(I)
Meskipun obat yang ditargetkan biasanya efektif dan memiliki tingkat respons yang tinggi pada pasien yang dapat diterapkan, namun resistensi obat hampir tidak dapat dihindari.
Apa yang terjadi setelah resistensi obat?
Ini adalah pertanyaan yang ingin diketahui setiap pasien sejak hari pertama penggunaan obat yang ditargetkan.
Tidak ada jawaban tunggal untuk pertanyaan ini, dan kemungkinannya sangat luas, tergantung pada jenis kanker, obat yang ditargetkan, dan alasan resistensi. Yang bisa kita lakukan hanyalah belajar dan mencoba membuat pilihan yang memiliki peluang sukses terbaik.
Hari ini, dengan menggunakan kanker paru-paru fusi ALK sebagai contoh, kita akan berbicara tentang ilmu pengetahuan yang kompleks di balik “resistensi obat terhadap obat yang ditargetkan” dan bagaimana memilih obat.
(2)
Kanker paru-paru positif gen fusi ALK adalah minoritas, tetapi lebih sering terjadi pada pasien dengan karakteristik seperti “Asia, wanita, bukan perokok, muda, adenokarsinoma paru-paru”.
Sel kanker paru-paru yang membawa gen fusi ALK bergantung pada protein ALK untuk pertumbuhannya, sehingga perusahaan farmasi telah mengembangkan obat yang menargetkan ALK dan secara khusus menghambat aktivitasnya. Uji klinis telah menunjukkan bahwa obat yang ditargetkan ini secara signifikan lebih efektif daripada kemoterapi, baik dari segi kemanjuran maupun efek sampingnya.
Diagram sederhana lebih mudah dipahami:
Mutasi fusi ALK menciptakan jalan raya untuk sinyal pertumbuhan sel dan mempertahankan pertumbuhan sel kanker yang cepat. Obat yang ditargetkan ALK, seperti crizotinib, bertindak sebagai penghalang jalan, menghalangi jalan raya ini. Tanpa sinyal pertumbuhan, sel kanker akan ‘kelaparan’ sampai mati.
Crizotinib adalah obat generasi pertama yang ditargetkan ALK, dan dalam uji klinis, 60-74% pasien mengalami penyusutan tumor yang signifikan, perbaikan gejala yang hampir seketika dan kualitas hidup yang tinggi.
Meskipun crizotinib efektif, pasien hampir selalu mengembangkan resistansi obat antara 1 dan 2 tahun. Sebagai hasil penelitian, telah ditemukan bahwa mekanisme resistensi terbagi dalam dua kategori utama.
Terkait ALK.
Tidak bergantung pada ALK.
Sekitar 35% resistensi terkait gen ALK dan sekitar 65% tidak terkait. Semua ini dibahas secara terpisah di bawah ini.
(III)
Mari kita mulai dengan resistensi terkait ALK.
Ada dua mekanisme utama resistensi terkait ALK.
Yang pertama, dan yang paling penting, adalah pengembangan mutasi baru pada ALK yang membuat penghambatan oleh generasi obat yang ditargetkan menjadi tidak efektif.
Yang pertama adalah pengembangan mutasi baru pada ALK yang membuat generasi obat yang ditargetkan tidak efektif:
Mutasi ALK yang baru melewati penghambatan crizotinib, memungkinkan sinyal pertumbuhan untuk melanjutkan dan sel-sel kanker menjadi resisten terhadap obat sebagai hasilnya.
Berbagai mutasi ALK baru telah ditemukan secara klinis pada pasien yang resistan terhadap crizotinib, yang pertama adalah L1196M, dan kemudian G1202R, C1156Y, L1152R, dan lain-lain. Hal ini sangat berbeda dengan EGFR, yang resisten terhadap generasi pertama obat yang ditargetkan, dan hanya ada satu mutasi baru pada EGFR, T790M.
Sayangnya, pasien dengan ALK sangat beruntung, karena ada beberapa obat generasi ke-2 dan ke-3 yang ditargetkan untuk ALK, selain crizotinib. Obat generasi baru ini efektif melawan banyak mutasi resistansi, sehingga memberi pasien lebih banyak pilihan.
Misalnya, obat target generasi ke-2, ceritinib dan erlotinib, keduanya bekerja dengan baik dalam uji coba terhadap pasien yang resistan terhadap crizotinib, yang menghasilkan penyusutan tumor yang signifikan lagi pada 50% hingga 60% pasien.
Hal ini memiliki dampak yang sangat penting pada pilihan obat berikutnya karena mutasi yang berbeda setelah resistensi ALK.
Saat ini, setidaknya ada enam obat bertarget ALK berikutnya di klinik, masing-masing dengan efek yang berbeda, khususnya pada berbagai mutasi ALK baru. Tabel berikut ini memberikan ringkasan singkat.
Seperti yang dapat dilihat, meskipun mereka semua adalah obat target generasi baru, ada perbedaan dalam efek penghambatannya pada mutasi resistensi ALK yang berbeda, jadi penting untuk mengurutkan kembali gen ALK setelah resistensi crizotinib untuk melihat apakah mutasi baru telah muncul dan yang mana itu!
Dengan cara ini, dimungkinkan untuk memilih obat berikutnya dengan peluang keberhasilan tertinggi.
Mekanisme resistensi terkait gen ALK yang kedua bukan karena mutasi pada ALK, tetapi karena amplifikasi ALK, yang masih merupakan ALK yang sama, tetapi dengan jumlah yang lebih banyak.
Diagram lainnya.
Jalan raya menjadi lebih lebar, crizotinib tidak dapat diblokir, dan terjadi resistensi.
Untungnya, secara klinis, generasi baru obat yang ditargetkan juga efektif pada pasien dengan resistensi amplifikasi.
(iv)
Berikutnya, kita akan membahas tentang resistansi obat yang disebabkan oleh mutasi non-ALK.
Seperti disebutkan sebelumnya, sekitar 65% resistansi terhadap crizotinib tidak terkait dengan ALK itu sendiri, yang tidak bermutasi atau diperkuat.
Dalam hal ini, penyebab paling umum adalah bahwa sel kanker meninggalkan ALK dan menggunakan jalur pensinyalan baru.
Jika ring 3 diblokir, mari kita pergi ke ring 4. Jika jalan raya ALK tidak berhasil, mari kita bangun jalan raya lain dan mengitarinya.
EGFR, HER2, MET, MEK, PI3K, dll. adalah beberapa jalan raya yang mungkin bisa menggantikan ALK.
Bila ini masalahnya, mencari obat generasi berikutnya yang ditargetkan ALK tidak akan berhasil. Yang diperlukan adalah obat yang ditargetkan yang menargetkan jalur alternatif.
Ada desas-desus di internet bahwa “terapi rotasi obat yang ditargetkan”, yaitu, mengonsumsi obat yang ditargetkan berbeda secara bergilir, konon dapat mengendalikan pertumbuhan tumor dengan lebih baik dan menghindari resistensi obat.
Faktanya, ada sejumlah kebenaran tentang hal ini, yang merupakan “jalan raya alternatif” yang disebutkan di atas: ketika menggunakan satu obat yang ditargetkan, sel tumor mungkin akan mengembangkan jalur baru, dan pada saat ini, jika Anda beralih ke obat yang ditargetkan yang menargetkan jalur baru, mungkin memang efektif dan dapat menunda timbulnya resistensi obat.
Tetapi masalahnya sekarang adalah bahwa orang-orang berputar menargetkan obat secara membabi buta. Dalam contoh ini pada kanker paru-paru fusi ALK, di mana EGFR, HER2, MET, MEK, PI3K semuanya berpotensi teraktivasi, manakah salah satu obat penargetan yang harus dipilih?
Sekali salah pilih dan jalan raya yang salah diblokir, maka akan membuang-buang waktu dan uang. Inilah sebabnya mengapa orang sekarang secara membabi buta memutar obat yang ditargetkan dengan efisiensi rendah.
Nanas mendukung penggunaan kombinasi obat yang ditargetkan, atau merotasinya. Namun demikian, cara terbaik adalah tidak membabi buta mencoba untuk melakukan rotasi, tetapi untuk mengetahui jalan raya alternatif yang digunakan sel kanker melalui pengujian, sehingga obat yang tepat dapat digunakan, dengan menggunakan kombinasi obat “ALK+X”.
(V)
Mengetahui musuh Anda adalah satu-satunya cara untuk memenangkan seratus pertempuran. Seperti yang Anda lihat, penting untuk menguji ulang tumor yang resisten, baik resistensi terkait ALK maupun resistensi yang tidak bergantung pada ALK. Dengan menganalisis karakteristik tumor baru, maka dimungkinkan untuk menghindari penggunaan obat yang salah dan menunda waktu dan uang.
Selain hal di atas, ada kemungkinan mekanisme lain dari resistensi ALK, seperti mengganti jenis kanker dan meningkatkan eflux obat, tetapi persentasenya relatif rendah, jadi saya tidak akan membahasnya hari ini.
Akhirnya, saya ingin mengirimkan dua diagram alir referensi untuk pengobatan kanker paru-paru yang bermutasi ALK. Situasi setiap pasien berbeda, jadi silakan merujuk pada penilaian dokter yang merawat.
(untuk yang baru didiagnosis atau resisten terhadap crizotinib generasi pertama)
(untuk pasca-resistensi terhadap obat ALK generasi kedua yang ditargetkan)