Sarkoidosis (penyakit nodular) adalah penyakit granulomatosa dengan keterlibatan multi-sistem dan multi-organ. Penyakit ini sering menyerang paru-paru, kelenjar getah bening hilar bilateral, dan lebih dari 90% perubahan klinis terjadi pada paru-paru, diikuti oleh lesi pada kulit dan mata, dan hampir semua organ tubuh, termasuk kelenjar getah bening superfisial, hati, limpa, ginjal, sumsum tulang, sistem saraf, dan jantung, dapat terlibat. Penyakit ini dapat sembuh sendiri dengan prognosis yang sebagian besar baik dan cenderung mengalami remisi spontan.
Insiden penyakit nodular sangat bervariasi di seluruh dunia, lebih sering terjadi di daerah dan negara yang lebih dingin dan lebih jarang terjadi di daerah tropis. Swedia memiliki insiden tahunan tertinggi yaitu 64/100.000 dan prevalensi aktual pada saat otopsi dapat mencapai 267/100.000-641/100.000. Wilayah Nordik lainnya memiliki insiden tahunan sebesar 17,6/100.000 – 200.000. Di Amerika Serikat, insiden tahunan adalah 11/100.000-40/100.000, dengan dominasi orang kulit hitam. Di Jepang, 3.106 kasus dilaporkan pada tahun 1990 sejak tahun 1912, dan kasus pertama dilaporkan di Cina pada tahun 1958, dengan lebih dari 400 kasus dilaporkan secara nasional pada tahun 1991.
Penyakit nodular paling sering terjadi pada orang muda dan setengah baya, tetapi juga dapat menyerang anak-anak dan orang tua. Menurut statistik, 55,4% dari total jumlah pasien berusia antara 20 dan 40 tahun, 12,9% berusia di bawah 19 tahun dan 8,3% berusia di atas 60 tahun. Usia rata-rata onset di Cina adalah 38,5 tahun, dengan 55,6 persen berusia 30-49 tahun. Angka kejadiannya kurang lebih sama untuk pria dan wanita, dengan jumlah wanita sedikit lebih banyak daripada pria (7:5 wanita: pria) dan jumlah wanita kulit hitam dua kali lebih banyak daripada pria.
Etiologi dan patogenesis.
Etiologi dan patogenesis: Etiologi tidak diketahui. Faktor-faktor infeksi (misalnya bakteri, virus, mikoplasma, spesies jamur, dll.) telah diamati dan tidak ada kesimpulan yang pasti. Faktor genetik juga telah dipelajari dan belum dikonfirmasi. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penulis telah menemukan tingkat kepositifan 50% untuk DNA Mycobacterium tuberculosis pada pasien dengan penyakit nodular dengan PCR, sehingga menunjukkan bahwa penyakit nodular adalah hasil dari invasi jaringan oleh Mycobacterium bovis, tetapi banyak percobaan belum mengkonfirmasi tesis ini. Kebanyakan orang sekarang percaya bahwa imunitas seluler dan humoral yang tidak berfungsi dengan baik merupakan hal yang penting dalam patogenesis penyakit nodular. Sel makrofag (Am) dan T4 diaktifkan dalam alveoli sebagai respons terhadap stimulasi oleh antigen penyebab nodul (tertentu). Am yang diaktifkan melepaskan interleukin-1 (IL-1), limfokin kuat yang merangsang pelepasan IL-2 dari limfosit, menggandakan sel T4 dan, sebagai respons terhadap limfokin, mengaktifkan limfosit B. Pelepasan imunoglobulin dan hiperfungsi autoantibodi. Limfosit yang diaktifkan melepaskan kemokin monosit, faktor penghambat leukosit, dan faktor penghambat migrasi makrofag. Kemokin monosit menyebabkan aliran monosit yang stabil dari darah perifer terakumulasi dalam interstitium alveolar, dengan konsentrasi intra-alveolar sekitar 25 kali lebih tinggi daripada di dalam darah pada tuberkulosis. Dengan adanya banyak antigen dan mediator yang tidak diketahui, limfosit T, monosit, dan makrofag menyusup ke dalam alveoli, membentuk tahap awal tuberkulosis – tahap alveolitis. Seiring perkembangan lesi, komponen seluler alveolitis menurun, sementara sel epiteloid turunan makrofag secara bertahap meningkat, dan sebagai respons terhadap sintesis dan sekresi faktor pemicu granuloma, dll., Granuloma penyakit nodular non-kasus yang khas secara bertahap berkembang. Pada tahap selanjutnya, fibronektin (Fn) yang dilepaskan oleh makrofag menarik sejumlah besar fibroblas (Fb) dan menyebabkan mereka melekat pada matriks ekstraseluler, yang, bersama dengan faktor pertumbuhan fibroblas (GFF) yang disekresikan oleh makrofag, meningkatkan jumlah fibroblas. Hal ini disertai dengan penurunan lebih lanjut pada sel-sel inflamasi dan kekebalan tubuh, yang menyebabkan fibrosis yang luas pada paru-paru.
Kesimpulannya, penyakit nodular adalah hasil interaksi antara antigen yang tidak diketahui dan fungsi kekebalan seluler dan humoral tubuh. Karena perbedaan individu (usia, jenis kelamin, ras, faktor genetik, hormon, HLA) dan modulasi respons imun antibodi, tergantung pada keadaan ketidakseimbangan antara faktor promotor dan antagonis yang dihasilkan, perkembangan dan regresi granuloma ditentukan, yang menunjukkan kondisi patologis noduloma yang berbeda dan kecenderungan remisi alami.
Patologi: granuloma pada penyakit nodular terlihat pada penampang histologis sebagai agregat dermatoblas dengan makrofag berinti banyak yang dikelilingi oleh limfosit tanpa lesi kaseosa (Gambar 2-11-1). Inklusi seperti badan Schaumann oval, kristal bifokal, dan badan asteroid terlihat pada pulpa vesikular makrofag. Lesi awal tuberkulosis paru memiliki alveolitis yang luas dengan infiltrasi monosit, makrofag dan limfosit, yang melibatkan dinding alveolar dan interstisium. Baik alveolitis maupun granuloma dapat menghilang dengan sendirinya. Namun, pada tahap kronis, fibroblas yang mengelilingi granuloma menjadi terkolagenisasi dan seperti kaca, menjadi fibrosis non-spesifik. Tampilan histomorfologi granuloma tidak khas dan dapat dilihat pada infeksi mikobakteri dan jamur, atau sebagai reaksi jaringan terhadap benda asing atau trauma, atau pada penyakit berilium, sifilis stadium III, limfoma, dan alveolitis alergi eksogen, dan harus dibedakan. Namun, lesi histologis yang sama yang terlihat pada beberapa organ, dikombinasikan dengan data klinis, dapat mengarah pada diagnosis penyakit.
Manifestasi klinis.
Manifestasi klinis penyakit nodular bervariasi, tergantung pada urgensi timbulnya dan jumlah organ yang terlibat. Sering kali tidak ada gejala atau tanda yang jelas pada tahap awal penyakit nodular intra-toraks. Kadang-kadang ada batuk dengan sedikit dahak dan kadang-kadang sedikit hemoptisis; mungkin ada rasa tidak enak badan, demam, berkeringat di malam hari, kehilangan nafsu makan dan penurunan berat badan. Bila lesi sangat luas, sesak dada, sesak napas, dan bahkan sianosis dapat terjadi. Hal ini dapat diperparah oleh infeksi bersama, emfisema, bronkiektasis, atau penyakit jantung paru. Jika organ lain juga terpengaruh oleh penyakit nodular, tanda dan gejala yang sesuai dapat terjadi. Bentuk yang paling umum adalah eritema nodosum, paling sering terjadi pada wajah, leher, bahu, atau ekstremitas. Ada juga lupus pernio, ruam makulopapular, dan papula. Kadang-kadang ditemukan nodul subkutan. Invasi pada kulit kepala dapat menyebabkan kerontokan rambut. Kerusakan kulit dapat terjadi pada sekitar 30% pasien. Kerusakan okular dapat terjadi pada sekitar 15% kasus dan dapat mencakup iridosiklitis, uveitis akut, dan keratokonjungtivitis. Nyeri mata, penglihatan kabur, dan kongesti siliaris dapat terjadi. Beberapa pasien mengalami hepatomegali dan/atau splenomegali, dengan bilirubin yang sedikit meningkat dan peningkatan alkali fosfatase, atau gangguan hati. Mediastinum dan kelenjar getah bening superfisial sering diserang dan membesar. Jika sendi, tulang dan otot terlibat, mungkin terdapat poliartritis dan beberapa cacat tulang kistik kecil (kista tulang) pada tulang pendek pada tungkai, tangan dan kaki yang dapat terlihat pada sinar-X. Granuloma otot dapat menyebabkan pembengkakan dan nyeri lokal. Pada sekitar 50% kasus, sistem saraf terlibat dan gejalanya bervariasi. Mungkin terdapat manifestasi klinis seperti kelumpuhan saraf otak, neuromiopati, lesi yang menempati intraserebral, dan meningitis. Ketika miokardium terlibat, aritmia dan bahkan gagal jantung dapat terjadi, dan pada sekitar 5% kasus, jantung terlibat. Efusi perikardial juga dapat terjadi. Penyakit nodular dapat mengganggu metabolisme kalsium, yang menyebabkan peningkatan kalsium darah dan urin, yang mengakibatkan endapan kalsium ginjal dan batu ginjal. Keterlibatan kelenjar hipofisis dapat menyebabkan urolitiasis, dan pada kasus keterlibatan talamus optik inferior, hiperlaktasi dan peningkatan laktotropin serum dapat terjadi. Keterlibatan kelenjar parotis, amandel, laring, tiroid, kelenjar adrenal, pankreas, lambung dan sistem reproduksi dapat menyebabkan tanda dan gejala, tetapi lebih jarang terjadi.
Penyakit nodular dapat melibatkan satu organ atau beberapa organ secara bersamaan.
Tes laboratorium.
I. Tes darah
Mungkin terdapat leukopenia, anemia dan peningkatan sedimentasi selama fase progresif aktivitas. Serum globulin sebagian meningkat pada sekitar 1/2 pasien, dengan peningkatan IgG lebih umum, diikuti oleh IgG dan peningkatan IgM yang lebih jarang. Albumin plasma berkurang. Kalsium darah meningkat, asam urat serum meningkat dan alkali fosfatase serum meningkat. Aktivitas enzim pengubah angiotensin serum (SACE) meningkat pada fase akut (nilai normal 17,6-34u/ml) dan informatif secara diagnostik. Reseptor interleukin-2 serum (IL-2R) dan reseptor interleukin-2 terlarut (sIL -2R) meningkat dan lebih penting dalam diagnosis penyakit nodal. Peningkatan a1-antitripsin, lisozim, ß 2-mikroglobulin (ß 2-MG), serum adenosin dehidrogenase (ADA), dan fibronektin (Fn) juga dapat meningkat dan secara klinis informatif.
Tes tuberkulin
Sekitar 2/3 pasien dengan nodul tidak merespons tes kulit dengan 100u tuberkulin atau memiliki respons yang sangat lemah.
Tes antigen Kveim
Suspensi garam 1:10 dari jaringan kelenjar getah bening atau limpa dari pasien nodul akut digunakan sebagai antigen. Setelah 10 hari, papula keunguan muncul di tempat penyuntikan, yang menyebar hingga 3-8 mm setelah 4-6 minggu dan membentuk granuloma, yang merupakan reaksi positif. Kulit yang bereaksi positif akan dipotong untuk diagnosis jaringan, dengan tingkat positif sekitar 75-85%. Ada 2-5% reaksi positif palsu. Karena tidak ada antigen standar, aplikasinya terbatas dan secara bertahap telah dihilangkan dalam beberapa tahun terakhir.
Biopsi
Diagnosis dapat dilakukan dengan mengambil lesi kulit, kelenjar getah bening, bantalan lemak otot oblik anterior dan otot untuk pemeriksaan patologis. Beberapa biopsi jaringan yang diambil dari area yang berbeda dapat meningkatkan tingkat diagnostik positif.
V. Pemeriksaan cairan lavage bronchoalveolar
Pemeriksaan cairan lavage bronchoalveolar (BALF) pada pasien dengan tuberkulosis menunjukkan peningkatan yang signifikan pada limfosit dan leukosit polimorfonuklear, terutama limfosit T, dan peningkatan yang signifikan pada rasio CD4+ dan CD4+/CD8+ selama fase alveolitis. IgG dan IgA meningkat pada BALF, terutama pada IgG1 dan IgG3. Jika persentase limfosit dalam total sel efektor paru lebih besar dari 28%, maka dilaporkan bahwa lesi tersebut aktif.
VI. Biopsi paru bronkoskopi trans-serat (TBLB)
Tingkat positif TBLB pada penyakit nodular dapat mencapai 63%-97%, dengan tingkat positif yang sangat rendah pada stadium 0, lebih dari 50% positif pada stadium I, dan tingkat positif yang lebih tinggi pada stadium II dan III.
VII. Pemeriksaan sinar-X
Rontgen dada yang tidak normal sering kali merupakan temuan utama pada penyakit nodular, dengan lebih dari 90% pasien mengalami perubahan rontgen dada. Pada tahun 1961, Scandding membagi penyakit nodular menjadi empat stadium (stadium 1-4) dan baru-baru ini menjadi lima stadium (stadium 0, 1-4). Tahap Siltzbach masih lebih umum digunakan, dan klasifikasi ini juga digunakan di Cina.
Stadium 0 Rontgen paru negatif dengan paru-paru yang jernih.
Stadium I Pembesaran kelenjar getah bening hilar dan/atau mediastinum di kedua sisi, sering kali disertai pembesaran kelenjar getah bening paratrakeal kanan, mencakup sekitar 51% kasus.
Stadium II Pembesaran kelenjar getah bening hilar dengan infiltrat paru. Lesi paru terdistribusi secara luas dan simetris di kedua sisi dan tampak sebagai bayangan nodular, belang-belang, atau flokulan 1-3 mm. Dalam beberapa kasus, mereka mungkin didistribusikan pada satu paru-paru atau di segmen paru-paru tertentu. Lesi dapat berangsur-angsur sembuh dalam waktu satu tahun atau berkembang menjadi fibrosis paru interstisial pada sekitar 25% kasus.
Stadium III Infiltrasi atau fibrosis paru tanpa pembesaran kelenjar getah bening hilar hanya terlihat pada sekitar 15% kasus.
Presentasi stadium di atas tidak menunjukkan pola berurutan dalam perkembangan penyakit nodular, dan stadium III tidak selalu mengikuti stadium II.
VIII. Pemindaian tomografi terkomputasi (CT) dada
Diagnosis yang tepat untuk penyakit nodular dengan radiografi dada sinar-X polos hanya 50%, dan bahkan 9,6% orang dengan radiografi dada normal menjalani biopsi paru untuk penyakit nodular. Oleh karena itu, CT telah digunakan secara luas untuk diagnosis penyakit nodular dalam beberapa tahun terakhir. Pemeriksaan ini dapat memberikan perkiraan yang lebih akurat mengenai jenis penyakit nodular, luasnya lesi paru interstisial dan pembesaran kelenjar getah bening. Secara khusus, CT lapisan tipis beresolusi tinggi lebih akurat untuk diagnosis lesi paru interstisial, dengan ketebalan lapisan 1-2mm.
IX. Pemindaian paru-paru 67 Galium (67Ga)
Penyerapan makrofag aktif granulomatosa 67Ga meningkat secara signifikan. Lesi granulomatosa penyakit nodular intra-paru dan kelenjar getah bening hilar dapat diidentifikasi dengan 67Ga, yang dapat membantu diagnosis tetapi tidak spesifik.
Diagnosis dan diferensial.
Diagnosis: Diagnosis penyakit nodular ditentukan oleh tanda dan gejala klinis serta biopsi jaringan, kecuali penyakit granulomatosa lainnya. Kriteria diagnostik dapat diringkas sebagai berikut: (i) pembesaran simetris kelenjar getah bening hilar dan mediastinum bilateral dengan atau tanpa kisi intrapulmoner, nodular, atau bayangan lembaran pada pencitraan dada; (ii) granuloma nekrosis non-kaseat dengan pewarnaan antasida negatif yang dikonfirmasi oleh biopsi histologis; (iii) peningkatan aktivitas SACE atau SL; (iv) sIL-2R yang tinggi dalam serum atau BALF; (v) tes tuberkulin tua (OT) atau PPD yang positif atau positif lemah; (6) >10% limfosit pada BALF dan rasio CD4+/CD8+ ≥3; (7) hiperkalsemia, hiperkalsemia; (8) tes Kveim positif; (9) tidak termasuk tuberkulosis atau penyakit granulomatosa lainnya. Dari sembilan kondisi di atas, ①, ② dan ③ adalah kondisi primer dan yang lainnya adalah kondisi sekunder.
Diagnosis banding.
Ini harus dibedakan dari penyakit-penyakit berikut.
I. Tuberkulosis kelenjar getah bening hilar
Pasien berusia muda, sebagian besar di bawah 20 tahun, dan sering kali memiliki gejala toksisitas tingkat rendah, tes tuberkulin positif, dan pembesaran kelenjar getah bening hilar yang biasanya unilateral dan terkadang mengalami kalsifikasi. Lesi paru primer dapat terlihat.
II. Limfoma
Gejala sistemik yang umum terjadi meliputi demam, kekurusan dan anemia, keterlibatan pleura, efusi pleura dan pembesaran asimetris kelenjar getah bening intratoraks, yang sering melibatkan mediastinum superior, subxiphoid dan kelenjar getah bening mediastinum. Kompresi mediastinum dapat menyebabkan sindrom obstruksi vena kava superior. Hal ini dapat dibedakan dengan tes dan biopsi lainnya.
Tumor metastasis ke hilus paru
Baik kanker paru maupun karsinoma ekstra paru yang bermetastasis ke kelenjar getah bening hilar memiliki gejala dan tanda yang sesuai, dan pemeriksaan lebih lanjut terhadap lokasi primer yang dicurigai dapat membantu membedakannya.
Sarkoidosis lainnya
Granuloma akibat alveolitis eksogen, penyakit berilium, silikosis, faktor infeksi dan kimiawi, misalnya, harus dibedakan dari penyakit nodular dan dinilai dengan analisis komprehensif bersama dengan data klinis dan investigasi yang relevan.
Pengobatan.
Karena sebagian besar pasien dapat sembuh dengan sendirinya, pasien dengan penyakit yang stabil dan tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan. Pasien dengan gejala yang jelas dari penyakit nodular stadium II atau III dan penyakit nodular ekstra-toraks seperti penyakit nodular okular, invasi nodular pada sistem saraf, keterlibatan kulit dan miokard, peningkatan kalsium darah dan urin yang terus-menerus dan peningkatan kadar SACE yang signifikan dapat diobati dengan terapi hormon. Prednison umumnya digunakan pada 30-60mg per hari, diminum secara oral (atau dalam dosis terbagi), dan secara bertahap dikurangi menjadi 15-30mg/d setelah 4 minggu, dengan dosis pemeliharaan 5-10mg/d selama satu tahun atau lebih. Penggunaan glukokortikoid jangka panjang harus dipantau secara ketat untuk mengetahui efek samping hormon, diikuti dengan pengobatan dengan klorokuin, metotreksat, azatioprin, dll.
Obat apa pun yang dapat menyebabkan peningkatan kalsium darah atau urin, seperti vitamin D, terdaftar sebagai kontraindikasi.
Pencegahan prognosis.
Berkaitan dengan kondisi penyakit nodular. Prognosisnya lebih baik pada kasus akut dengan pengobatan atau remisi spontan, dan lebih buruk pada kasus progresif kronis dengan invasi beberapa organ, gangguan fungsional, fibrosis paru-paru yang luas, atau infeksi akut. Penyebab kematian sering kali disebabkan oleh penyakit jantung paru atau invasi otot jantung atau otak. Secara rata-rata, 34% kasus telah dilaporkan pulih sepenuhnya, 30% membaik, 20% tetap tidak berubah, dan masing-masing 8% memburuk dan meninggal pada masa tindak lanjut 5 tahun.
Pencegahan yang masuk akal.
Pasien harus terlebih dahulu mendapatkan kepercayaan diri dan kesabaran dalam pengobatan mereka. Sebagian besar kasus penyakit ini dapat diobati atau mengalami remisi alami, tetapi proses pemulihannya sering kali memakan waktu beberapa tahun. Penting untuk melindungi mata, kulit, dan persendian untuk mencegah kerusakan pada area tersebut semakin parah; pencegahan infeksi saluran pernapasan dapat mengurangi kerusakan pada paru-paru.