Seiring dengan standar hidup yang terus meningkat dan perubahan pola makan, asam urat telah berubah dari “penyakit raja” menjadi “raja penyakit”. Pada bulan Oktober 2012, American College of Rheumatology (ACR) secara resmi merilis “Pedoman Pengobatan Asam Urat ACR 2012” (selanjutnya disebut sebagai “Pedoman”). ACR menerbitkan Pedoman Pengobatan Gout ACR 2012 (“Pedoman”) pada bulan Oktober 2012. Dibandingkan dengan pedoman sebelumnya yang dikeluarkan oleh negara dan organisasi lain, pedoman ini mengandung banyak elemen baru yang layak dipelajari dan dipertimbangkan. Artikel ini memperkenalkan Pedoman Pengobatan Gout ACR 2012 dan mengulas isinya.
”Pedoman ini dibagi menjadi dua bagian. Bagian pertama berfokus pada “terapi penurun asam urat” dan “pengobatan asam urat batu gout kronis”; bagian kedua berfokus pada “terapi analgesik”, “terapi anti-inflamasi”, dan “terapi antiinflamasi”. Bagian kedua membahas tentang ‘terapi analgesik’, ‘terapi anti-inflamasi’ dan ‘profilaksis obat anti-inflamasi untuk serangan artritis gout’.
Epidemiologi
Prevalensi gout di antara orang dewasa di Amerika Serikat saat ini adalah 3,9%, dengan sekitar 8,3 juta orang yang terkena gout di negara ini. Peningkatan jumlah pasien dengan gout terutama terkait dengan komorbiditas yang mendorong hiperurisemia: hipertensi, obesitas, sindrom metabolik, diabetes tipe II, peningkatan prevalensi insufisiensi ginjal kronis (CKD), dan perubahan kebiasaan diet dan peningkatan penggunaan diuretik thiazide dan diuretik tab.
Komentar: Meningkatnya ekonomi negara berkembang seperti Cina, peningkatan standar hidup dan perubahan pola makan adalah alasan utama meningkatnya insiden gout/hiperurisemia dalam beberapa tahun terakhir. Di negara-negara barat maju seperti Amerika Serikat, di mana ekonomi telah mencapai tahap yang relatif stabil dan pola makan sebagian besar ‘stabil’, penyakit penyerta yang menyebabkan hiperurisemia dan faktor farmakologis mungkin merupakan faktor utama yang berkontribusi terhadap peningkatan prevalensi gout.
Pendidikan pasien dan manajemen komorbiditas
Pendidikan pasien, termasuk panduan diet, promosi gaya hidup yang baik, menginformasikan pasien tentang tujuan pengobatan, dan pengobatan agresif terhadap penyakit penyerta yang dapat menyebabkan hiperurisemia adalah komponen inti dari pengobatan.
Komentar: Pendidikan pasien yang aktif dan efektif merupakan bagian penting dari pengelolaan penyakit kronis. Data dari survei epidemiologi pada konferensi European League Against Rheumatism (EULAR) menunjukkan bahwa ada kesalahpahaman yang meluas tentang penyakit ini di antara pasien gout, kurangnya pengetahuan tentang terapi penurun asam urat standar dan kepatuhan yang buruk terhadap pengobatan. Dokter keluarga dan non-rheumatologis juga tidak memiliki konsep pengobatan standar. Oleh karena itu, Pedoman ini menekankan pentingnya pendidikan dan menyarankan bahwa kontrol aktif terhadap komorbiditas yang dapat menyebabkan hiperurisemia merupakan bagian penting dari pencegahan dan pengobatan gout dan perlu mendapat perhatian.
Terapi penurun asam urat
Penghambat xantin oksidase allopurinol dan febuxostat adalah obat penurun asam urat yang disukai. Terapi penurun asam urat harus menghasilkan perbaikan yang efektif dan berkelanjutan dalam tanda dan gejala, dan kadar asam urat harus dikurangi setidaknya <6mg/dl dan umumnya <5mg/dl, atau tujuan penurun asam urat untuk semua pasien dengan gout adalah asam urat darah <6mg/dl, tetapi untuk pasien dengan batu gout, harus dikurangi hingga kurang dari 5mg/dl. Dosis awal allopurinol tidak boleh melebihi 100mg/d dan pasien dengan insufisiensi ginjal kronis sedang hingga berat harus mulai dengan dosis yang jauh lebih rendah (50mg/d) dan kemudian secara bertahap meningkatkan dosis untuk menemukan dosis pemeliharaan yang sesuai. Dosis pemeliharaan bisa melebihi 300mg/d, bahkan pada pasien dengan CKD. Untuk pasien yang menggunakan dosis lebih besar dari 300mg / d, garukan, ruam dan peningkatan enzim hati harus diperhatikan, memungkinkan deteksi dini ruam obat yang parah. Untuk populasi tertentu, misalnya orang asal Korea dengan CKD grade 3 atau lebih tinggi secara bersamaan; semua orang Cina Han Cina, asal Thailand, yang berisiko tinggi mengalami ruam obat allopathic parah yang terkait dengan allopurinol karena kepositifan HLA-B * 5801 yang tinggi, tes PCR HLA-B * 5801 yang cepat harus dilakukan sebelum pemberian allopurinol. Jika inhibitor xantin oksidase tunggal (XOI) tidak mencapai tujuan terapeutik (pencapaian) setelah meningkat ke dosis yang sesuai, kombinasi obat yang meningkatkan ekskresi asam urat (urikosurik) dapat digunakan. Ini termasuk propofol, fenofibrate (untuk penggunaan di luar label), cloxacin (untuk penggunaan di luar label), tetapi bukan benzosulfone dan benzbromarone, yang tersedia di pasar AS. Selama serangan akut gout, jika obat anti-inflamasi sudah digunakan, terapi penurun asam urat dapat dimulai. Komentar: Pedoman ini menekankan konsep pencapaian dan dengan jelas menyatakan nilai target untuk terapi penurun asam urat, yang sangat penting dalam menilai efektivitas pengobatan dan memastikan stabilitas jangka panjang kondisi pasien. Untuk pasien dengan batu asam urat, target pengobatan yang lebih ketat ditetapkan untuk memfasilitasi penyerapan batu asam urat. Penghambat xantin oksidase allopurinol dan febuxostat lebih disukai untuk pilihan obat penurun asam urat, sementara benzbromarone, yang banyak digunakan di Tiongkok, tidak dianjurkan. Alasan utama untuk hal ini adalah bahwa benzbromarone telah ditemukan menyebabkan gagal hati di AS dan akibatnya telah dilarang oleh FDA dan tidak lagi tersedia di pasar AS. Alasan lainnya adalah bahwa tingkat kepositifan HLA-B*5801 pada populasi AS secara signifikan lebih rendah daripada di beberapa populasi Asia, dan ruam obat yang parah yang terkait dengan allopurinol, yang cenderung terjadi pada populasi Asia, jarang terjadi, sehingga memenuhi syarat allopurinol sebagai obat pilihan. Febuxostat adalah inhibitor xantin oksidase baru yang baru-baru ini dipasarkan, dan efek penurun asam uratnya sebanding atau sedikit lebih baik daripada allopurinol, dan penelitian telah menunjukkan bahwa hal itu menyebabkan ruam obat yang jauh lebih sedikit daripada allopurinol, sehingga memiliki pasar yang menjanjikan. Namun, obat ini belum tersedia di Cina, dan bahkan di Amerika Serikat dan Eropa masih sangat mahal. Pilihan obat ini sebagai obat penurun asam urat yang lebih disukai di samping allopurinol jelas didasarkan pada kemanjuran klinis dan bukan farmakoekonomi. Hal ini juga secara terus terang dinyatakan dalam Pedoman. Di Cina, karena insiden yang relatif tinggi dari ruam obat parah yang terkait dengan allopurinol dan insiden yang relatif rendah dari gangguan hati parah yang terkait dengan benzbromarone, serta fakta bahwa febuxostat saat ini tidak tersedia di Cina, perbedaan dari pedoman ACR harus dipertimbangkan dalam pemilihan agen penurun asam urat. Telah diketahui bahwa ruam obat parah yang terkait dengan allopurinol sangat terkait dengan HLA-B*5801. Pada beberapa populasi Asia, hal ini telah menjadi perhatian pengobatan untuk pasien gout Asia karena tingginya tingkat kepositifan gen ini. Pada awal tahun 2008, pemerintah setempat di Taiwan telah mengeluarkan arahan bahwa pengujian gen ini harus dilakukan sebelum mengonsumsi allopurinol. Namun demikian, tes ini tidak tersedia secara luas untuk pasien Asia. Kali ini, "pedoman" secara khusus menyoroti pentingnya pengujian HLA-B*5801. Kelompok penelitian penulis berhasil mengembangkan dan mematenkan tes PCR cepat untuk gen ini setahun yang lalu dan sekarang sedang dalam proses mentransfer tes ke produk, yang akan dimungkinkan dalam waktu dekat. Penggunaan allopurinol harus dimulai dengan dosis rendah karena alasan berikut: memulai dengan dosis rendah mengurangi kemungkinan memicu serangan asam urat; ruam obat yang parah yang terkait dengan allopurinol terkait dengan dosis obat; Pedoman Asam Urat Cina edisi 2010 juga menyarankan untuk memulai dengan dosis 100 mg / hari, tetapi dalam praktiknya, terutama dalam perawatan primer dan di antara non-spesialis, hal ini sering diabaikan. Untuk pasien yang tidak "mencapai target" meskipun menggunakan dosis penuh inhibitor xantin oksidase, kombinasi obat yang meningkatkan ekskresi asam urat dapat digunakan, dan ide ini telah diterima sebelumnya di Cina. Namun demikian, perlu diperhatikan obat mana yang harus dikombinasikan dan kapan memulai kombinasi. Apakah yang dimaksud dengan "dosis yang memadai"? Menurut pendapat penulis, itu harus menjadi dosis maksimum yang diizinkan seperti yang dinyatakan dalam instruksi obat, tetapi kemungkinan efek samping pada dosis maksimum harus sepenuhnya dipertimbangkan, dan lebih berhati-hati harus dilakukan pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Fenofibrate, coxsartan dan obat lain pada awalnya tidak digunakan untuk pengobatan penurun asam urat, tetapi dalam penggunaannya mereka telah ditemukan untuk mempromosikan ekskresi asam urat dari ginjal, sehingga pasien dengan hiperurisemia harus memberikan preferensi pada obat-obatan ini ketika memilih obat penurun lipid dan obat antihipertensi. Namun, pada pasien gout, obat ini tidak direkomendasikan untuk terapi penurun asam urat saja, tetapi dapat dikombinasikan dengan inhibitor xantin oksidase untuk meningkatkan efektivitas terapi penurun asam urat. Sebagian besar pedoman internasional untuk pengobatan asam urat, termasuk pedoman Cina, menyarankan bahwa terapi penurun asam urat tidak boleh dimulai sampai setidaknya 2 minggu setelah serangan akut mereda, dengan alasan bahwa penggunaan terapi penurun asam urat selama serangan asam urat akut dapat memperburuk gejala asam urat. "Pedoman ini menyarankan untuk pertama kalinya bahwa terapi penurun asam urat tidak dikontraindikasikan ketika "dilindungi" oleh obat anti-inflamasi yang efektif. Pandangan baru ini layak dikonfirmasi dalam praktik klinis di masa depan. Obat ekskresi asam urat Jika monoterapi digunakan, probenesid adalah obat pilihan; fenofibrate dan kloksasin memiliki efek terapeutik penurun asam urat; obat ekskresi asam urat dikontraindikasikan sebagai monoterapi pada orang dengan riwayat batu saluran kemih; kadar asam urat kemih harus diukur sebelum penggunaan obat ekskresi asam urat dan ditindaklanjuti selama pengobatan; asupan air yang cukup, alkalinisasi urin dan pengujian pH urin harus dipastikan selama pengobatan. Komentar: Pedoman ini tidak memberikan obat pemicu asam urat sebagai pilihan pertama, yang sejalan dengan gagasan untuk memulai dari "sumbernya". Namun, beberapa pasien yang tidak merespon atau mentolerir inhibitor xantin oksidase mungkin masih memiliki kesempatan untuk menggunakan obat ekskresi asam urat. Untuk alasan yang disebutkan di atas, penggunaan benzbromarone tidak dianjurkan. Pentingnya alkalinisasi urin dalam penggunaan obat ekskresi asam pro-urat ditekankan, karena lebih banyak asam urat diekskresikan dari ginjal selama pemberian obat dan alkalinisasi asam urat meningkatkan jumlah asam urat yang terlarut dan dapat mencegah pengendapan kristal urat di ginjal atau pembentukan batu. Pengukuran asam urat penting dalam pemilihan golongan obat ini dan dalam mengevaluasi efektivitas pengobatan. Asam urat urin umumnya <600mg / d pada subjek normal. Obat ekskresi asam pro-urat cocok untuk mereka yang memiliki kadar asam urat rendah, tetapi dikontraindikasikan ketika asam urat meningkat secara signifikan. Enzim asam urat dan obat kombinasi Pada pasien dengan gout parah yang refrakter atau tidak toleran terhadap terapi penurun asam urat konvensional, pengobatan dengan uricase (Puricase, Pegloticase) dapat diindikasikan, tetapi ada kurangnya konsensus tentang berapa lama periode dosis yang seharusnya. Pada pasien gout yang mengonsumsi aspirin dosis kecil untuk mencegah bahaya penyakit kardiovaskular, penghentian tidak diperlukan. Komentar: Uric acidase dapat memecah kelebihan asam urat secara langsung di dalam tubuh dan merupakan pilihan baru untuk pengobatan penurun asam urat asam urat. Obat ini adalah biologik dan mahal. Potensi alergi dan resistensi obat adalah fitur umum biologik, sehingga direkomendasikan sebagai "obat lini kedua". Aspirin dosis kecil dapat menghambat ekskresi asam urat oleh tubulus ginjal dan dianggap sebagai pemicu penting untuk hiperurisemia. Sebelumnya, pada pasien dengan gout yang mengonsumsi aspirin dalam kombinasi, dokter sering menyarankan pasien untuk mengonsumsi antikoagulan lain sebagai alternatif. "Pedoman menunjukkan bahwa efek negatif aspirin dapat diabaikan pada pasien yang telah mengembangkan gout, sehingga tidak perlu menghentikan atau mengganti obat. Terapi penurun asam urat pada insufisiensi ginjal Pada pasien dengan PGK grade 2-5 atau penyakit ginjal stadium akhir, jika mereka pernah mengalami serangan gout dan saat ini mengalami hiperurisemia, mereka harus diobati dengan terapi penurun asam urat; untuk penilaian insufisiensi ginjal, Ccr lebih penting daripada kreatinin darah; karena tidak ada informasi tentang keamanan febuxostat pada pasien dengan PGK grade 4 atau lebih tinggi, propofol dapat digunakan sebagai obat lini pertama; untuk Ccr <50 ml/menit, propofol saja tidak direkomendasikan sebagai obat lini pertama. Komentar: Insufisiensi ginjal dapat menjadi komplikasi gout jangka panjang di satu sisi, dan gout sekunder juga dapat terjadi sebagai akibat dari insufisiensi ginjal yang disebabkan oleh berbagai penyakit ginjal atau gangguan sistemik. Pengobatan asam urat pada pasien dengan insufisiensi ginjal selalu menjadi masalah yang sulit. "Penting bahwa Pedoman ini memberikan tips tentang penggunaan obat pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Pemantauan asam urat darah Pemantauan asam urat darah sangat penting untuk pengobatan gout. Ini diukur setiap 2-5 minggu selama penyesuaian obat penurun asam urat. Setelah standar tercapai (asam urat darah <6mg/dl), juga harus diukur setiap 6 bulan. Pengukuran asam urat adalah dasar untuk menyesuaikan dosis obat dan juga berguna dalam menentukan kepatuhan pasien terhadap pengobatan. Komentar: Pentingnya pemantauan asam urat darah selama pengobatan pasien gout telah diakui secara umum. Namun demikian, interval waktu untuk pemantauan tidak didefinisikan secara jelas. "Pedoman ini menetapkan periodisitas pemantauan asam urat darah, terutama setiap 2-5 minggu selama penggunaan obat penurun asam urat, yang sejalan dengan penyesuaian dosis yang direkomendasikan setiap 2-5 minggu. Perawatan non-farmakologis Pengobatan non-farmakologis mencakup penurunan berat badan pada individu yang mengalami obesitas, kembali ke indeks massa tubuh normal (BMI) sejauh mungkin, mempromosikan pola makan yang sehat, olahraga yang tepat, berhenti merokok dan memastikan asupan air yang cukup. Lihat Tabel 1 untuk rekomendasi diet. Tabel 1. Rekomendasi diet untuk pasien dengan gout Catatan: Kelas B dan C mengacu pada tingkat bukti untuk pengobatan berbasis bukti Komentar: Pentingnya pengobatan non-farmakologis asam urat sudah diketahui. Namun, anggur merah sebelumnya telah dianggap sesuai dan bahkan telah disarankan untuk bermanfaat bagi pasien gout, tetapi Pedoman memasukkan semua anggur dalam kategori "kurang untuk dimakan (diminum)". Produk susu, yang sebelumnya tidak ditekankan sebagai "rendah lemak" atau "skim", disebutkan dalam Pedoman ini, mungkin karena alasan obesitas dan komorbiditas lainnya. "Pedoman ini tidak merekomendasikan produk kedelai atau susu kedelai dalam diet Oriental. Penanganan gout akut Obat harus diberikan dalam waktu 24 jam setelah timbulnya gout akut; obat penurun asam urat yang sudah digunakan dapat dilanjutkan selama serangan akut; obat antiinflamasi non-steroid (NSAID), glukokortikoid, dan kolkisin adalah lini pertama pengobatan untuk serangan artritis akut. Kolkisin harus dimulai dalam waktu 36 jam setelah serangan gout. Jika formulasi 1,2mg/tablet digunakan, mulailah dosis pemuatan pada 1,2mg dan minum 0,6mg 1 jam kemudian. 12 jam kemudian ikuti 0,6mg, qd-bid; untuk formulasi 1mg/tablet, mulailah dosis pemuatan pada 1,0mg dan minum 0,5mg 1 jam kemudian, tersedia hingga 0,5mg, 12 jam kemudian. tid. Dosis glukokortikoid yang direkomendasikan adalah 0,5mg/kg prednison, dihentikan selama 5-10 hari. Atau, 0,5mg/kg harus dimulai selama 2-5 hari dan meruncing ke bawah dan berhenti selama 7-10 hari. Untuk pilihan NSAID, penghambat COX-2 lebih disukai, etoricoxib direkomendasikan, dan jika celecoxib digunakan, dosis tinggi harus digunakan dan risiko/manfaatnya tidak pasti; pada kasus yang parah dan refrakter, kombinasi glukokortikoid + kolkisin atau NSAID + kolkisin dapat digunakan. Komentar: Obat lini pertama yang direkomendasikan dalam pedoman ini sudah diterima secara luas dalam praktik klinis. "Pedoman ini memberikan klarifikasi lebih lanjut tentang bagaimana kolkisin harus diberikan. Banyak pedoman asam urat (termasuk pedoman Cina edisi 2010) telah lama merekomendasikan dosis awal 1.0mg, diikuti oleh 0.5mg setiap 1-2 jam, dengan total tidak lebih dari 6mg selama 24 jam. dosis yang direkomendasikan dalam pedoman ini secara signifikan lebih rendah, meningkatkan toleransi pasien dan mengurangi efek samping tanpa mengorbankan kemanjuran. "Penekanan pada memulai dosis reguler 12 jam setelah dua dosis pertama didasarkan pada temuan bahwa kadar kolkisin dalam darah secara signifikan lebih rendah 12 jam setelah pemberian dosis dan oleh karena itu dosis reguler dua atau tiga kali sehari harus dimulai setelah 12 jam. Dalam hal pemilihan NSAID, etoricoxib telah disetujui oleh FDA untuk indikasi pengobatan asam urat akut dan oleh karena itu merupakan inhibitor COX-2 spesifik yang direkomendasikan. Perlu ditekankan bahwa dalam hal dosis kombinasi, kombinasi glukokortikoid dan NSAID tidak dianjurkan, terutama karena efek samping gastrointestinal yang umum dari kedua obat tersebut, dan bahwa kombinasi tersebut meningkatkan kemungkinan ulkus peptikum dan perdarahan dan harus dihindari. Obat pencegahan untuk asam urat Kolkisin oral dan NSAID dosis kecil adalah lini pertama pengobatan untuk pencegahan serangan gout. Kolkisin 0,5mg qd atau bid adalah pilihan pertama saat memulai pengobatan penurun asam urat, atau naproxen 250mg bid dosis rendah yang dikombinasikan dengan inhibitor pompa proton. Bagi mereka yang memiliki tanda-tanda aktivitas asam urat, pengobatan harus dilanjutkan selama 6 bulan. Tanda-tanda aktivitas gout meliputi: (i) batu gout yang ditemukan pada pemeriksaan fisik; (ii) serangan gout akut baru-baru ini; (iii) artritis gout kronis dan/atau kadar asam urat dalam darah yang tidak sesuai standar. Atau bagi pasien yang menjalani terapi penurun asam urat, lanjutkan pengobatan sampai 3 bulan (bagi mereka yang tidak memiliki batu asam urat) atau 6 bulan (bagi mereka yang memiliki batu asam urat) setelah standar asam urat darah tercapai. Komentar: Pencegahan gout mencakup pencegahan serangan berulang setelah episode akut dan pencegahan "gout sekunder" yang disebabkan oleh pemberian obat penurun asam urat sebelumnya. Meskipun beberapa pasien dengan gout mungkin memiliki kadar asam urat darah yang normal selama serangan akut, atau dalam tes laboratorium yang terisolasi, mereka harus mengalami hiperurisemia selama perjalanan penyakit mereka - "tidak ada asam urat, tidak ada gout! Oleh karena itu, terapi penurun asam urat diindikasikan untuk sebagian besar pasien gout. Oleh karena itu, pencegahan serangan asam urat sebenarnya adalah pencegahan kambuhnya asam urat selama terapi penurun asam urat. Semua obat pencegahan ini telah digunakan secara klinis di masa lalu, tetapi semuanya secara signifikan tidak memadai dalam hal durasi pengobatan. Alasan untuk menyertakan glukokortikoid pada lini kedua profilaksis adalah karena potensi efek samping yang terkait dengan penggunaan glukokortikoid jangka panjang. Artikel ini memberikan ulasan tentang Pedoman American College of Rheumatology 2012 untuk Pengobatan Gout. Perlu dicatat bahwa negara-negara maju memiliki prosedur dan standar yang ketat dalam proses pengembangan pedoman, yang lebih ilmiah dan memiliki nilai referensi yang lebih besar, dan layak untuk kita jadikan acuan ketika mengembangkan pedoman kita sendiri. Dalam pedoman ACR, secara khusus disebutkan bahwa karena kurangnya informasi tentang studi terkontrol secara acak, pedoman tidak membuat rekomendasi untuk pengobatan hiperurisemia sederhana, yang sepenuhnya menunjukkan objektivitas dan ketelitian proses pengembangan pedoman. Tentu saja, karena perbedaan etnis, tingkat ekonomi, dan ketersediaan obat, pedoman AS mungkin tidak sepenuhnya cocok untuk situasi Tiongkok, dan rasionalitas serta validitas ilmiahnya harus diuji dalam praktik klinis di masa mendatang.