41. Seberapa sering saya harus diperiksa ulang setelah pengobatan? Apa yang perlu saya tinjau?
Menurut petunjuk obat, dokter harus melakukan pemeriksaan pencitraan secara teratur untuk pasien yang menggunakan penghambat PD-1/PD-L1 sampai penyakitnya berkembang atau pengobatan dihentikan. Frekuensi peninjauan untuk empat penghambat PD-1/PD-L1 yang disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan NSCLC ditunjukkan pada tabel di bawah ini.
Obat
Frekuensi peninjauan
Nivolumab
Pencitraan pada 9 minggu setelah dosis awal; setiap 6 minggu selama 12 bulan berikutnya; setelah 12 bulan, setiap 12 minggu
Pembrolizumab
Ulangi pencitraan setiap 9 atau 12 minggu.
Atezolizumab
Ulangi pencitraan setiap 6 minggu selama 36 minggu setelah dosis awal; setiap 9 minggu setelahnya
Durvalumab
Setiap 8 minggu.
42. Apakah saya perlu memantau ekspresi PD-L1/TMB selama pemberian dosis?
Ekspresi PD-L1 adalah prediktor klinis umum dari kemanjuran, tetapi penelitian telah menemukan bahwa ekspresi PD-L1 heterogen secara spasial dan temporal. Dengan kata lain, ekspresi PD-L1 mungkin berbeda antara spesimen bedah dan biopsi dari pasien NSCLC, ekspresi PD-L1 mungkin berbeda antara lokasi tumor primer dan metastasis, dan ekspresi PD-L1 dapat berubah setelah perawatan lain (misalnya kemoterapi atau radioterapi). Oleh karena itu, pemantauan dinamis ekspresi PD-L1 dapat membantu dokter memahami status penyakit pasien secara langsung dan memberikan pengobatan yang lebih efektif.
TMB (tumour mutational load) adalah penanda lain yang digunakan untuk memprediksi kemanjuran inhibitor PD-1/PD-L1. Penelitian tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara TMB darah (bTMB) dan TMB jaringan. Tidak ada bukti klinis saat ini, dan tidak ada pedoman atau rekomendasi yang relevan, bahwa pemantauan dinamis TMB meningkatkan manfaat bagi pasien.
43. Setelah minum obat, jika tumor ditemukan membesar, apakah itu berarti pengobatan tidak efektif dan harus dihentikan?
Kemoterapi dan terapi yang ditargetkan bekerja secara langsung pada sel-sel tumor dan jika tumor terus meningkat ukurannya setelah pengobatan, dokter akan mempertimbangkan untuk menghentikan obat dan memilih pengobatan lain. Namun demikian, penghambat PD-1/PD-L1 adalah unik, karena tidak bekerja secara langsung pada sel tumor, melainkan menyerangnya dengan cara “merekrut” (mengumpulkan limfosit spesifik tumor) dalam tubuh. “Pada pasien tumor padat, penghambat PD-1/PD-L1 biasanya bekerja dalam waktu 2-4 bulan, tetapi mereka juga bisa memakan waktu hingga 6 bulan atau bahkan setahun untuk bekerja (remisi tertunda). Selama waktu sebelum mereka berlaku, tumor dapat tumbuh, tetapi setelah penghambat PD-1/PD-L1 berlaku, tumor menyusut, sebuah fenomena yang juga dikenal sebagai pseudoprogresi.
Dalam kasus-kasus ini, tidak tepat untuk menghentikan obat secara terburu-buru. Jadi, bagaimana keadaan di mana tumor yang membesar harus dihentikan? Rekomendasi saat ini untuk pasien yang menggunakan inhibitor PD-1/PD-L1 adalah melakukan pemeriksaan pencitraan setiap 6 hingga 12 minggu. Jika tumor meningkat pada pemeriksaan pertama, tidak perlu menghentikan obat. Namun, jika dua pemeriksaan berturut-turut menunjukkan pembesaran tumor, dokter perlu menilai tumor bersama dengan total beban tumor dan jika penilaiannya adalah bahwa pengobatan tidak efektif, obat harus dihentikan.
44. Berapa lama saya harus menggunakan inhibitor PD-1/PD-L1? Apakah mereka perlu diambil seumur hidup?
Hasil studi Checkmate153 menunjukkan bahwa pasien yang secara efektif diobati dengan inhibitor PD-1/PD-L1 lebih baik melanjutkan obat setelah 1 tahun daripada menghentikannya. Tetapi berapa lama saya harus melanjutkannya setelah 1 tahun? Waktu terlama yang digunakan dalam uji klinis asing sejauh ini adalah 2 tahun penuh. Di sisi lain, beberapa penelitian menunjukkan bahwa penyakit ini terus sembuh bahkan setelah penghentian pada pasien yang telah berhenti minum obat. Oleh karena itu, tidak ada jawaban pasti mengenai berapa lama waktu yang tepat, dan para ilmuwan dibiarkan untuk menjawabnya melalui penelitian.
45. Apakah penghambat PD-1/PD-L1 resisten terhadap obat? Mengapa resistensi terjadi?
Resistensi terhadap inhibitor PD-1/PD-L1 sebelumnya telah diamati pada pasien dengan melanoma dan kanker ginjal stadium lanjut yang diobati dengan inhibitor PD-1/PD-L1, yang dibuktikan dengan pembesaran kembali tumor setelah periode kontrol penyakit yang stabil dan dinilai resisten oleh irRC (Immune-Related Response Evaluation Criteria) atau iRECIST (Immunotherapy Efficacy Evaluation Criteria for Solid Tumours). Sebagian pasien mengalami resistansi segera setelah memulai obat, yang kami sebut resistansi primer. Dalam kasus lain, resistensi terjadi setelah periode kontrol tumor yang efektif dengan obat dan disebut sebagai resistensi sekunder.
Penyebab resistensi obat termasuk munculnya jalur pelarian kekebalan baru, TIM-3, mutasi pada gen penting (seperti JAK2 dan β2MG), cacat pada jalur pengiriman antigen tumor dan disregulasi metabolisme kekebalan. Misalnya, kehadiran TIM-3 seperti penghalang jalan bagi penghambat PD-1/PD-L1, mencegah mereka “pergi jauh-jauh” untuk mengikat PD-1 atau PD-L1. “Bahkan jika inhibitor PD-1/PD-L1 mengaktifkan limfosit, limfosit tidak akan menemukan sel tumor untuk diserang.
46. Apa yang terjadi ketika inhibitor PD-1/PD-L1 gagal (resisten)?
Bahkan jika penghambat PD-1/PD-L1 menjadi resistan, dokter tidak berdaya. Menggabungkan Pedoman NCCN untuk Kanker Paru Non Sel Kecil (NSCLC) Edisi ke-7 2017 dan Pedoman CSCO untuk Pengelolaan Kanker Paru Primer Edisi 2018, pengobatan NSCLC saat ini di Tiongkok dapat dirangkum dalam tabel di bawah ini. Apabila penghambat PD-1/PD-L1 gagal, kemoterapi masih dapat digunakan.
Selain rejimen kemoterapi yang direkomendasikan pedoman, mengganti inhibitor pos pemeriksaan kekebalan lainnya juga merupakan pilihan. Ada juga beberapa studi eksplorasi yang telah menemukan bahwa inhibitor PD-1/PD-L1 dikombinasikan dengan imunoterapi lain (termasuk antibodi CTLA-4, antibodi LAG-3, dll.), kemoterapi dan radioterapi dapat melawan resistensi obat.
47. Benarkah saya pernah mendengar bahwa beberapa pasien tetap efektif ketika inhibitor PD-1/PD-L1 dilanjutkan setelah mereka resisten atau tidak efektif?
Dalam studi OAK, 56% (168/332) pasien resisten tidak mengalami perkembangan penyakit dan beberapa tumor bahkan menyusut setelah melanjutkan Atezolizumab. Selain itu, dalam uji coba inhibitor PD-1/PD-L1 untuk melanoma dan kanker ginjal (Keynote-006, Checkmate-067, Checkmate-025), tingkat efektivitasnya adalah 13% hingga 19% pada pasien yang melanjutkan obat setelah resistensi.
Data dari studi ini tampaknya menunjukkan bahwa penghambat PD-1/PD-L1 dapat dilanjutkan meskipun telah terjadi resistansi obat. Namun demikian, beberapa penelitian ini tidak membedakan antara perkembangan semu dan perkembangan penyakit yang sebenarnya dalam pengertian klinis, dan oleh karena itu hanya memiliki sedikit nilai referensi. Setelah resistensi obat terjadi, masih disarankan untuk segera melakukan tes dan mengikuti rekomendasi pedoman untuk mengubah rejimen pengobatan.
48. Apakah saya perlu melakukan tes laboratorium tambahan sebelum menerima imunoterapi?
Menurut petunjuk obat, darah rutin, urin, feses, biokimia, fungsi tiroid, fungsi hipofisis, fungsi adrenokortikal, EKG dan rontgen dada harus diperiksa sebelum pengobatan penghambat PD-1/PD-L1 untuk membantu dokter memahami situasi dasar ketika obat tidak digunakan. Indikator-indikator ini juga perlu ditinjau selama pengobatan untuk memantau terjadinya efek samping.
49. Dapatkah digunakan dalam kombinasi dengan pembedahan?
Terapi neoadjuvant mengacu pada pengobatan dengan kemoterapi, radioterapi, terapi yang ditargetkan, penghambat PD-1/PD-L1, dll. sebelum pembedahan untuk mengurangi ukuran tumor guna memudahkan pembedahan setelahnya.
Untuk NSCLC yang dapat direseksi (stadium I, II, dan IIIA), penelitian terbaru menunjukkan bahwa Nivolumab jauh lebih efektif sebagai terapi neoadjuvan daripada kemoterapi neoadjuvan dan memiliki efek samping yang lebih sedikit. Saat ini, studi Checkmate 816 tentang Nivolumab yang dikombinasikan dengan Ipilimumab (kelas penghambat pos pemeriksaan kekebalan lainnya) sebagai terapi neoadjuvan dan studi Atezolizumab sebagai terapi neoadjuvan (NCT 02927301) keduanya sedang berlangsung. Kombinasi inhibitor PD-1/PD-L1 dengan pembedahan kemungkinan akan direkomendasikan oleh pedoman dan memasuki penggunaan klinis setelah efeknya terbukti.
50. Dapatkah digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi?
Pada NSCLC tanpa mutasi EGFR atau ALK, sebuah studi baru-baru ini (Keynote-189) menunjukkan bahwa Pembrolizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi (pemetrexed + platinum) hampir tiga kali lebih efektif daripada kemoterapi standar dalam pengobatan lini pertama pada pasien PD-L1-negatif dan positif.
Dalam studi lain (studi IMpower-150), Atezolizumab dikombinasikan dengan kemoterapi (paclitaxel + carboplatin) dan bevacizumab (yang merupakan penghambat angiogenesis) sebagai pengobatan lini kedua yang secara signifikan memperpanjang waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk pasien.
Meskipun saat ini tidak termasuk dalam pedoman klinis, berdasarkan hasil ini, ada kemungkinan bahwa kombinasi inhibitor PD-1/PD-L1 dengan kemoterapi dapat direkomendasikan oleh pedoman dan masuk ke penggunaan klinis.
51. Dapatkah digunakan dalam kombinasi dengan obat yang ditargetkan?
Beberapa penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa inhibitor PD-1/PD-L1 hanya efektif 3%-7% pada pasien NSCLC yang membawa mutasi EGFR atau ALK, jauh lebih efektif daripada terapi yang ditargetkan, dan bahwa ada insiden pneumonia terkait kekebalan yang tinggi ketika menggabungkan terapi yang ditargetkan dengan inhibitor PD-1/PD-L1 (baik studi TATTON dan CAURAL dihentikan sebelum waktunya karena alasan ini). Oleh karena itu, bukti saat ini tidak mendukung kombinasi inhibitor PD-1/PD-L1 dengan terapi yang ditargetkan.
52. Dapatkah ini digunakan dalam kombinasi dengan agen imunoterapi lainnya?
Ipilimumab adalah penghambat CTLA-4 (cytotoxic T-limfosit-associated antigen-4) dan merupakan bagian dari keluarga penghambat pos pemeriksaan kekebalan yang sama dengan penghambat PD-1/PD-L1.
Pada tahun 2015, FDA AS menyetujui Nivolumab dalam kombinasi dengan Ipilimumab untuk pengobatan pasien dengan melanoma yang tidak dapat dioperasi atau metastasis dengan tipe liar BRAF V600E. Selain itu, terapi kombinasi jauh lebih efektif daripada kedua obat itu sendiri. Terapi kombinasi ini juga baru-baru ini telah disetujui untuk pengobatan kanker ginjal stadium lanjut berisiko menengah hingga tinggi.
Dalam pengobatan kanker paru-paru sel kecil, Nivolumab yang dikombinasikan dengan Ipilimumab direkomendasikan oleh pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN) untuk pengobatan lini kedua kanker paru-paru sel kecil berulang.
Dalam pengobatan NSCLC, studi Checkmate 012 dan Checkmate 227 mengonfirmasi bahwa Nivolumab yang dikombinasikan dengan Ipilimumab dalam pengobatan lini pertama pasien dengan TMB (tumour mutational load) yang tinggi mencapai efikasi yang sangat baik dan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang berkepanjangan secara signifikan.
Secara keseluruhan, penelitian di atas menunjukkan bahwa penghambat PD-1/PD-L1 dalam kombinasi dengan imunoterapi lain dapat mencapai kemanjuran yang baik, tetapi perlu dicatat bahwa terapi kombinasi juga memiliki efek samping yang lebih banyak dan lebih berat daripada agen tunggal. Penerapan praktis memerlukan pertimbangan yang cermat oleh dokter.
53. Apakah diberikan secara oral atau intravena? Bagaimana tepatnya cara kerjanya?
Menurut sisipan obat, empat penghambat PD-1/PD-L1 yang saat ini disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan NSCLC (Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab dan Durvalumab) semuanya untuk penggunaan intravena. Dosis spesifik, serta penyesuaian rejimen, didasarkan pada saran medis.
54. Apakah dosis untuk orang Tionghoa sama dengan orang asing? Apakah kemanjurannya sama?
Dari empat penghambat PD-1/PD-L1 yang telah disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan NSCLC, Nivolumab telah menjadi yang pertama memperoleh data kemanjuran pada pasien Tiongkok melalui studi CHECKMATE078. Studi ini menegaskan bahwa dosis dan kemanjuran obat pada orang Tionghoa tidak berbeda secara signifikan dengan orang asing.
Studi yang merekrut pasien kanker paru-paru Cina dengan Pembrolizumab, Atezolizumab dan Durvalumab sedang berlangsung dan belum ada bukti yang mengkonfirmasi bahwa 3 obat ini masih tersedia dengan dosis yang sama pada pasien Cina.
55. Dapatkah mereka digunakan pada orang tua?
Sisipan obat tidak menyatakan bahwa obat ini tidak dapat digunakan pada pasien usia lanjut, meskipun beberapa penelitian menemukan bahwa orang yang berusia di atas 65 tahun lebih mungkin mengalami percepatan perkembangan tumor. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan dalam penggunaan obat ini pada kelompok pasien ini.
56. Obat apa yang tidak boleh digunakan selama pengobatan dengan golongan obat ini?
Tidak ada studi interaksi formal dari empat penghambat PD-1/PD-L1 yang disetujui dengan obat lain. Mengingat bahwa keempat obat tersebut tidak memiliki faktor tindakan peredaran darah, komunitas akademis berspekulasi bahwa obat-obat tersebut memiliki efek farmakokinetik minimal pada obat lain.
Menurut petunjuk obat, glukokortikoid dan agen imunosupresif lainnya harus dihindari sebelum memulai penghambat PD-1/PD-L1 untuk mencegah gangguan pada aktivitas obat penghambat PD-1/PD-L1.
Selain itu, antibiotik mungkin memiliki efek pada kemanjuran inhibitor PD-1/PD-L1 dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang diobati dengan inhibitor PD-1/PD-L1. Jika Anda mengonsumsi, atau berencana untuk mengonsumsi antibiotik, selalu beri tahu dokter Anda terlebih dahulu dan gunakan di bawah pengawasan medis. (Lihat pertanyaan 57 untuk rinciannya)
57. Apakah antibiotik mempengaruhi kemanjuran dan keamanan obat?
Telah diamati pada pasien dengan kanker paru-paru, ginjal dan kandung kemih bahwa kemanjuran inhibitor PD-1/PD-L1 menurun hampir 1½ jika antibiotik (amida, kuinolon dan makrolida) diterapkan 2 bulan sebelum atau selama penggunaan inhibitor PD-1/PD-L1. Namun demikian, dalam penelitian pada hewan terhadap kanker pankreas dan usus, antibiotik diamati membuat penghambat PD-1/PD-L1 lebih efektif.
Alasan utama untuk berkurangnya atau meningkatnya kemanjuran diduga bahwa antibiotik mempengaruhi flora usus dan dengan demikian sistem kekebalan tubuh. Oleh karena itu, antibiotik harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang diobati dengan inhibitor PD-1/PD-L1. Jika Anda mengonsumsi, atau berencana untuk mengonsumsi antibiotik, Anda harus selalu memberi tahu dokter Anda terlebih dahulu dan menggunakannya di bawah pengawasan medis.
58. Dapatkah saya minum obat Tiongkok pada saat yang sama selama perawatan?
Kemanjuran inhibitor PD-1/PD-L1 bergantung pada sistem kekebalan tubuh yang normal. Obat-obatan herbal Tiongkok adalah campuran zat yang kemungkinan besar memengaruhi sistem kekebalan tubuh dan memengaruhi kemanjuran inhibitor PD-1/PD-L1. Oleh karena itu, obat-obatan herbal Tiongkok tidak dianjurkan selama pengobatan.
59. Apakah saya perlu memperhatikan apa pun dalam kehidupan sehari-hari saya selama pengobatan dengan obat-obatan ini?
Mengingat efek samping umum dari pengobatan inhibitor PD-1/PD-L1 termasuk kelelahan, ruam, diare atau konstipasi, pasien harus beristirahat selama pengobatan. Penting juga untuk menghindari infeksi sebanyak mungkin untuk mencegah penggunaan obat-obatan seperti antibiotik agar tidak mempengaruhi kemanjuran inhibitor PD-1/PD-L1.
Reaksi merugikan yang serius terhadap golongan obat ini bisa berakibat fatal, meskipun insidennya rendah. Oleh karena itu, pasien harus memberi tahu dokter mereka tentang ketidaknyamanan apa pun selama perawatan.
Bacaan terkait.
Tanya Jawab: Dasar-dasar penghambat PD-1/PD-L1
T&J: Penelitian tentang inhibitor PD-1/PD-L1
T&J: Obat untuk penghambat PD-1/PD-L1
T&J: Cakupan inhibitor PD-1/PD-L1
T&J: Khasiat penghambat PD-1/PD-L1
T&J: Efek samping inhibitor PD-1/PD-L1
Ditinjau bersama oleh: Rumah Sakit Rakyat Provinsi Guangdong Institut Kanker Paru Guangdong Dr. Wang Zhen, Wakil Kepala Dokter Dr.