osmoticdemyelinationsyndrome (ODS) adalah kelainan neurologis parah yang bermanifestasi terutama sebagai centralpontinemyelinolysis (CPM) dan extrapontinemyelinolysis (EPM). Pada tahun 1976 Tomlinson pertama kali menyarankan bahwa koreksi cepat kadar natrium dalam pengobatan hiponatraemia berat kronis bisa menjadi komplikasi serius ODS1. Sejak itu, telah ada bukti bahwa penyalahgunaan alkohol kronis, malnutrisi, penggunaan diuretik kronis, gagal hati, luka bakar, dll. gagal hati, dan luka bakar juga dapat menjadi faktor risiko untuk ODS. Dalam artikel ini, kami akan memperkenalkan ODS yang terkait dengan hiponatraemia akibat gangguan neurologis, dan meninjau patogenesis dan kemajuan yang relevan dalam manajemen klinis. 1. Gangguan neurologis dan hiponatraemia Hiponatraemia lebih umum terjadi di antara gangguan metabolisme air dan garam yang disebabkan oleh gangguan neurologis. Hiponatraemia sentral terutama terkait dengan gangguan neurologis primer (termasuk cedera kranioserebral, peradangan intrakranial, perdarahan intrakranial, tumor intrakranial, dll.), bedah saraf, dan pemberian obat neurofilik. Hal ini dapat bermanifestasi sebagai sindrom penipisan garam otak dan sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat, CSWS terutama disebabkan oleh perubahan fungsi ginjal karena kerusakan otak dan kehilangan natrium dari urin, sedangkan SIADH terutama disebabkan oleh kelebihan produksi hormon antidiuretik. Hiponatraemia berkaitan erat dengan perkembangan ODS ketika berbagai faktor menyebabkan disfungsi sistem hipotalamus-hipofisis. Tsutsumi3 dan Srimanee et al.4 telah melaporkan ODS hiponatraemik yang terkait dengan craniopharyngioma dan adenoma gonadotrofik hipofaring di daerah pterygoid, masing-masing menunjukkan bahwa perubahan hormon hipofisis menyebabkan kadar natrium darah yang tidak terkendali selama koreksi hiponatremia dan membuat ODS lebih mungkin terjadi. 2. Presentasi klinis dan diagnosis ODS terkait hiponatremia ODS terkait hiponatraemia terjadi Spektrum manifestasi klinis ODS luas dan dapat terjadi tanpa gejala klinis atau selain sindrom tipikal (pseudomyelitis optica dan kelumpuhan spastik) Manifestasi CPM meliputi disfonia dan disfagia (sekunder akibat kerusakan pada traktus kortikomedullary); jika lesi melibatkan bagian dorsal pons, maka akan terdapat kelainan pupil dan okulomotor. Selain itu, pasien mungkin mengalami gangguan kesadaran, yang pada kasus yang parah dapat bermanifestasi sebagai “sindrom atresia”. MRI lebih disukai ketika gambaran klinis yang dijelaskan di atas hadir, dan ditandai dengan sinyal rendah pada fase T1 dan sinyal tinggi pada fase T2 CPM. Moreno dkk. melakukan studi MRI terhadap 13 pasien dengan diagnosis klinis ODS: meskipun gambaran klinis bervariasi dalam tingkat keparahan dan penyakit yang mendasarinya sangat berbeda, semua pasien menunjukkan pencitraan ODS yang khas di batang otak pada fase T2 dan FLAIR. Diffusion-weighted imaging (DWI) dapat mendeteksi lesi yang tidak terdeteksi pada fase T2, dan ada laporan kasus pasien lumpuh dengan perubahan pencitraan DWI dalam waktu 24 jam setelah onset, ketika tidak ada perubahan signifikan yang dapat dideteksi oleh MRI konvensional. Penting untuk dicatat bahwa ada penundaan waktu dari onset hingga munculnya perubahan pencitraan pada MRI. Umumnya 10-14 hari setelah onset, MRI mungkin menunjukkan perubahan yang lebih signifikan daripada sebelumnya. Namun, karena presentasi MRI CPM sangat spesifik sehingga banyak orang terbiasa membuat diagnosis berdasarkan MRI, mudah untuk melewatkan pasien seperti itu pada tahap awal, dan kriteria diagnostik yang dilaporkan dalam literatur belum mengacu pada bukti patologis. Namun demikian, MRI tidak memberikan informasi prognostik, juga tidak memprediksi hasil penyakit berdasarkan luas dan durasi lesi. Lebih jauh lagi, banyak kasus klinis yang menunjukkan bahwa luasnya lesi pada pencitraan MRI tidak selalu berkorelasi dengan tingkat gangguan neurologis klinis atau perjalanan penyakit itu sendiri. 3. Mekanisme patofisiologis Mekanisme yang tepat dimana hiponatremia dengan penjebakan natrium yang berlebihan menyebabkan ODS diperdebatkan secara luas, dengan hipotesis apoptosis menjadi yang paling representatif. Hipotesis ini menunjukkan bahwa apoptosis sel glial yang disebabkan oleh stres metabolik adalah alasan paling mendasar untuk terjadinya ODS. Sebagai sel yang sensitif terhadap ODS, sel glial memainkan peran penting dalam regulasi osmolaritas ekstraseluler dan homeostasis elektrolit. Ketika interstitium otak berada dalam keadaan hipotonik selama hiponatremia, sel glial mengangkut air ke dalam sel melalui saluran air, yang menyebabkan pembengkakan sel. Untuk menghindari pembengkakan sel lebih lanjut, sel akan mengalihkan zat aktif osmotik keluar dari sel untuk mengurangi osmolaritas sitoplasma, sehingga membatasi akumulasi air. Setelah natrium serum meningkat dan osmolaritas ekstraseluler normal dipulihkan, air akan ditranslokasi keluar dari interstitium dari keadaan kekurangan ion serta keadaan hipotonik sel, yang akan menghasilkan dehidrasi seluler relatif. Pada titik ini, sel glial harus mengaktifkan pompa Na+-K+-ATP (NKAT) untuk mengangkut ion-ion untuk menyesuaikan kadar elektrolit intraseluler, sehingga menimbulkan stres metabolik, dan karakteristik metabolik dan struktur sel glial mendikte bahwa mereka sangat sensitif terhadap penipisan energi dan akhirnya mengaktifkan apoptosis melalui jalur metabolik toksik glutamat. 4. Pengobatan hiponatraemia karena gangguan neurologis yang terjadi dalam pengobatan dan pencegahan ODS Ada beberapa prinsip utama dalam pengelolaan ODS, untuk mengidentifikasi faktor risiko pada waktunya, seperti asupan alkohol yang berlebihan, kekurangan nutrisi yang mengakibatkan penurunan berat badan yang signifikan, dan, tentu saja, untuk lebih memperhatikan kebutuhan untuk memperbaiki natrium darah pada tingkat yang tidak terlalu cepat. Uji coba baru-baru ini menunjukkan bahwa pengobatan dengan hormon antidiuretik memperbaiki kondisi ketika gejala yang terkait dengan mielinolisis mulai muncul pada CPM. Dalam kasus hiponatraemia yang berlebihan, penggunaan desmopresin (AVP) telah terbukti efektif dalam menahan perkembangan. Pada pasien yang telah mencapai atau melampaui batas penggantian natrium, desmopresin dapat diberikan secara intravena untuk mencegah atau membalikkan peningkatan kadar natrium yang berlebihan jika urin hipotonik masih diekskresikan. Perawatan yang dilaporkan untuk CPM dengan hormon pelepas tirotropin, metilprednisolon, dan imunoglobulin tidak memiliki bukti medis berbasis bukti dan mekanisme tindakan yang tepat tidak jelas dan oleh karena itu persuasifnya terbatas. Minocycycline baru-baru ini terbukti efektif dalam mengurangi efek demielinasi otak dan gejala klinis dan dalam mengurangi risiko kematian setelah koreksi cepat hiponatraemia. Dasar teoritisnya mungkin terkait dengan fakta bahwa minocycline mengurangi permeabilitas sawar darah-otak, menghambat aktivasi sel glial, mengurangi ekspresi IL-1α dan nitrosilasi protein, dll. 5. Pencegahan manajemen hiponatraemia Kunci untuk pencegahan ODS terkait hiponatraemia adalah manajemen hiponatraemia yang rasional. Jelas, penyebab hiponatremia harus diklarifikasi (sindrom sekresi hormon antidiuretik yang abnormal, hiperalgesia, nefropati yang kehilangan garam, dll.) dan pengelolaan penyebabnya harus diberi perhatian khusus. Penatalaksanaan hiponatraemia tanpa gejala Aturan umum untuk pasien dengan hiponatraemia tanpa gejala yang jelas adalah, bahwa intervensi tidak diperlukan segera. Beberapa pasien bisa asimtomatik karena adaptasi kronis, bahkan jika kadar natrium darah telah turun menjadi 115-120 mmol/L. Namun demikian, sebagian pasien mungkin mengalami gangguan ringan seperti kelelahan, mengantuk, mual, gaya berjalan yang tidak normal dan konsentrasi yang tidak normal. Pasien tersebut harus segera diidentifikasi secara klinis untuk menghindari persistensi beberapa faktor kelebihan volume yang reversibel. Penatalaksanaan hiponatraemia simtomatik Penanganan hiponatraemia, baik tindakan etiologis atau spesifik untuk mengoreksi natrium, tidak secara langsung berhubungan dengan perkembangan ODS, sedangkan laju koreksi natrium sangat penting. Perawatan setiap pasien dengan hiponatraemia harus mempertimbangkan masalah kecepatan koreksi natrium. Banyak orang menyadari bahwa dilema dalam penatalaksanaan hiponatraemia adalah “melakukan atau tidak melakukan tampaknya salah”, mengacu pada konsekuensi koreksi natrium yang cepat dan lambat, yang tidak dapat sepenuhnya seimbang antara pengembangan ODS karena penggantian natrium yang cepat dan edema serebral karena penggantian natrium yang lambat pada hiponatraemia. Pengobatan hiponatraemia akut (hiponatraemia yang terjadi kurang dari 48 jam) Studi retrospektif telah menunjukkan bahwa koreksi natrium yang cepat pada hiponatraemia akut memiliki prognosis yang baik. Pasien jarang mengalami komplikasi neurologis, bahkan ketika terjadi kenaikan natrium serum yang cepat dan relatif besar. Beberapa kasus telah melaporkan bahwa koreksi natrium yang cepat pada hiponatraemia akut dapat menyebabkan mielinolisis, tetapi bukti menunjukkan bahwa tingkat koreksi natrium di bawah 3-4 mmol/L dapat meningkatkan risiko kematian pada pasien dengan hiponatraemia akut atau pasca operasi. Mengingat bahwa risiko kematian akibat edema serebral jauh lebih tinggi daripada risiko ODS individu akibat koreksi natrium yang cepat, koreksi cepat kadar natrium darah masih digunakan untuk hiponatraemia akut. Namun, tidak ada kriteria klinis yang objektif dan seragam untuk menentukan akut dan kronis. Oleh karena itu, tidak mungkin untuk hanya mengoreksi natrium dengan cepat setiap kali dicurigai adanya kronisitas. Pengobatan hiponatraemia kronis (hiponatraemia selama lebih dari 48 jam atau jika durasi hiponatraemia tidak dapat ditentukan) Komplikasi sering timbul dari “koreksi diri” hiponatraemia oleh tubuh pasien, yang sulit dikenali selama pengobatan hiponatraemia. Dengan tidak adanya sekresi dan pelepasan ADH, pasien dapat mengeluarkan urin encer dalam jumlah besar, yang dapat menyebabkan peningkatan kadar natrium darah lebih dari 2mmol/L per jam, dengan potensi kelebihan natrium yang mengancam jiwa dalam waktu 12 jam. Karena risiko-risiko ini, tingkat koreksi natrium eksogen biasanya disesuaikan dengan sekitar 8 mmol/L per hari dan pemantauan kadar natrium darah dan buang air kecil yang sering diperlukan. Dalam kasus hiponatraemia berat, di sisi lain, penggantian natrium yang cepat dan restriktif dapat digunakan, mengingat bahwa kerusakan parah hiponatraemia itu sendiri telah melebihi myelinolisis, seperti dalam kasus hiponatraemia kronis yang dikombinasikan dengan epilepsi, yang membutuhkan manajemen yang cepat. Secara umum, hal ini layak dilakukan jika kenaikan total natrium serum tidak melebihi 10 mmol/L dalam 24 jam atau 18 mmol/L dalam 48 jam. 6. Prognosis Dua puluh lima pasien dengan ODS, semuanya dengan kadar natrium darah di bawah 120 mEq/l dan gejala neurologis klinis, dilaporkan dan semuanya menerima infus intravena 3% NaCl. Hasilnya menunjukkan bahwa 11 memiliki hasil yang “baik” dan 13 memiliki hasil yang “buruk”. Tujuh dari 11 pasien dengan hasil yang baik pulih sepenuhnya, dengan pasien yang tersisa mencapai kemandirian fungsional dengan hanya gangguan kognitif minor atau gejala sisa ekstrapiramidal, dan dari 13 pasien dengan hasil yang buruk, 12 meninggal dan 1 berada dalam keadaan vegetatif yang persisten. Dalam analisis univariat, tiga faktor yang sangat terkait dengan hasil yang merugikan: kadar natrium darah hiponatraemik ≤115 mEq/l; hipokalaemia gabungan; dan skor GCS ≤10 saat masuk. sedangkan fitur klinis, penyakit utama, jenis ODS, fitur EEG dan MRI tidak tersedia sebagai indikator evaluasi prognostik. Dalam analisis multifaktorial, hanya kadar natrium darah yang memiliki efek paling signifikan. Kasus-kasus ODS pada pasien dengan hiponatremia yang tidak parah dan penggantian natrium lambat yang ketat menunjukkan bahwa ada mekanisme patogenetik yang lebih mendalam untuk diselidiki, yang mungkin terkait dengan sitokin tertentu dalam sistem apoptosis regulasi, terutama yang juga terkait dengan metabolisme energi. Dalam studi eksperimental di masa depan, keberadaan metabolisme energi abnormal harus dieksplorasi bersamaan dengan pembentukan model hewan dari stres osmotik; mutasi struktural yang bermakna harus ditemukan dalam model hewan dari jalur metabolisme glukosa abnormal untuk menjelaskan kerentanan terhadap ODS. Untuk pengobatan hiponatraemia, antagonis reseptor AVP perlu divalidasi dalam uji klinis lebih lanjut.