Tanggal persetujuan.
Instruksi Tablet Olanzapine
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter Anda
Peringatan
Instruksi
Kata-kata
Penggunaan antipsikotik atipikal dalam pengobatan pasien usia lanjut dengan gangguan psikotik terkait demensia meningkatkan risiko kematian. Analisis dari 17 uji klinis terkontrol plasebo (durasi rata-rata pengobatan 10 minggu) pada pasien usia lanjut dengan gangguan psikotik terkait demensia menemukan bahwa risiko kematian adalah 1,6-1,7 kali lebih besar pada kelompok yang diobati dengan obat daripada kelompok yang dikontrol plasebo. Dalam uji coba terkontrol 10 minggu yang khas, tingkat kematian sekitar 4,5% pada kelompok yang diobati dengan obat dan 2,6% pada kelompok yang dikontrol plasebo. Meskipun penyebab kematian bervariasi, sebagian besar kematian disebabkan oleh penyakit kardiovaskular (misalnya gagal jantung, kematian mendadak) atau infeksi (misalnya pneumonia). Studi observasional telah menunjukkan bahwa, mirip dengan antipsikotik atipikal, penggunaan antipsikotik tipikal meningkatkan mortalitas. Peningkatan mortalitas dalam studi observasional mungkin merupakan hasil dari fakta bahwa karakteristik beberapa pasien yang menggunakan antipsikotik tidak jelas. Olanzapine tidak disetujui untuk pengobatan gangguan psikotik terkait demensia (lihat [Perhatian]).
Nama obat].
Nama generik: Tablet Olanzapine
Nama Inggris: Tablet Olanzapine
Hanyu Pinyin: Aodanping Pian
Bahan-bahan
Bahan aktif: Olanzapine
Nama kimia: 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepine
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C17H20N4S
Berat molekul: 312.43
Properti
Produk ini adalah tablet berlapis film, yang tampak kuning muda hingga kuning setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Olanzapine digunakan untuk pengobatan skizofrenia.
Untuk pasien yang pengobatan awalnya dengan olanzapine efektif, terapi konsolidasi bisa efektif dalam mempertahankan perbaikan gejala klinis.
Olanzapine digunakan untuk pengobatan episode manik sedang hingga berat.
Pada pasien dengan episode manik yang mana pengobatan olanzapine efektif, olanzapine dapat mencegah kekambuhan gangguan bipolar.
Spesifikasi
(1) 2.5mg (2) 5mg (3) 10mg
Dosis
Dewasa
Skizofrenia
Dosis awal olanzapine yang direkomendasikan adalah 10mg/hari, sekali sehari.
Episode manik
Dosis awal yang direkomendasikan adalah 15mg untuk monoterapi dan 10mg sekali sehari dalam terapi kombinasi.
Pencegahan kekambuhan pada gangguan bipolar
Dosis awal yang dianjurkan adalah 10mg/hari. Untuk pasien yang diobati dengan olanzapine untuk episode manik, dosis perawatan pemeliharaan untuk pencegahan kambuh sama seperti sebelumnya. Untuk episode manik, campuran atau depresi baru, pengobatan olanzapine harus dilanjutkan (dengan penyesuaian dosis yang tepat jika diperlukan) dan dikombinasikan dengan pengobatan tambahan untuk gejala afektif seperti yang ditunjukkan secara klinis.
Dosis terapeutik untuk skizofrenia, episode manik, dan pencegahan kekambuhan pada gangguan bipolar dapat disesuaikan dalam kisaran dosis 5-20 mg/hari, tergantung pada situasi klinis individu. Dianjurkan agar dosis awal yang direkomendasikan ditingkatkan hanya setelah penilaian ulang klinis yang sesuai dan pada interval tidak kurang dari 24 jam. Olanzapine harus diberikan tanpa memperhatikan faktor makan dan makanan tidak mempengaruhi penyerapan. Pengurangan dosis bertahap harus dipertimbangkan pada saat penghentian.
Populasi Khusus
Pasien dengan gangguan ginjal dan/atau hati
Dosis awal yang lebih rendah (5 mg) harus dipertimbangkan pada kelompok pasien ini. Insufisiensi hati sedang (sirosis, Child-Pugh)
grade A atau B) adalah dosis awal 5 mg dan harus ditingkatkan dengan hati-hati.
Perokok
Dosis awal dan kisaran dosis untuk non-perokok biasanya tidak boleh disesuaikan dibandingkan dengan perokok. Merokok menginduksi metabolisme olanzapine dan evaluasi klinis dianjurkan, dengan pertimbangan untuk meningkatkan dosis olanzapine jika diperlukan.
Bila terdapat lebih dari satu faktor yang dapat memperlambat metabolisme (wanita, lansia, bukan perokok), dosis awal yang lebih rendah harus dipertimbangkan. Peningkatan dosis juga harus konservatif apabila diperlukan.
Reaksi yang merugikan]
Berikut ini diambil dari informasi dalam instruksi asing produk ini. Produk ini tidak disetujui untuk digunakan pada populasi anak di bawah usia 18 tahun di Tiongkok.
Dewasa
Reaksi merugikan yang paling umum (terjadi pada ≥1% pasien) yang dilaporkan dalam uji klinis yang terkait dengan penggunaan olanzapine adalah kantuk, penambahan berat badan, eosinofilia, peningkatan prolaktin, kolesterol, glukosa darah dan kadar trigliserida, glikosuria, peningkatan nafsu makan, pusing, ketidakmampuan untuk duduk diam, parkinsonisme, leukopenia, neutropenia, diskinesia, hipotensi postural, efek antikolinergik, hepatik, dan lain-lain. peningkatan transaminase sementara tanpa gejala, ruam, malaise, kelelahan, demam, artralgia, peningkatan alkali fosfatase, peningkatan gamma-glutamyl transpeptidase, hiperurisemia, kreatin fosfokinase tinggi dan oedema.
Daftar Reaksi yang Merugikan
Tabel berikut mencantumkan reaksi merugikan dan temuan laboratorium dari laporan spontan dan uji klinis. Dalam setiap kelompok frekuensi, reaksi merugikan dicantumkan dalam urutan penurunan tingkat keparahan. Istilah frekuensi yang tercantum didefinisikan sebagai berikut: sangat umum (≥1/10), umum (≥1/100 hingga <1/10), kadang-kadang (≥1/1000 hingga <1/100), jarang (≥1/10.000 hingga <1/1000), sangat jarang (<1/10.000), tidak diketahui (tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia).
Sangat umum Umum Kadang-kadang Jarang Tidak diketahui Gangguan sistem darah dan limfatik Eosinofilia
Leukopenia10
Neutropenia10 Trombositopenia11 Gangguan sistem kekebalan tubuh Reaksi alergi11 Gangguan metabolik dan nutrisi Penambahan berat badan1
Peningkatan kadar kolesterol2,3
Peningkatan kadar glukosa darah4
Peningkatan kadar trigliserida2,5
Diabetes
Nafsu makan meningkat Diabetes mellitus atau diabetes mellitus yang memburuk kadang-kadang disertai ketoasidosis atau koma, termasuk beberapa kasus fatal11 Hipotermia12 Gangguan neurologis Mengantuk
pusing
Ketidakmampuan untuk duduk diam6
Sindrom Parkinson6
Gangguan gerakan6 Epilepsi, dengan riwayat kejang atau faktor risiko kejang yang dilaporkan pada sebagian besar kasus11
Dystonia (termasuk mata berputar)11
Diskinesia onset tertunda11
amnesia9
Disartria
Gagap11
Sindrom kaki gelisah sindrom saraf penghambat saraf sindrom ganas12
Reaksi penghentian7,12
Penyakit jantung Bradikardia
Interval QTc yang memanjang Takikardia ventrikel/fibrilasi ventrikel, kematian mendadak11 Penyakit vaskular Hipotensi postural10 Tromboemboli (termasuk emboli paru dan trombosis vena dalam) Penyakit pernapasan, toraks, dan mediastinum Epistaksis9 Penyakit saluran cerna Efek antikolinergik sementara yang ringan, termasuk konstipasi dan mulut kering dan kembung9 Pankreatitis11 Penyakit hepatobilier Peningkatan transaminase hati (ALT, AST) sementara dan asimtomatik, terutama pada awal pengobatan Hepatitis (termasuk hepatoseluler, kolestatik, atau cedera hati campuran)11 Gangguan kulit dan jaringan subkutan Ruam kulit Reaksi fotosensitivitas Rambut rontok Reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik (DRESS) Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat Arthralgia9 Rhabdomyolysis11 Gangguan ginjal dan saluran kemih Inkontinensia urine, retensi urine, dan
Inkontinensia urin, retensi urin, keragu-raguan urin11 Kehamilan, postpartum dan gangguan perinatal Sindrom penarikan neonatal Gangguan reproduksi dan payudara Disfungsi ereksi pria
Berkurangnya hasrat seksual pada pria dan wanita Amenorea
Pembesaran payudara
Payudara wanita meluap
Ginekomastia/pembesaran payudara Ereksi yang tidak normal12 Gangguan sistemik dan lokasi pemberian obat Kelemahan Kelelahan Oedema
Demam10 Tes laboratorium Kadar prolaktin plasma yang meningkat8 Peningkatan alkali fosfatase10
Peningkatan kreatin fosfokinase11
Peningkatan gamma-glutamyl transpeptidase10
Peningkatan asam urat10 Peningkatan bilirubin total 1 Peningkatan berat badan yang signifikan secara klinis diamati pada semua kategori indeks massa tubuh awal (BMI). Setelah pengobatan jangka pendek (durasi median 47 hari), kenaikan berat badan ≥7% dari berat badan awal sangat umum terjadi (22,2%), ≥15% umum terjadi (4,2%) dan ≥25% kadang-kadang terjadi (0,8%). Pertambahan berat badan ≥7%, ≥15%, dan ≥25% dari berat badan awal sangat umum terjadi (masing-masing 64,4%, 31,7%, dan 12,3%) setelah paparan pasien yang berkepanjangan (setidaknya 48 minggu).
2 Nilai rata-rata lipid puasa yang meningkat (kolesterol total, kolesterol LDL, dan trigliserida) lebih besar pada pasien yang tidak memiliki bukti regulasi lipid abnormal pada awal.
3 Kadar kolesterol total puasa diamati berkisar dari normal (<5,17 mmol/l) hingga meningkat (≥6,2 mmol/l) pada awal. Adalah umum untuk kadar kolesterol total puasa berubah dari nilai kritis pada awal (≥5,17 – <6,2 mmol/l) ke tingkat yang lebih tinggi (≥6,2 mmol/l).
4 Kadar glukosa darah puasa diamati dari normal (<5,56 mmol/l) hingga meningkat (≥7 mmol/l) pada awal. Perubahan glukosa darah puasa dari ambang batas awal (≥5,56 – <7 mmol/l) ke peningkatan (≥7 mmol/l) adalah hal yang umum terjadi.
5 Kadar trigliserida puasa diamati dari normal (<1,69 mmol/l) hingga meningkat (≥2,26 mmol/l) pada awal. Trigliserida puasa umumnya berubah dari ambang batas awal (≥1,69 mmol/l – <2,26 mmol/l) menjadi meningkat (≥2,26 mmol/l).
6 Dalam uji klinis, nilai yang lebih tinggi untuk prevalensi sindrom Parkinson dan distonia diamati pada kelompok pasien yang diobati dengan olanzapine, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara mereka dan kelompok plasebo. Insiden sindrom Parkinson, ketidakmampuan untuk duduk diam dan distonia lebih rendah pada pasien yang diobati olanzapine dibandingkan dengan kelompok dosis titrasi haloperidol. Dengan tidak adanya informasi rinci tentang riwayat gangguan gerakan ekstrapiramidal akut dan tertunda pada masing-masing pasien, tidak mungkin untuk menyimpulkan bahwa olanzapine cenderung menyebabkan diskinesia tertunda dan / atau sindrom ekstrapiramidal tertunda lainnya.
7 Gejala akut seperti berkeringat, insomnia, tremor, kegelisahan, mual, dan muntah telah dilaporkan ketika olanzapine dihentikan secara tiba-tiba.
8 Dalam uji klinis hingga 12 minggu, sekitar 30% pasien yang diobati dengan olanzapine memiliki konsentrasi prolaktin plasma di atas batas atas kisaran normal, sedangkan nilai prolaktin awal mereka normal. Mayoritas pasien ini memiliki elevasi yang lebih ringan, tetap di bawah dua kali batas atas kisaran normal.
9Kejadian buruk yang diidentifikasi dari uji klinis dalam database komprehensif olanzapine.
10 sebagaimana dinilai oleh pengukuran dari uji klinis dalam database komprehensif olanzapine.
11Kejadian buruk yang diidentifikasi dari laporan pasca-pemasaran spontan yang kejadiannya ditentukan dengan menggunakan basis data komprehensif olanzapine.
12Kejadian buruk yang diidentifikasi dari laporan pasca-pemasaran spontan, yang kejadiannya diperkirakan dengan menggunakan batas atas interval kepercayaan 95% dari basis data komprehensif olanzapine.
Paparan jangka panjang (setidaknya 48 minggu)
Proporsi pasien yang mengalami kenaikan berat badan, reaksi yang merugikan terhadap kolesterol atau trigliserida lipoprotein densitas total / densitas rendah / densitas tinggi, dan perubahan klinis yang signifikan meningkat dari waktu ke waktu. Pada pasien dewasa yang menyelesaikan pengobatan selama 9-12 bulan, tingkat rata-rata peningkatan glukosa darah melambat setelah sekitar 6 bulan.
Informasi tambahan untuk populasi khusus
Dalam uji klinis pada pasien lansia dengan demensia, terdapat insiden kematian dan penyakit serebrovaskular yang merugikan yang lebih tinggi pada kelompok pengobatan olanzapine dibandingkan dengan kelompok plasebo (lihat [Perhatian]). Di antara reaksi merugikan yang terkait dengan penggunaan olanzapine dalam kelompok ini, gaya berjalan abnormal dan jatuh sangat umum terjadi. Pneumonia, peningkatan suhu tubuh, rasa kantuk, eritema, halusinasi visual, dan inkontinensia urin sering terjadi.
Dalam uji klinis pada pasien dengan psikosis yang diinduksi obat (agonis dopamin) yang terkait dengan penyakit Parkinson, memburuknya gejala penyakit Parkinson dan halusinasi umumnya dilaporkan, lebih sering daripada pada kelompok plasebo.
Dalam uji klinis pada pasien dengan mania bipolar, kejadian neutropenia dengan kombinasi valproate dan olanzapine adalah 4,1%; faktor potensial yang berkontribusi mungkin adalah kadar valproate plasma yang tinggi. Pemberian bersama olanzapine dengan litium atau valproate mengakibatkan peningkatan kejadian tremor, mulut kering, peningkatan nafsu makan dan penambahan berat badan (³10%). Laporan gangguan bicara juga umum terjadi. Selama periode pengobatan akut (hingga 6 minggu) 17,4% pasien mengalami kenaikan berat badan ³7% dari berat badan awal selama olanzapine dalam kombinasi dengan lithium atau bispropionate. Pengobatan olanzapine jangka panjang (hingga 12 bulan) untuk pencegahan kekambuhan pada pasien dengan gangguan bipolar dikaitkan dengan kenaikan berat badan ³7% dari awal pada 39,9% pasien.
Pasien anak
Meskipun tidak ada studi klinis yang dirancang untuk membandingkan remaja dan orang dewasa, data dari uji coba remaja sebanding dengan data dari uji coba orang dewasa.
Tabel di bawah ini merangkum reaksi merugikan yang dilaporkan lebih sering terjadi pada pasien remaja (usia 13-17 tahun) daripada pasien dewasa atau dalam uji klinis jangka pendek pada pasien remaja saja. Kenaikan berat badan yang signifikan secara klinis (≥7%) lebih sering terjadi pada populasi remaja dibandingkan dengan orang dewasa dengan paparan yang sebanding. Baik tingkat kenaikan berat badan maupun proporsi pasien remaja yang mengalami kenaikan berat badan yang signifikan secara klinis lebih tinggi pada remaja dengan paparan jangka panjang (setidaknya 24 minggu) daripada mereka yang memiliki paparan jangka pendek.
Dalam setiap kelompok frekuensi, reaksi merugikan dicantumkan dalam urutan penurunan tingkat keparahan. Istilah frekuensi yang tercantum didefinisikan sebagai berikut: sangat umum (≥1/10), umum (≥1/100 hingga <1/10).
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Sangat umum: kenaikan berat badan13, peningkatan kadar trigliserida14, peningkatan nafsu makan
Umum: peningkatan kadar kolesterol15 Gangguan neurologis
Sangat umum: sedasi (termasuk: mengantuk, lesu, mengantuk) Gangguan gastrointestinal
Umum: Mulut keringGangguan hepatobilier
Sangat umum: peningkatan transaminase hati (ALT/AST) Tes laboratorium
Sangat umum: penurunan bilirubin total, peningkatan GGT, peningkatan kadar prolaktin plasma.16.13 Kenaikan berat badan ≥7% dari berat badan awal (kg) sangat umum terjadi (40,6%), ≥15% dari berat badan awal (7,1%) dan ≥25% (2,5%) setelah pengobatan jangka pendek (durasi median 22 hari). Setelah paparan yang berkepanjangan (setidaknya 24 minggu), 89,4% naik ≥7%, 55,3% naik ≥15%, dan 29,1% naik ≥25% dari berat badan awal.
14 Perubahan kadar trigliserida puasa dari normal (<1,016 mmol / l) pada awal hingga meningkat (≥1,467 mmol / l) diamati pada kasus, dan trigliserida puasa berubah dari nilai ambang batas pada awal (≥1,016 mmol / l – <1,467 mmol / l) menjadi meningkat (≥1,467 mmol / l).
15 Perubahan umum dari kadar kolesterol total puasa awal yang normal (4,39 mmol/l) ke kadar kolesterol total puasa awal yang tinggi (≥5,17 mmol/l) telah diamati. Perubahan dari tingkat kritis awal (≥4,39 – <5,17 mmol/l) menjadi peningkatan (≥5,17 mmol/l) kolesterol total puasa sangat umum terjadi.
Peningkatan kadar prolaktin plasma dilaporkan pada 1647,4% pasien remaja.
Kontraindikasi]
Olanzapine dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap salah satu bahan produk ini. Olanzapine dikontraindikasikan pada pasien dengan risiko glaukoma sudut sempit yang diketahui.
Tindakan Pencegahan]
Informasi berikut ini berasal dari instruksi asing produk. Produk ini tidak disetujui untuk digunakan di Tiongkok pada populasi anak di bawah usia 18 tahun.
Selama pengobatan dengan obat antipsikotik, perbaikan gejala klinis pada pasien mungkin memerlukan waktu beberapa hari atau bahkan berminggu-minggu, dan pasien harus dipantau secara ketat selama periode ini.
Gangguan psikotik dan/atau perilaku terkait demensia
Pengobatan dengan olanzapine tidak dianjurkan untuk pasien dengan gangguan psikotik dan/atau perilaku terkait demensia karena meningkatnya risiko kematian dan kejadian serebrovaskular. Dalam uji klinis terkontrol plasebo (6-12 minggu), subjeknya adalah orang lanjut usia (usia rata-rata 78 tahun) dengan gangguan psikotik dan / atau perilaku terkait demensia. Ada peningkatan mortalitas 2 kali lipat pada pasien yang diobati dengan olanzapine dibandingkan dengan plasebo (masing-masing 3,5%, 1,5%). Namun, peningkatan insiden kematian tidak berkorelasi dengan dosis olanzapine (dosis harian rata-rata 4,4 mg) atau durasi pengobatan. Faktor risiko untuk peningkatan mortalitas termasuk usia >65 tahun, disfagia, status sedasi, malnutrisi dan dehidrasi, penyakit paru (misalnya aspirasi atau pneumonia yang tidak disedot), atau penggunaan benzodiazepin bersamaan. Namun, dengan mengecualikan faktor-faktor risiko ini, tingkat kematian masih lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan olanzapine daripada mereka yang diobati dengan plasebo.
Dalam uji klinis yang sama, kejadian buruk serebrovaskular (CVAE, yaitu stroke, serangan iskemik transien) dilaporkan, termasuk kasus kematian. Kejadian efek samping serebrovaskular tiga kali lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan olanzapine dibandingkan dengan plasebo (masing-masing 1,3% berbanding 0,4%). Semua pasien yang diobati dengan olanzapine dan plasebo yang mengembangkan kejadian buruk serebrovaskular memiliki faktor risiko yang sudah ada sebelumnya. Faktor risiko CVAE yang terkait dengan pengobatan olanzapine termasuk usia >75 tahun dan demensia vaskular/campuran. Efektivitas olanzapine tidak dikonfirmasi dalam uji coba ini.
Penyakit Parkinson
Olanzapine tidak dianjurkan untuk pengobatan penyakit Parkinson dan psikosis yang berhubungan dengan agonis dopamin. Dalam uji klinis, memburuknya gejala Parkinson atau halusinasi yang lebih umum dan lebih sering daripada plasebo telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan olanzapine, yang sebanding dengan plasebo dalam kemanjurannya untuk gejala psikotik pada pasien ini. Dalam uji coba ini, pasien diminta untuk memulai dengan dosis efektif terendah dari obat antiparkinson (agonis dopamin) untuk mempertahankan keadaan stabil dan untuk menjaga konsistensi dalam jenis dan dosis obat antiparkinson yang digunakan di seluruh uji coba. Dosis awal olanzapine adalah 2,5 mg/hari dan disesuaikan hingga 15 mg/hari atas kebijaksanaan peneliti.
Sindrom ganas neuroblocker (NMS)
NMS adalah gangguan yang berpotensi fatal yang terkait dengan obat antipsikotik. Manifestasi klinis NMS termasuk hipertermia, tonisitas otot, perubahan status mental dan ketidakstabilan sistem saraf vegetatif (denyut nadi atau tekanan darah tidak teratur, takikardia, berkeringat dan aritmia). Tanda-tanda lain mungkin termasuk peningkatan kreatinin fosfokinase, mioglobinuria (rhabdomyolysis) dan gagal ginjal akut. Semua obat antipsikotik, termasuk olanzapine, perlu dihentikan jika pasien datang dengan tanda klinis NMS atau jika ada hipertermia yang tidak dapat dijelaskan tanpa tanda klinis NMS lainnya.
Hiperglikemia dan diabetes mellitus
Perkembangan atau progresivitas hiperglikemia dan/atau diabetes mellitus kadang-kadang disertai ketoasidosis atau koma, termasuk beberapa kasus kematian, yang kadang-kadang dilaporkan. Beberapa kasus telah dilaporkan dengan kenaikan berat badan sebelumnya, yang mungkin merupakan faktor yang berkontribusi, dan pemantauan klinis yang tepat, seperti mengukur nilai glukosa darah pasien pada awal, 12 minggu pengobatan dengan olanzapine dan setiap tahun sesudahnya, direkomendasikan sesuai dengan pedoman untuk penggunaan obat antipsikotik. Pasien yang menggunakan obat antipsikotik apa pun (termasuk tablet olanzapine) harus diobservasi untuk tanda-tanda dan gejala hiperglikemia (misalnya haus, poliuria, bulimia dan kelesuan), pasien dengan diabetes mellitus dan faktor risiko diabetes harus dipantau secara teratur untuk menghindari kerusakan dan berat badan harus dipantau secara teratur (misalnya pada awal, pada 4 minggu, 8 minggu, 12 minggu dan setiap kuartal setelah menerima olanzapine).
Perubahan lipid
Perubahan abnormal pada lipid telah diamati pada pasien yang diobati dengan olanzapine dalam uji klinis terkontrol plasebo. Perubahan lipid, terutama pada pasien dengan dislipidaemia dan adanya faktor risiko dislipidaemia, harus dipantau dengan tepat dalam praktik klinis dan pasien yang menggunakan obat antipsikotik (termasuk tablet olanzapine) harus dipantau lipidnya secara berkala (misalnya pada awal, pada 12 minggu pengobatan dengan olanzapine dan setiap lima tahun setelahnya) sesuai dengan pedoman penggunaan obat antipsikotik.
Aktivitas antikolinergik
Eksperimen terisolasi telah menunjukkan aktivitas antikolinergik olanzapine, tetapi hanya sedikit peristiwa yang terkait dengan efek antikolinergik yang terjadi dalam uji klinis. Namun, pengalaman klinis dengan olanzapine dalam pengobatan pasien dengan komorbiditas terbatas dan direkomendasikan bahwa olanzapine digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan hipertrofi prostat atau obstruksi usus paralitik dan kondisi terkait.
Fungsi hati
Pasien sering mengalami peningkatan asimtomatik sementara dari aminotransferase hati (ALT/AST) selama pemberian obat, terutama di awal pengobatan. Oleh karena itu, Olanzapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan ALT dan / atau AST yang meningkat, pada pasien dengan tanda atau gejala gangguan hati, pada pasien yang telah menunjukkan dekompensasi hati yang terbatas dan pada pasien yang telah diobati dengan obat yang berpotensi hepatotoksik. Pengobatan Olanzapine harus dihentikan dengan adanya diagnosis hepatitis (termasuk hepatoseluler, depresi bilier atau cedera hati campuran).
Neutropenia
Olanzapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan jumlah sel darah putih dan / atau neutrofil yang berkurang dari sebab apa pun, pada pasien yang menggunakan obat yang menyebabkan neutropenia, pada pasien dengan riwayat myelosupresi / efek toksik yang diinduksi obat, pada pasien dengan myelosupresi karena penyakit penyerta, radioterapi atau kemoterapi, dan pada pasien dengan eosinofilia atau gangguan myeloproliferative. Neutropenia umum terjadi ketika olanzapine dikombinasikan dengan natrium valproat.
Reaksi penghentian
Gejala akut berikut ini, seperti berkeringat, insomnia, tremor, kecemasan, mual atau muntah, jarang terjadi dengan penghentian olanzapine secara tiba-tiba (≥0,01% dan & lt;0,1%).
Interval QT
Perpanjangan interval QTc yang signifikan secara klinis (QTcF<500 msec pada pasien dengan [QTcF] ≥500 msec pada titik mana pun setelah baseline) kadang-kadang terlihat dalam uji klinis pada pasien yang diobati dengan olanzapine, tanpa perbedaan yang signifikan secara statistik dalam peristiwa terkait jantung yang terjadi dibandingkan dengan plasebo. Namun, kehati-hatian harus dilakukan saat menggabungkan olanzapine dengan obat lain yang diketahui memperpanjang interval QTc, terutama pada pasien lanjut usia, sindrom QT panjang bawaan, gagal jantung kongestif, hipertrofi jantung, hipokalaemia atau hipomagnesaemia.
Emboli vena
Hubungan temporal antara pengobatan dengan olanzapine dan perkembangan emboli vena kadang-kadang (≥0,1% dan <1%) dilaporkan, dan hubungan antara keduanya belum dikonfirmasi. Namun, karena pasien dengan skizofrenia sering berisiko terkena emboli vena, semua faktor risiko yang mungkin terkait dengan emboli vena (misalnya imobilisasi pasien) harus dipertimbangkan dan tindakan pencegahan harus diambil.
Efek sistem saraf pusat secara umum
Mengingat efek mendasar olanzapine pada sistem saraf pusat, kehati-hatian harus dilakukan saat menggabungkannya dengan obat aktif terpusat lainnya atau saat menggunakannya pada pasien yang telah mengonsumsi alkohol. Karena olanzapine terisolasi menunjukkan antagonisme dopamin, ia dapat memusuhi efek agonis dopamin langsung atau tidak langsung.
Kejang-kejang
Olanzapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat kejang kejang dan dengan faktor-faktor yang menurunkan ambang kejang. Laporan sesekali tentang kejang-kejang yang diinduksi olanzapine telah dilaporkan dan sebagian besar kasus ini melaporkan riwayat kejang-kejang dan faktor risiko kejang-kejang.
Diskinesia yang tertunda
Dalam studi terkontrol dengan durasi satu tahun atau kurang, olanzapine secara signifikan dikaitkan dengan insiden yang lebih rendah dari dyskinesia terkait pengobatan. Namun, penggunaan obat jangka panjang meningkatkan risiko diskinesia onset tertunda. Oleh karena itu, jika pasien yang diobati dengan olanzapine mengembangkan tanda atau gejala diskinesia tertunda, pengurangan dosis atau penghentian obat harus dipertimbangkan. Gejala-gejala ini dapat memburuk atau memburuk sementara setelah penghentian pengobatan.
Hipotensi postural
Hipotensi postural kadang-kadang dilaporkan dalam uji klinis olanzapine dalam pengobatan pasien lanjut usia. Pemantauan tekanan darah pasien secara teratur dianjurkan saat merawat pasien berusia di atas 65 tahun dengan olanzapine.
Kematian jantung mendadak
Kematian jantung mendadak pada pasien akibat penggunaan olanzapine telah dilaporkan dalam laporan pasca pemasaran olanzapine. Dalam sebuah penelitian observasional retrospektif, risiko kematian jantung mendadak pada pasien yang diobati dengan olanzapine kira-kira dua kali lipat dari pasien yang tidak menggunakan antipsikotik. Hasil studi gabungan dari penelitian ini menunjukkan bahwa olanzapine memiliki risiko yang sebanding dengan antipsikotik atipikal lainnya untuk kejadian ini.
Pasien anak
Uji klinis pada pasien berusia 13-17 tahun telah menunjukkan berbagai efek samping: termasuk penambahan berat badan, perubahan metabolisme dan peningkatan prolaktin.
Laktosa
Tablet Olanzapine mengandung laktosa. Ini dikontraindikasikan pada pasien dengan intoleransi galaktosa herediter yang jarang terjadi, defisiensi laprolaktase dan malabsorpsi glukosa-galaktosa.
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Belum ada penelitian yang dilakukan mengenai efek olanzapine pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Karena olanzapine dapat menyebabkan kantuk dan pusing, pasien harus berhati-hati saat mengoperasikan mesin, termasuk kendaraan bermotor.
Wanita hamil dan menyusui
Kehamilan
Belum ada studi uji coba terkontrol yang memadai pada wanita selama kehamilan. Pasien yang sudah hamil atau berencana untuk hamil selama pengobatan olanzapine harus memberi tahu dokter mereka. Karena pengalaman yang terbatas, obat ini hanya boleh digunakan jika kemungkinan manfaatnya lebih besar daripada potensi risikonya terhadap janin.
Ibu yang menggunakan antipsikotik (termasuk olanzapine) selama trimester kedua kehamilan berisiko mengalami efek samping (termasuk gejala ekstrapiramidal dan / atau reaksi penarikan diri) dengan berbagai tingkat keparahan dan durasi pada bayi mereka yang baru lahir, dan agitasi, hipertonia, hipotonia, tremor, somnolen, gangguan pernapasan dan gangguan makan telah dilaporkan. Oleh karena itu, bayi yang baru lahir harus dipantau secara ketat.
Menyusui
Dalam studi laktasi pada wanita sehat, olanzapine diekskresikan melalui ASI. Paparan obat bayi rata-rata pada kondisi mapan (mg / kg) diperkirakan 1,8% dari dosis olanzapine ibu (mg / kg). Pasien harus disarankan untuk tidak menyusui bayinya jika mereka menggunakan olanzapine.
Kesuburan
Efeknya pada kesuburan tidak diketahui.
[Penggunaan anak].
Keamanan dan kemanjuran produk ini untuk digunakan pada pasien anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun di Tiongkok belum ditetapkan.
Penggunaan Geriatri]
Dosis awal yang lebih rendah (5mg/hari) biasanya tidak digunakan, tetapi pada orang lanjut usia berusia 65 tahun ke atas, dosis awal yang lebih rendah harus dipertimbangkan jika diindikasikan secara klinis.
Interaksi Obat]
Studi interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
Potensi interaksi yang mempengaruhi olanzapine
Karena olanzapine dimetabolisme oleh CYP1A2, zat-zat yang secara khusus menginduksi atau menghambat isoenzim ini dapat mempengaruhi farmakokinetik olanzapine.
Induksi CYP1A2
Metabolisme olanzapine dapat diinduksi oleh merokok dan karbamazepin, yang menyebabkan penurunan kadar olanzapine dalam darah. Hanya peningkatan ringan hingga sedang dalam pembersihan olanzapine yang telah diamati. Efek pada hasil klinis relatif terbatas, tetapi pemantauan klinis masih direkomendasikan dan peningkatan dosis olanzapine dapat dipertimbangkan jika perlu.
Penghambatan CYP1A2
Fluvoxamine adalah inhibitor CYP1A2 spesifik yang secara signifikan menghambat metabolisme olanzapine. Setelah pemberian fluvoxamine olanzapine Cmax meningkat rata-rata 54% pada wanita bukan perokok dan 77% pada pria perokok. AUC meningkat rata-rata 52% dan 108% masing-masing. Oleh karena itu, dosis awal olanzapine yang lebih rendah harus dipertimbangkan untuk pasien yang menggunakan fluvoxamine atau penghambat CYP1A2 lainnya (misalnya ciprofloxacin). Pada gilirannya, dosis olanzapine harus dikurangi dengan tepat untuk pasien yang memulai inhibitor CYP1A2.
Berkurangnya ketersediaan hayati
Karbon aktif mengurangi bioavailabilitas olanzapine oral sebesar 50-60% dan oleh karena itu harus digunakan setidaknya 2 jam sebelum atau setelah dosis olanzapine.
Tidak ada efek signifikan fluoxetine (inhibitor CYP2D6), antasida dosis tunggal (aluminium, magnesium) atau simetidin pada farmakokinetik olanzapine yang telah diidentifikasi.
Efek potensial olanzapine pada obat lain
Olanzapine memusuhi agonis reseptor dopamin baik secara langsung maupun tidak langsung.
Secara in vitro, olanzapine tidak menghambat isozim CYP450 utama (misalnya 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Sebuah studi in vivo tidak menemukan bahwa olanzapine menghambat antidepresan trisiklik (mewakili sebagian besar jalur CYP2D6), warfarin (CYP2C9), cholecalciferol (CYP1A2) atau valium (CYP3A4 dan 2C19) dan, seperti yang dikonfirmasi dalam penelitian ini, tidak ada interaksi spesifik yang diharapkan.
Olanzapine tidak menunjukkan interaksi obat-obat ketika diberikan bersama dengan garam lithium atau dikloheksanepropanol.
Pemantauan terapeutik kadar plasma valproat menunjukkan bahwa dosis valproat tidak memerlukan penyesuaian ketika terapi kombinasi olanzapine digunakan.
Aktivitas sistem saraf pusat secara umum
Perhatian harus dilakukan ketika pasien mengonsumsi alkohol atau menerima obat-obatan yang dapat menyebabkan depresi SSP.
Kombinasi olanzapine dengan obat antiparkinson tidak dianjurkan untuk pasien dengan Parkinson dan demensia.
Interval QTc
Perhatian harus dilakukan saat menggabungkan olanzapine dengan obat yang diketahui meningkatkan interval QTc.
[Overdosis obat].
Tanda dan gejala
Gejala-gejala berikut ini sangat umum terjadi pada overdosis olanzapine (insiden >10%), termasuk takikardia, agitasi/agresi, disartria, gejala ekstrapiramidal, dan penurunan tingkat gairah (dari sedasi hingga koma).
Manifestasi penting lainnya dari overdosis olanzapine termasuk delirium, kejang-kejang, koma, sindrom ganas, depresi pernapasan, sesak napas, hipertensi atau hipotensi, aritmia jantung (terjadi pada kurang dari 2% kasus overdosis) dan henti jantung paru. Dosis mematikan terendah olanzapine yang dilaporkan hingga saat ini adalah 450 mg, tetapi kelangsungan hidup setelah overdosis akut sekitar 2 g olanzapine melalui mulut juga telah dilaporkan.
Manajemen overdosis
Tidak ada obat penawar khusus untuk olanzapine. Emetik tidak dianjurkan. Metode konvensional manajemen overdosis (misalnya, lavage lambung, pemberian karbon aktif) dapat digunakan. Ketersediaan hayati oral olanzapine berkurang 50-60% ketika sediaan karbon aktif diberikan.
Pada saat yang sama, fungsi organ vital harus dipantau dan diobati sesuai dengan presentasi klinis, termasuk manajemen hipotensi, kolaps sirkulasi dan pemeliharaan fungsi pernapasan. Penggunaan epinefrin, dopamin atau agen simpatomimetik lainnya dengan efek beta-agonis dikontraindikasikan, karena beta-agonis dapat memperburuk gejala hipotensi. Fungsi kardiovaskular perlu dipantau untuk kemungkinan aritmia jantung. Pasien harus dipantau secara ketat dan terus-menerus sampai mereka kembali normal.
Uji klinis]
Skizofrenia
Dewasa
Dua uji klinis terkontrol jangka pendek (6 minggu) pada pasien rawat inap dengan skizofrenia yang memenuhi kriteria diagnostik DSM-III-R menentukan kemanjuran olanzapine oral dalam pengobatan skizofrenia. Salah satu penelitian dirancang dengan kelompok monoterapi haloperidol sebagai kontrol positif, tetapi uji coba tidak membandingkan kedua obat di seluruh rentang dosis yang bermakna secara klinis.
Studi-studi ini menggunakan sejumlah alat untuk mengevaluasi gejala psikotik, termasuk Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), skala penilaian psikiatri yang umum digunakan yang terdiri dari beberapa entri, yang biasanya digunakan untuk mengevaluasi kemanjuran pengobatan dalam pengobatan skizofrenia. gejala psikotik BPRS (ucapan dan perilaku yang tidak teratur, halusinasi, paranoia, pemikiran aneh) dianggap sebagai gejala psikotik yang paling umum. alat yang sangat berguna. Skala klasik kedua, Clinical General Impression Inventory (CGI), adalah penilaian kesan klinis keseluruhan pasien oleh seorang penilai yang sangat akrab dengan manifestasi skizofrenia. Dua skala yang baru-baru ini dikembangkan juga telah diadopsi; ini termasuk Skala Gejala Positif dan Negatif (PANSS) 30-entri, yang terdiri dari 18 entri dari BPRS, dan Skala untuk Penilaian Gejala Negatif (SANS). Uji klinis berikut dirangkum di bawah ini dengan fokus pada indikator berikut: skor total PANSS dan/atau skor total BPRS; klaster gejala psikotik BPRS; subskala gejala negatif PANSS atau SANS; dan tingkat keparahan CGI. Hasil uji coba adalah sebagai berikut.
(1) Dalam uji klinis terkontrol plasebo selama 6 minggu (n=149) yang diatur dengan dua kelompok dosis olanzapine tetap, 1 mg/hari dan 10 mg/hari (sekali sehari), olanzapine 10 mg/hari (tetapi tidak 1 mg/hari) lebih unggul dalam hal skor total PANSS (dan skor total BPRS yang dihitung darinya), klaster gejala psikotik BPRS, skor gejala negatif PANSS dan tingkat keparahan CGI lebih unggul daripada plasebo.
(2) Dalam uji klinis terkontrol plasebo selama 6 minggu (n = 253) dengan tiga kelompok olanzapine dosis tetap (5 ± 2,5 mg/hari, 10 ± 2,5 mg/hari, dan 15 ± 2,5 mg/hari) yang diberikan sekali sehari, dua kelompok dosis tertinggi olanzapine (dosis rata-rata aktual masing-masing 12 mg/hari dan 16 mg/hari) lebih unggul dalam hal skor total BPRS, BPRS klaster gejala psikotik dan tingkat keparahan CGI daripada kelompok plasebo; skor SANS lebih baik pada kelompok olanzapine dosis tertinggi daripada kelompok plasebo. Tidak ada keuntungan yang jelas ditemukan pada kelompok dosis tinggi dibandingkan dengan kelompok dosis sedang.
(3) Dalam uji klinis jangka panjang, pasien rawat jalan dewasa (n = 326) yang memenuhi kriteria DSM-IV untuk skizofrenia dan diobati dengan dosis tetap olanzapine terbuka selama setidaknya 8 minggu dipilih dan secara acak ditugaskan untuk kelanjutan dosis pengobatan olanzapine saat ini (kisaran dosis 10-20 mg / hari) atau kelompok plasebo. Tindak lanjut direncanakan selama 12 bulan untuk mengamati pasien yang kambuh, yang didefinisikan sebagai peningkatan gejala positif BPRS atau masuk ke rumah sakit. Namun, hasil uji coba memenuhi kriteria untuk penghentian awal uji coba karena tingkat kekambuhan terlalu tinggi pada kelompok plasebo dibandingkan dengan kelompok olanzapine. Untuk indikator utama waktu untuk kambuh, olanzapine lebih unggul daripada plasebo. Oleh karena itu, olanzapine lebih efektif daripada plasebo dalam mempertahankan efikasi pada pasien yang stabil selama kurang lebih 8 minggu pada olanzapine dan memiliki masa tindak lanjut hingga 8 bulan.
Analisis subkelompok (ras dan jenis kelamin) dari hasil ini tidak mengungkapkan adanya perbedaan efektivitas.
Gangguan bipolar
Dewasa
Monoterapi – Dua uji klinis terkontrol plasebo jangka pendek (3 minggu, 4 minggu) menentukan efek terapeutik olanzapine oral pada episode manik akut atau episode campuran. Subjek adalah pasien dengan gangguan afektif bipolar I yang memenuhi kriteria diagnostik DSM-IV untuk episode manik atau episode campuran. Subjek-subjek ini termasuk pasien dengan atau tanpa fitur psikotik dan dengan atau tanpa siklus yang cepat.
Instrumen utama yang digunakan untuk mengevaluasi gejala manik dalam uji klinis ini adalah Young Mania Scale (Y-MRS). Skala ini memiliki 11 item dan biasanya digunakan untuk mengevaluasi tingkat gejala manik (mudah tersinggung, perilaku mengganggu/agresif, tidur, suasana hati yang meningkat, suka berteman, peningkatan aktivitas, peningkatan seksualitas, gangguan bahasa/pemikiran, isi pikiran, penampilan, dan kesadaran diri), mulai dari 0 (tidak ada fitur manik) hingga 60 (skor maksimum). Indikator utama efikasi dalam uji klinis ini adalah perubahan total skor Y-MRS relatif terhadap baseline. Hasil uji coba adalah sebagai berikut.
(1) Dalam uji klinis terkontrol plasebo selama 3 minggu (n = 67), olanzapine dengan dosis mulai dari 5-20 mg/hari sekali sehari, dengan dosis awal 10 mg/hari, lebih unggul daripada plasebo dalam hal pengurangan skor total Y-MRS. Dalam uji klinis bersamaan lainnya dengan desain yang sama, olanzapine menunjukkan perbedaan yang sama dalam kemanjuran tetapi tidak mengungguli plasebo pada pengurangan skor total Y-MRS, mungkin karena ukuran sampel dan variabilitas unit studi.
(2) Dalam uji klinis terkontrol plasebo selama 4 minggu (n = 115), dosis olanzapine berkisar antara 5-20 mg/hari sekali sehari, dengan dosis awal 15 mg/hari. Olanzapine lebih unggul daripada plasebo pada pengurangan skor total Y-MRS.
(3) Dalam uji klinis lainnya, 361 pasien memenuhi kriteria diagnostik DSM-IV untuk episode manik atau campuran gangguan bipolar. Olanzapine efektif untuk periode awal sekitar 2 minggu dengan rata-rata 5-20 mg/hari pengobatan terbuka. Pasien-pasien ini diacak untuk melanjutkan dengan dosis olanzapine yang sama (n = 225) atau plasebo (n = 136) dan diamati untuk kambuh. Selama pengobatan double-blind, sekitar 50% pasien dalam kelompok olanzapine menghentikan uji coba pada hari ke-59, dibandingkan dengan 50% pasien dalam kelompok plasebo pada hari ke-23. Selama uji coba terbuka, pengurangan total skor Y-MRS menjadi ≤12 dan skor HAM-D21 menjadi ≤8 didefinisikan sebagai efektif. Kekambuhan didefinisikan sebagai peningkatan skor total Y-MRS atau skor total HAM-D21 menjadi ≥15 selama uji coba double-blind, atau rawat inap untuk episode manik atau depresi. Waktu untuk kambuh secara signifikan lebih lama pada pasien yang melanjutkan pengobatan olanzapine selama uji coba acak.
Kombinasi litium atau valproat – Dua uji klinis terkontrol menentukan efek terapeutik olanzapine oral yang dikombinasikan dengan litium atau valproat pada pasien dengan episode manik akut yang memenuhi kriteria DSM-IV untuk episode manik atau episode campuran gangguan afektif bipolar I. Pasien hadir dengan atau tanpa gejala psikotik dan dengan atau tanpa siklus yang cepat. Hasil uji coba adalah sebagai berikut.
(1) Dalam uji coba kombinasi terkontrol plasebo selama 6 minggu, 175 pasien rawat jalan yang tidak terkontrol secara memadai oleh pengobatan litium atau valproate untuk gejala manik atau campuran (Y-MRS ≥16) diacak untuk menambahkan olanzapine atau plasebo dalam kombinasi dengan obat asli yang digunakan. Olanzapine (rentang dosis 5-20 mg/hari sekali sehari, dosis awal 10 mg/hari) dikombinasikan dengan pengobatan lithium atau valproate (rentang pengobatan 0,6 mEq/L-1,2 mEq/L atau 50 μg/mL – 125 μg/mL, masing-masing) lebih unggul daripada pengobatan lithium atau valproate saja pada pengurangan skor total Y-MRS.
(2) Dalam uji coba kombinasi terkontrol plasebo selama 6 minggu kedua, 169 pasien rawat jalan yang gejala manik atau campurannya (Y-MRS ≥ 16) tidak terkontrol secara memadai oleh pengobatan litium atau valproat. Diacak untuk penambahan olanzapine atau plasebo dalam kombinasi dengan obat asli yang digunakan. Olanzapine (rentang dosis 5-20 mg/hari sekali sehari, dosis awal 10 mg/hari) dikombinasikan dengan pengobatan lithium atau valproate (rentang pengobatan 0,6 mEq/L-1,2 mEq/L atau 50 μg/mL -125 μg/mL, masing-masing) lebih unggul daripada pengobatan lithium atau valproate saja pada pengurangan skor total Y-MRS.
Farmakologi dan Toksikologi
Efek farmakologis
Mekanisme kerja olanzapine, seperti obat lain yang digunakan dalam pengobatan skizofrenia, tidak diketahui. Namun, aksi olanzapine dalam pengobatan skizofrenia mungkin melalui antagonisme dopamin dan 5-hydroxytryptamine 2 (5HT2). Mekanisme olanzapine mengobati episode manik akut atau campuran yang terkait dengan gangguan bipolar tipe I tidak diketahui.
Olanzapine memiliki afinitas tinggi untuk reseptor berikut: 5-hydroxytryptamine 2A (5HT2A), 5-hydroxytryptamine 2C (5HT2C), reseptor 5-hydroxytryptamine 6 (5HT6) (Ki 4, 11, 5nM masing-masing), reseptor dopamin D1 hingga D4 (Ki 11-31nM), reseptor histamin H1 (Ki 7nM), reseptor adrenergik alpha 1 (Ki 19nM) . Olanzapine memiliki afinitas moderat untuk reseptor 5-hydroxytryptamine 3 (5HT3) (Ki dari 57nM) dan reseptor muskarinik M1 ke M5 (Ki masing-masing 73, 96, 132, 32 dan 48nM). Olanzapine memiliki afinitas yang lemah untuk GABAA, BZD, dan reseptor beta adrenergik (Ki> 10 μM).
Selain antagonisme dopamin dan 5-HT2, afinitas olanzapine untuk reseptor lain dapat menjelaskan beberapa efek terapeutik dan efek samping lainnya. Efek antikolinergik olanzapine mungkin disebabkan oleh antagonisme reseptor M1 hingga 5 muskarinik. Efek mengantuk dari olanzapine mungkin disebabkan oleh antagonisme reseptor histamin H1. Efek hipotensi tegak dari olanzapine mungkin disebabkan oleh antagonisme reseptor a1 adrenergik.
Studi toksikologi
Toksikologi Umum
Toksisitas dosis tunggal: tanda-tanda toksisitas pada hewan pengerat yang diberikan secara oral adalah karakteristik neuroleptik yang kuat: berkurangnya aktivitas, koma, tremor, kejang-kejang klonik, air liur, dan penambahan berat badan yang melambat, dengan LD50 sekitar 210 mg / kg (tikus) dan 175 mg / kg (tikus). Tanda-tanda klinis termasuk sedasi, ataksia, tremor, peningkatan denyut jantung, dispnea, miosis dan kehilangan nafsu makan. Prostrasi dapat terjadi pada monyet dengan dosis oral tunggal hingga 100 mg/kg, dan dosis yang lebih tinggi dapat mengakibatkan keadaan setengah sadar.
Toksisitas pemberian berulang: Efek utama olanzapine ditemukan sebagai depresi sistem saraf pusat, efek antikolinergik dan kelainan hematologi perifer pada tikus selama 3 bulan, tikus dan anjing selama 1 tahun. Toleransi terhadap depresi SSP berkembang secara bertahap. Parameter pertumbuhan berkurang pada dosis tinggi. Perubahan reversibel yang konsisten dengan peningkatan kadar prolaktin dihasilkan pada tikus, termasuk penurunan bobot ovarium dan uterus serta perubahan morfologi pada epitel vagina dan kelenjar susu.
Dalam penelitian pada hewan dengan olanzapine, perubahan hematologi utama termasuk hemositopenia perifer reversibel pada anjing individu yang diberikan dengan dosis 10 mg / kg (setara dengan 17 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan manusia dalam hal luas permukaan tubuh), pengurangan limfosit dan neutrofil terkait dosis pada tikus dan pengurangan limfosit pada tikus. Sejumlah kecil anjing yang diberikan dengan dosis 10 mg/kg mengalami neutropenia reversibel dan/atau anemia hemolitik reversibel 1 hingga 10 bulan setelah pemberian. Tikus yang diberi dosis 10 mg/kg (dua kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan pada manusia dalam hal luas permukaan tubuh) menunjukkan penurunan terkait dosis dalam jumlah limfosit dan neutrofil ketika diberikan selama 3 bulan. Penurunan limfosit dan penambahan berat badan yang tidak spesifik diamati pada tikus yang diberi 22,5 mg/kg (11 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan manusia dalam hal luas permukaan tubuh) selama 3 bulan atau 16 mg/kg (8 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan manusia dalam hal luas permukaan tubuh) selama 6 atau 12 bulan. Tidak ada sitotoksisitas sumsum tulang yang diamati dalam penelitian pada hewan yang dilakukan. Jumlah sel sumsum tulang yang normal atau tinggi menunjukkan bahwa pengurangan sel darah yang bersirkulasi mungkin merupakan faktor perifer (non-mieloid).
Genotoksisitas
Hasil negatif diperoleh dalam uji Ames olanzapine, uji penyimpangan kromosom sel CHO, uji sintesis DNA ekstra terprogram hepatosit tikus, uji sel limfoma tikus, uji mikronukleus in vivo tikus, dan uji pertukaran sister chromatid sumsum tulang hamster Cina in vivo.
Toksisitas reproduksi
Dalam uji kesuburan tikus dan perilaku reproduksi, kemampuan kawin (non-kesuburan) terganggu pada tikus jantan yang diberi 22,4 mg / kg / hari secara oral (11 kali dosis oral manusia maksimum yang direkomendasikan untuk luas permukaan tubuh) dan kesuburan berkurang pada tikus betina yang diberi 3 mg / kg / hari secara oral (1,5 kali dosis oral manusia maksimum yang direkomendasikan untuk luas permukaan tubuh). Kemampuan kawin pada tikus jantan dipulihkan setelah penghentian obat. Pada tikus betina, periode pra-kawin diperpanjang dan indeks kawin menurun pada dosis 5 mg/kg/hari (2,5 kali dosis oral manusia maksimum yang direkomendasikan dalam hal luas permukaan tubuh). Olanzapine dapat menunda ovulasi karena interval interestrus diperpanjang dan periode estrus tertunda pada tikus dengan dosis 1,1 mg/kg/hari (0,6 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan pada manusia dalam luas permukaan tubuh).
Dalam uji sensitivitas teratogenik, tidak ada efek teratogenik yang teramati pada tikus dengan dosis hingga 18 mg/kg/hari dan pada kelinci dengan dosis hingga 30 mg/kg/hari (masing-masing 9 dan 30 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan manusia dalam hal luas permukaan tubuh). Pada tikus, penyerapan janin awal dan kematian janin meningkat pada dosis 18 mg/kg/hari dan masa gestasi diperpanjang pada dosis 10 mg/kg/hari (5 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan manusia dalam hal luas permukaan tubuh). Dalam studi kelinci, toksisitas janin (misalnya peningkatan resorpsi janin dan penurunan berat janin) diamati pada dosis toksisitas ibu 30 mg / kg / hari.
Olanzapine dapat diangkut melalui plasenta ke dalam janin tikus.
Karsinogenisitas
Uji karsinogenisitas dilakukan pada tikus dan tikus dengan pemberian oral. Dalam dua tes 78 minggu pada tikus, olanzapine diberikan pada dosis 3, 10 dan 30/20 mg/kg/hari (0,8-5 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan manusia dalam hal luas permukaan tubuh) dan 0,25, 2 dan 8 mg/kg/hari (0,06-2 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan manusia dalam hal luas permukaan tubuh). Uji tikus dilakukan selama 2 tahun dengan dosis 0,25, 1, 2,5 dan 4 mg/kg/hari pada jantan dan 0,25, 1, 4 dan 8 mg/kg/hari pada betina (masing-masing 0,13-2 dan 0,13-4 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan manusia dalam hal luas permukaan tubuh). Dalam uji tikus, kejadian haemangioma hati dan haemangiosarkoma meningkat secara signifikan pada tikus betina yang diberi dosis 8 mg/kg/hari. Dalam uji coba lain, tidak ada peningkatan kejadian hemangioma hati dan haemangiosarkoma terlihat pada tikus betina pada dosis 10, 30/20 mg / kg / hari (setara dengan 2-5 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan pada manusia dalam hal luas permukaan tubuh), tetapi insiden kematian dini yang tinggi terlihat pada laki-laki pada 30/20 mg / kg / hari. Peningkatan yang signifikan dalam kejadian adenoma mammae dan adenokarsinoma terlihat pada tikus betina pada ≥2 mg / kg / hari dan pada tikus betina pada ≥4 mg / kg / hari (0,5 dan 2 kali dosis oral maksimum yang direkomendasikan pada manusia, masing-masing, dalam hal luas permukaan tubuh). Penelitian telah menunjukkan bahwa pemberian antipsikotik jangka panjang dapat meningkatkan kadar prolaktin pada hewan pengerat. Dalam uji karsinogenisitas olanzapine, kadar prolaktin serum tidak diukur, tetapi dalam uji toksisitas subkronis, dengan menggunakan dosis yang sama seperti pada uji karsinogenisitas, olanzapine meningkatkan kadar prolaktin serum pada tikus hingga 4 kali lipat. Peningkatan insiden tumor mammae pada hewan pengerat setelah pemberian jangka panjang antipsikotik lainnya diduga dimediasi melalui prolaktin. Relevansi tumor endokrin yang dimediasi prolaktin pada hewan pengerat dengan manusia masih belum jelas.
[Farmakokinetik].
Penyerapan
Olanzapine diserap dengan baik setelah pemberian oral, mencapai konsentrasi obat plasma puncak dalam waktu 5-8 jam. Penyerapan obat tidak terpengaruh oleh makanan. Ketersediaan hayati absolut oral dibandingkan dengan pemberian intravena belum ditentukan.
Distribusi
Pengikatan protein plasma olanzapine sekitar 93% pada kisaran konsentrasi sekitar 7ng / mL hingga 1000ng / mL. Olanzapine terutama terikat pada albumin dan alfa 1 glikoprotein asam.
Biotransformasi
Olanzapine dimetabolisme di hati terutama melalui jalur pengikatan glukuronida dan oksidatif. Metabolit utama yang bersirkulasi dalam sistem peredaran darah adalah konjugasi 10-N-glukuronida, yang tidak melewati sawar darah-otak. Sitokrom P450 CYP1A2 dan P450 CYP2D6 berkontribusi pada pembentukan metabolit N-desmetil dan 2-hidroksimetil. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa aktivitas farmakologis in vivo dari kedua metabolit secara signifikan lebih rendah daripada olanzapine. Aktivitas farmakologis utama berasal dari obat induk olanzapine.
Eliminasi
Ketika diberikan secara oral kepada sukarelawan yang sehat, usia dan jenis kelamin merupakan faktor yang berpengaruh dalam waktu paruh eliminasi terminal rata-rata olanzapine.
Subjek lansia yang sehat (65 tahun ke atas) memiliki waktu paruh eliminasi obat rata-rata yang berkepanjangan (masing-masing 51,8 jam dan 33,8 jam) dan eliminasi obat yang lebih lambat (masing-masing 17,5L / jam dan 18,2L / jam) dibandingkan dengan subjek yang lebih muda yang sehat. Variabilitas farmakokinetik yang diamati pada lansia berada dalam kisaran variabilitas yang diamati pada populasi yang lebih muda. 44 pasien lansia dengan skizofrenia di atas 65 tahun yang diberi olanzapine 5-20 mg / hari tidak mengidentifikasi efek samping tertentu.
Subjek wanita memiliki waktu paruh eliminasi obat rata-rata yang lebih lama daripada subjek pria (masing-masing 36,7 jam dan 32,3 jam) dan pembersihan obat yang lebih lambat (masing-masing 18,9L / jam dan 27,3L / jam). Namun, hasil keamanan menunjukkan bahwa olanzapine (5-20 mg) sebanding dengan pasien pria (n = 869) pada pasien wanita (n = 467).
Cedera ginjal
Waktu paruh eliminasi rata-rata obat adalah 37,7 jam dan 32,4 jam pada pasien dengan gagal ginjal (klirens kreatinin & lt;10ml / menit) dan subjek sehat, masing-masing, dan klirens obat tidak berbeda secara signifikan pada 21,1L / jam dan 25,0L / jam, masing-masing. Sebuah studi keseimbangan bahan menunjukkan bahwa sekitar 57% dari olanzapine radiolabel hadir dalam urin, terutama sebagai metabolit.
Perokok
Pasien perokok dengan gangguan hati ringan memiliki waktu paruh eliminasi obat rata-rata yang berkepanjangan (39,3 jam) dan mengurangi klirens (18,0L / jam) dibandingkan dengan pasien perokok biasa. Situasinya serupa pada pasien yang tidak merokok (waktu paruh eliminasi dan klirens masing-masing 48,8 jam dan 14,1L / jam). Pasien yang tidak merokok memiliki waktu paruh eliminasi rata-rata yang lebih lama (38,6 jam vs 30,4 jam) dan tingkat klirens yang lebih rendah (18,6L / jam vs 27,7L / jam) dibandingkan dengan pasien merokok (pria dan wanita).
Klirens plasma olanzapine berkurang pada orang tua, subjek wanita dan bukan perokok dibandingkan dengan subjek muda, pria dan perokok. Namun, efek usia, jenis kelamin atau merokok atau tidak merokok pada olanzapine clearance dan waktu paruh kecil dibandingkan dengan variabilitas antar-individu secara keseluruhan.
Dalam penelitian terhadap subjek Kaukasia, Jepang, dan Cina, tidak ada perbedaan farmakokinetik olanzapine di antara ketiga kelompok tersebut. Profil isoform sitokrom P450 isoform CYP2D6 tidak mempengaruhi metabolisme olanzapine.
Pasien anak
Remaja (13-17 tahun): Sifat farmakokinetik olanzapine serupa pada remaja dan dewasa. Hasil studi klinis menunjukkan bahwa paparan olanzapine rata-rata sekitar 27% lebih tinggi pada remaja daripada orang dewasa. Perbedaan demografis antara remaja dan orang dewasa termasuk berat badan rata-rata yang lebih rendah dan lebih sedikit perokok remaja. Faktor-faktor tersebut mungkin terkait dengan paparan rata-rata yang lebih tinggi yang diamati pada remaja.
[Penyimpanan].
Simpan di bawah naungan dan segel.
Pengemasan
Kemasan blister aluminium, 7 tablet/kotak, 14 tablet/kotak, 28 tablet/kotak, 56 tablet/kotak
Tanggal kedaluwarsa
(1) 2,5mg: 24 bulan
(2) 5mg: 24 bulan
(3) 10mg: 18 bulan
Standar Eksekusi
Nomor persetujuan
[Pemegang Izin Pemasaran Obat
Nama perusahaan: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Alamat Terdaftar: Jembatan Banjir, Linhai, Zhejiang, Tiongkok
Produsen
Nama perusahaan: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.
Alamat Produksi: Jembatan Banjir, Kota Linhai, Provinsi Zhejiang
Kode Pos：317024
Nomor telepon: 0576-85010288
Nomor faks: 0576-85016013
Web
Alamat: www.huahaipharm.com