi oleh obat, dan sebagian besar cedera hati ringan yang diinduksi oleh obat dapat dipulihkan dalam jangka pendek. Namun, jika obat perusak hati yang digunakan untuk mengobati penyakit yang mendasari tidak dapat dihentikan atau bahkan diganti dengan obat lain, maka perlu untuk mempertimbangkan pro dan kontra dan mengurangi dosis obat dan mengubah penggunaan obat untuk mencapai kontrol yang efektif dari penyakit yang mendasari sambil meminimalkan tingkat kerusakan hati.
Pengobatan andalan untuk cedera hati yang berhubungan dengan obat adalah promosi pembersihan obat dari tubuh dan pemilihan penawar non-spesifik dan spesifik.
Pada pasien yang sakit kritis atau mereka yang mengalami gagal hati, terapi suportif intensif dan manajemen agresif gagal hati dapat dipertimbangkan, termasuk dukungan hati buatan dan transplantasi hati.
VI. Pandangan
Hepatotoksisitas obat merupakan masalah klinis yang terus berkembang, dan peningkatan perhatian dan penelitian di bidang ini sangat penting untuk memastikan keamanan obat, dan untuk memberikan peringatan dini untuk memprediksi risiko penggunaan obat di masa depan.
Penggunaan obat secara rasional adalah langkah utama untuk mengurangi penyakit hati akibat obat. Perhatikan penggunaan obat pada kelompok khusus seperti anak-anak, orang tua dan pasien dengan riwayat penyakit hati; perhatikan interaksi obat-obat dan hindari penggunaan obat secara bersamaan dengan jalur metabolisme yang sama; sepenuhnya memahami karakteristik metabolisme, dosis dan informasi keamanan obat sebelum pengobatan; dan sepenuhnya memahami sejarah reaksi merugikan dan alergi terhadap obat sebelum pengobatan adalah cara yang efektif untuk mengurangi cedera hati obat-obat. Pemantauan konsentrasi obat harus dilakukan di unit-unit jika memungkinkan, dan peran apoteker klinis harus dimainkan.
Setelah diagnosis penyakit hati terkait obat ditegakkan, harus segera dilaporkan sesuai dengan persyaratan reaksi obat yang merugikan, menurut statistik, hanya sekitar 10% kasus kerusakan hati yang saat ini termasuk dalam statistik. Menurut perbandingan laporan reaksi obat yang merugikan antara Cina dan Amerika Serikat pada tahun 2002, populasi AS yang berjumlah 250 juta melaporkan 290.000 reaksi merugikan per tahun, sementara populasi Cina yang berjumlah 1,3 miliar melaporkan kurang dari 10.000 reaksi merugikan per tahun, dengan 9 provinsi dan kota melaporkan 0. Sangat mendesak untuk memperhatikan cedera hati terkait obat, keamanan obat dan pembentukan database DILI di Cina.
Literatur referensi
1. Zimmerman HJ. Penyakit hati yang disebabkan oleh obat. Dalam: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Penyakit Hati Schiff, Lippincott-Raven. Penerbit, Philadelphia 1999;973-1063.
2. Watkins PB. Mekanisme penyakit hati yang diinduksi obat. Dalam: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Penyakit Hati Schiff, Penerbit Lippincott-Raven, Philadelphia 1999;1065-80.
3. Farrell GC. Penyakit hati yang disebabkan oleh obat-obatan, anestesi, dan racun. dalam: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH, eds. Sleisenger dan Fordtran Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1998:1221-53.
4. Chen, Cheng-Wei. Patogenesis dan diagnosis serta penanganan penyakit hati terkait obat. Informasi Medis Cina, 2005, 20(22):21
5. Chen, Cheng-Wei. Memperhatikan penyakit hati terkait obat. Hati, 2006, 11(5):301-302
6, Larrey D .Penyakit hati akibat obat. J Hepatol 2000;32: Suppl 77-88.
7, Kaplowitz N. Gangguan hati yang diinduksi obat: implikasi untuk pengembangan dan regulasi obat. Drug Saf 2001;24:483-90.
8. Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Skala diagnostik klinis: alat yang berguna dalam evaluasi dugaan reaksi obat merugikan hepatotoksik. j Hepatol 2000;33:949-52.
9, Lee WM. Menilai kausalitas dalam cedera hati akibat obat. J Hepatol 2000;33:1003-5.
10, Biour M, Poupon R, Grange JD, dkk. Hepatotoksisitas yang diinduksi oleh obat. edisi ke-13 yang diperbarui dari basis data bibliografi cedera hati terkait obat dan obat yang bertanggung jawab. Gastroenterol Clin Biol 2000;24:1052-91.
11, Lewis JH. Penyakit hati akibat obat. Med Clin North Am. 2000;84:1275-1311.
12, Bissell DM, Gores GJ, Laskin DL, dkk. Cedera hati yang diinduksi obat: mekanisme dan sistem uji. Hepatologi 2001; 33: 1009-1013.
13, David Novak,James H, Lewis.Drug-induced liver disease. Opini Terkini dalam Gastroenterologi 2003;19(3):203-215.