Dari setiap 100 pasien kanker paru-paru, 85 di antaranya menderita kanker paru-paru bukan sel kecil dan sekitar 35-40 di antaranya membawa mutasi genetik tertentu – mutasi gen EGFR (epidermal growth factor receptor). Mutasi ini terkait erat dengan perkembangan kanker paru-paru, dan obat yang menargetkannya dapat mengendalikan perkembangan penyakit, yang disebut “obat yang ditargetkan”.
Saat ini, enam obat yang ditargetkan untuk EGFR [secara ilmiah dikenal sebagai EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)] tersedia di Tiongkok, dan tabel di bawah ini memberikan inventarisasinya. Semuanya dapat digunakan sebagai pilihan pertama (yaitu “pengobatan lini pertama”) untuk pasien kanker paru-paru stadium lanjut dengan mutasi yang sesuai. Jadi, apakah mereka lebih baik atau lebih buruk? Bagaimana seharusnya mereka dipilih? Mari kita lihat di mana masing-masing “berguna” dan apa yang harus diperhatikan dalam penggunaannya.
Tabel 6 Obat penargetan EGFR yang saat ini tersedia di Tiongkok
Nama generik
Nama dagang
Perusahaan manufaktur
Generasi obat
Gefitinib
Eressa
AstraZeneca
Generasi pertama
Erlotinib
Troche
Roche
Generasi pertama
Ectatinib
Kemerit
Zhejiang Beda Pharmaceutical
Generasi pertama
Afatinib
Giteride
Boehringer Ingelheim
Generasi kedua
Daclatinib
Vizimpro
Pfizer
Generasi kedua
Ocetinib
Teresa
AstraZeneca
Generasi ketiga
Gefitinib, Erlotinib, Exatinib
Kata kunci: Mutasi umum EGFR, terjangkau
Ada banyak jenis mutasi EGFR, dua yang paling umum adalah “penghapusan ekson 19” dan “mutasi ekson 21 L858R”, yang menyumbang 90% dari semua mutasi [1]. Untuk kedua jenis mutasi, gefitinib, erlotinib dan erlotinib efektif. Dua yang pertama adalah obat impor dan erlotinib adalah obat dalam negeri.
Dari hasil uji klinis, lebih dari 67% pasien yang menggunakan gefitinib mencapai remisi dan separuhnya memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan lebih dari 10,9 bulan, dengan kelangsungan hidup keseluruhan hampir satu tahun. Kemanjuran dari dua obat lainnya serupa[2][3]. Sebaliknya, jika kemoterapi (platinum + paclitaxel) dilakukan, hanya 41% yang mencapai remisi, dengan median kelangsungan hidup bebas perkembangan 7,4 bulan dan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih pendek [1][4].
Efek samping dari ketiga agen yang ditargetkan juga serupa, terutama ruam, diare, mual dan muntah, dan sebagian besar ditoleransi oleh pasien tanpa perlu menghentikan obat. Namun demikian, ectetinib perlu diminum tiga kali sehari dan mudah terlewatkan, sedangkan dua obat lainnya hanya perlu diminum sekali sehari.
Saat ini, ketiga obat tersebut diganti oleh asuransi kesehatan dan harganya telah dikurangi hingga 70% atau lebih. Informasi harga pada tabel di atas menunjukkan bahwa ketiga obat ini relatif “terjangkau”. Sekotak Gefitinib (10 tablet, 0,25g/tablet) berharga RMB 2.350, sekotak Erlotinib (7 tablet, 150mg/tablet) berharga RMB 1.365 dan sekotak Exatinib (21 tablet, 125mg/tablet) berharga RMB 1.345,05.
Afatinib
Kata kunci: Mutasi langka EGFR, mutasi delesi EGFR ekson 19, terjangkau, efek jangka panjang
Seperti disebutkan di atas, 90% mutasi EGFR adalah “penghapusan ekson 19” atau “mutasi ekson 21 L858R”, tetapi ada juga beberapa mutasi yang jarang terjadi, seperti S768I, L861Q dan G719X. Dalam kasus ini, kemanjuran generasi pertama obat yang ditargetkan buruk dan giliran afatinib yang berperan. Ini mempertahankan remisi penyakit selama lebih dari 1 tahun pada 52% pasien dan selama lebih dari 1,5 tahun pada 1/3 pasien, secara signifikan mengungguli kemoterapi dan obat generasi pertama [5].
Selain itu, afatinib juga lebih efektif daripada gefitinib pada pasien dengan “exon 19 deletion”. Dalam studi klinis, 27% pasien dalam kelompok afatinib bebas perkembangan pada 18 bulan dibandingkan dengan 15% pada kelompok gefitinib; pada 2 tahun, kesenjangannya masih 10%; dan pada 3 tahun, 10% pasien dalam kelompok afatinib tetap dalam remisi [6].
Namun demikian, untuk mutasi umum lainnya, mutasi ekson 21, efikasi afatinib buruk.
Afatinib juga saat ini diganti oleh asuransi kesehatan dengan harga RMB 1.400/kotak (sekotak 7 tablet, 40mg/tablet).
Daclatinib
Kata kunci: mutasi umum pada EGFR, efikasi yang lebih baik daripada semua obat generasi pertama dan kedua, efek samping yang lebih parah
Daclatinib adalah obat baru yang diluncurkan di AS pada tahun 2018 dan belum tersedia di Tiongkok. Ini diindikasikan untuk pasien dengan mutasi umum pada EGFR. Dalam uji klinis, separuh dari pasien yang menggunakan daclatinib mampu mempertahankan penyakit bebas perkembangan selama lebih dari 14,7 bulan, angka yang tidak hanya bertahan lima bulan lebih lama daripada kemoterapi[7] tetapi juga mengalahkan semua obat penargetan EGFR generasi pertama dan kedua yang saat ini ada di pasaran.
Namun demikian, penting untuk dicatat dengan hati-hati bahwa 2 dari setiap 3 pasien yang menggunakan dacitinib dosisnya dikurangi karena mereka tidak dapat mentoleransi efek sampingnya, secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan gefitinib (8%).
Ocitinib
Kata kunci: mutasi umum EGFR, efikasi yang memecahkan rekor, mahal
Ocitinib adalah obat generasi ketiga baru yang telah diluncurkan di Tiongkok. Obat ini memiliki angka kemanjuran yang telah memecahkan semua rekor sebelumnya untuk pengobatan lini pertama – pasien telah mencapai waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan selama 18,9 bulan, hampir dua kali lipat dari obat generasi pertama. Setelah 1 tahun pengobatan, 64% pasien masih memiliki remisi penyakit yang berkelanjutan [8]. Selain itu, manfaat kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pasien yang diobati dengan oxitinib terbukti di awal pengobatan, dengan onset tindakan yang lebih cepat daripada beberapa TKI EGFR lainnya.
Namun, ini lebih mahal, dan meskipun ada program bantuan dari Federasi Amal Tiongkok, program ini membutuhkan biaya out-of-pocket selama empat bulan (RMB 50.000 per bulan) sebelum dapat diberikan selama delapan bulan. Kabar baik terbaru adalah bahwa mulai 10 Oktober 2018, ositinib dimasukkan ke dalam Asuransi Kesehatan Nasional dan biaya bulanan dikurangi menjadi RMB 15.300.
Bahkan, obat Ocitinib awalnya dikembangkan untuk mengatasi resistensi terhadap generasi EGFR TKI. Studi juga menegaskan bahwa penggunaan oseltinib setelah resistensi terhadap generasi obat secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pasien. Namun demikian, penelitian selanjutnya menegaskan bahwa oseltinib juga sangat efektif sebagai pengobatan lini pertama, yang mengarah pada rekomendasi di atas. Jadi, apakah bermanfaat untuk memajukan penggunaan oseltinib?
Mari kita hitung waktu manfaat kelangsungan hidup untuk kedua penggunaan. Jika oxitinib digunakan setelah resistensi terhadap satu generasi terapi EGFR TKI, kelangsungan hidup bebas perkembangan pasien bertambah hingga sekitar 20 bulan, sedangkan jika oxitinib digunakan di awal, waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah 18,9 bulan. Mekanisme resistensi terhadap oxitinib masih belum jelas, dan jika resisten dan kemoterapi dual-drug direkomendasikan, maka waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan gabungan harus lebih dari 20 bulan.
Ringkasan
Agen yang ditargetkan EGFR lebih disukai untuk pasien dengan kanker paru stadium lanjut yang memiliki mutasi EGFR. Dari enam obat yang tersedia.
Pasien dengan mutasi umum pada EGFR, semua 6 obat tersedia. Semua saat ini diganti oleh asuransi kesehatan kecuali untuk dacitinib.
Ocitinib memiliki kemanjuran terbaik, diikuti oleh dacitinib, afatinib dan akhirnya obat generasi ke-3, tetapi dacitinib memiliki efek samping yang lebih parah daripada yang lain.
Untuk pasien dengan mutasi EGFR yang langka, afatinib lebih disukai.