Terapi target menawarkan harapan baru bagi pasien dengan kanker paru-paru yang “tepat sasaran”, tetapi masalah utama bagi dokter dan pasien adalah “resistensi obat” – tumor tidak lagi dikendalikan oleh obat dan mulai “tumbuh” lagi. Tumor tidak lagi dikendalikan oleh obat-obatan dan sudah mulai “tumbuh seperti orang gila” lagi. Apa yang terjadi di sini?
Apa itu resistensi obat tumor?
Resistensi obat adalah ketika tumor menjadi “resisten” terhadap obat yang ditargetkan dan obat yang ditargetkan tidak lagi mampu membunuh tumor. Ada dua jenis resistensi obat.
Yang pertama adalah ketika pasien memiliki varian genetik yang tidak sensitif terhadap obat yang ditargetkan, sehingga tidak efektif pada dosis pertama. Misalnya, ada beberapa jenis mutasi EGFR yang dapat dikendalikan oleh obat yang ditargetkan saat ini, tetapi jenis “mutasi penyisipan 20 ekson” tidak sensitif terhadap obat; ada juga pasien yang membawa mutasi spesifik selain mutasi EGFR yang umum, seperti delesi B-limfoma-2 seperti protein 11 (BIM). Dalam beberapa kasus, obat penargetan EGFR saja tidak efektif.
Pada skenario kedua, pasien memulai pengobatan, tetapi setelah jangka waktu tertentu, obat yang ditargetkan tidak efektif dan tumor ‘muncul kembali’. Hal ini tidak jarang terjadi, dan waktunya bervariasi dari orang ke orang. Umumnya, resistensi terhadap obat yang ditargetkan EGFR membutuhkan waktu sekitar 9 hingga 14 bulan untuk berkembang.
Mengapa resistensi terjadi?
Hal ini karena sel kanker itu cerdas dan memiliki “heterogenitas” dan “dinamisme” yang tidak dapat kita bayangkan. Apa artinya ini? Mari kita gunakan analogi.
Menurut sejarah, para kaisar sering menjumpai “pemberontak” dan ketika mereka menemukannya, mereka akan mengirim pasukan untuk menumpas mereka. Namun, kadang-kadang, mereka gagal karena mereka gagal memahami kelemahan para pemberontak, dan kadang-kadang, setelah banyak usaha, pemberontak utama tersingkir, tetapi sisa-sisa kecil terbengkalai, siap untuk bergerak kapan saja.
Demikian pula, sebagian sel dalam tumor mungkin membawa “gen target” yang peka terhadap obat yang ditargetkan, sementara sebagian sel lain yang tidak membawa target ini lolos dari serangan dan tumbuh seiring waktu, secara bertahap mendapatkan keunggulan dan menyebabkan tumor kembali. Pada titik ini, kita mungkin menemukan bahwa jenis varian gen yang dibawa oleh tumor telah berubah.
Singkatnya, “heterogenitas” berarti bahwa sel-sel tumor di berbagai bagian lokasi tumor primer, atau di berbagai lokasi metastasis di seluruh tubuh, memiliki fitur genetik yang berbeda dan karakteristik biologis yang sesuai. Kadang-kadang satu fitur dominan, kadang-kadang beberapa fitur merupakan “kekuatan” utama, dan fitur-fitur ini menyebabkan perbedaan dalam tingkat pertumbuhan, invasif dan sensitivitas terhadap obat-obatan. Dibandingkan dengan kanker lainnya, kanker paru lebih ‘heterogen’, dengan subkelompok mutasi yang berbeda, yang memiliki mekanisme resistensi obat yang berbeda dan berada dalam proses evolusi yang dinamis.
Bagaimana resistensi obat dapat dideteksi dan dipantau?
Jika, setelah periode stabilisasi, gejalanya memburuk, atau lesi meningkat, atau metastasis baru berkembang, kami menduga bahwa resistensi obat telah muncul. Oleh karena itu, saat mengonsumsi obat yang ditargetkan, dokter Anda akan merekomendasikan agar Anda melakukan kunjungan tindak lanjut setiap 6 minggu untuk pemeriksaan fisik, CT dada dan perut, dan mungkin MRI kepala dan pemindaian tulang seluruh tubuh jika dicurigai adanya metastasis otak dan tulang.
Jika dokter Anda mencurigai bahwa Anda resistan terhadap obat, mereka biasanya akan merekomendasikan agar Anda menjalani biopsi jaringan lain dan pengujian genetik untuk melihat apakah ada ‘target’ baru yang dapat ditargetkan. Jika biopsi jaringan tidak memungkinkan, tes genetik dapat dilakukan, tetapi hanya sekitar 70% sensitif dan oleh karena itu bukan pilihan pertama. Selain itu, jika Anda mampu melakukannya, darah dapat diambil secara teratur selama terapi yang ditargetkan untuk memantau variasi genetik secara dinamis dan untuk mendeteksi resistansi obat lebih awal.
Bagaimana cara mengatasi resistensi obat?
Seperti disebutkan di atas, obat yang ditargetkan tidak dapat sepenuhnya menghancurkan sel kanker, dan ketika salah satu “sisa-sisa” tumbuh menjadi yang terkuat, penyakit akan kambuh atau memburuk. Jika ada obat baru yang ditargetkan yang bisa menangkalnya, maka bisa “menyelamatkan hari” lagi. Misalnya, 60% resistensi kanker paru-paru terhadap gefitinib disebabkan oleh jenis mutasi tertentu, T790M, dan obat target generasi ketiga yang baru diluncurkan, Ocetinib (nama dagang Tereza) secara khusus ditargetkan pada mutasi ini. Namun demikian, jika tidak ada lagi obat target yang dapat diterapkan pada saat ini, dokter harus menggunakan metode lain, seperti kemoterapi dan obat anti-angiogenik.
Tentu saja, apakah kekuatan ini berkembang secara perlahan atau berkembang dengan cepat, dokter akan membuat analisis khusus. Jika perlahan-lahan berkembang dan kita mendeteksinya lebih awal dan mengambil inisiatif, kita dapat merencanakan langkah berikutnya, kadang-kadang melanjutkan terapi yang ditargetkan dan memantau penyakit secara cermat; tetapi jika berkembang pesat, opsi lain harus dipertimbangkan.
Ada kasus khusus lainnya: perkembangan lokal, ketika kombinasi “persenjataan lokal” diperlukan. Misalnya, jika lesi paru-paru belum berkembang tetapi telah bermetastasis ke otak dan tulang, maka pengobatan lokal pada lesi otak dan tulang dapat dilakukan sambil mempertahankan terapi yang ditargetkan.
Penyakit berubah dan dokter menemukan cara untuk menanggapinya. Semakin banyak obat baru bermunculan, memperpanjang waktu bertahan hidup dan meningkatkan kualitas hidup bagi banyak pasien. Mudah-mudahan, kita akan mampu memerangi lebih banyak “kekuatan jahat” dalam perang melawan kanker paru-paru dan menjadi lebih baik dan lebih baik lagi.
Bacaan terkait.
Studi kasus: Perjalanan 10 tahun yang tidak biasa “ditargetkan”
Berbagi kasus: Terapi yang ditargetkan untuk kanker paru-paru sel non-kecil stadium lanjut
Ditinjau bersama oleh: Rumah Sakit Rakyat Provinsi Guangdong Institut Kanker Paru Guangdong Dr Zhou Qing, Kepala Dokter Dr Bai Xiaoyan Dr Zheng Meimei